專利名稱：芳基嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及芳基嘧啶衍生物，及其藥物學上可接受的鹽類和N-氧化物類，它們顯示出有用的藥理性能，包括作為選擇性5HT2B拮抗劑的用途。本發明還涉及它們的配制劑和它們在治療疾病方面的用途。
5-羥色胺，具有混合和復合藥理特性的一種神經遞質，見于1948年首次發現，隨后成為大家研究的對象。5-羥色胺，也稱作5-羥基色胺(5-HT)，經過中樞和末梢途徑兩者對分散的5-HT受體發揮作用。目前，14個亞型的5-羥色胺受體被確認并被敘述成7個家族，5-HT1至5-HT7。在5-HT2家族中，5-HT2A,5-HT2B和5-HT2C亞型已知是存在的。這些亞型共同具有序列同種性，它們在對于許多配體的特異性上顯示出類似性。5-HT受體的命名和分類最近由Martin和Humphrey,Neuropharm,33,261-273(1994)和Hoyer等人，Pharm.Rev.,46,157-203(1994)和Hoyer等人，Pharm.Rev.,46,157-203(1994)進行了綜述。
5-HT2B受體，最初命名為5-HT2F或5-羥色胺樣受體，首先在鼠分離的胃底中表征[Clineschmidt等．(1985),J.Pharmacol.Exp.Ther.,235,696-708；Cohen和Wittenauer,(1987),J.Cardiovasc.Pharmacol.,10,176-181]。
5-HT2C受體，首先表征為5-HT1C亞型[Pazos等．(1984),Eur.J.Pharmacol.,106,539-546]并隨后被確認歸屬于5-HT2受體家族[Pritchett等(1988),EMBO J.,7,4135-4140]，廣泛地分布在人腦中[Pazos等(1987),Neuroscience,21,97-122]。目前的證據有力地支持了5-HT2C受體拮抗劑在治療下列疾病中的治療作用焦慮癥(例如，泛化性焦慮癥，恐慌癥和強迫觀念與行為的病癥)，醇中毒和對濫用其它藥物的癮癬，抑郁癥，偏頭痛，睡眠障礙，喂養障礙(例如，神經性厭食癥)和陰莖異常勃起[Kennett(1993),Curr.Opin.Invest.Drugs,2,317-362]。由于在5-HT2C和5-HT2B受體上配體相互作用的藥理學上的類似性，為5-HT2C受體拮抗劑所建議的許多治療目標也是5-HT2B受體拮抗劑的目標。尤其，幾個臨床觀察實驗已表明，5-HT2B受體拮抗劑在防止偏頭痛中的治療作用，因為5-HT流入血漿中的現象可能是偏頭痛的促使因素。另外，非選擇性5-HT2B受體興奮劑在易感個體中引發偏頭痛發作，而非選擇性5-HT2B受體拮抗劑能夠有效地防止偏頭痛的發生[Kalkman(1994),Life Sciences,54,641-644]。
因此，很顯然，選擇性5-HT2B受體拮抗劑提供了在功率、發生的快速性和不存在副作用等方面的特殊的治療優點。還有，此類藥劑預期可用于治療高血壓[Watts等人，J.Pharm.Exp.Ther.,277,1056-1059(1995)]。
許多芳基取代的嘧啶化合物已經在化學文獻和專利文獻中舉例。例如，Budesinsky等，Collection Czechoslav.Chem.Commun.,26,2865-2870(1961)，公開了2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶作為一種中間體，用于制備抗菌化合物。其它嘧啶衍生物被描述在Mariella等人，J.Org.Chem.,25,647-648(1960)；Zagulyaeva等人，Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR,Ser.Khim.Nauk,4,27-31(1990)；Essawy等人，Egypt.J.Chem.,37(4),423-31(1994)；U.S.專利Nos.4,543,248,4,619,933,4,665,077,5,002,951,5,147,876和5,223,505,和歐洲專利公開No.[EP]459 830。
本發明一方面涉及由式Ⅰ表示的化合物
其中R1是氫，烷基，羥基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，鏈烯基，低級硫代烷氧基，鹵素，氟烷基，任意性取代的苯基，任意性取代的苯基低級烷基，-NR6R7,-CO2R8，或-O(CH2)nR9，其中n是1,2，或3；R6和R7獨立地是氫或低級烷基；R8是氫或低級烷基；和R9是氫，低級烷基，羥基，羥基低級烷基，低級鏈烯基，或低級烷氧基；
R2是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，或低級氟烷基；R3是任意性取代的芳基；R4是氫，低級烷基，任意性取代的苯基-低級烷基，羥基低級烷基，酰基，-(CH2)mNR6R7或-SO2R10；其中m是1-6的整數；和R10是低級烷基；和R5是氫或低級烷基；前提條件是當R3是萘基，吡啶基，噻吩基，吲哚-1-基，2,3-二氫吲哚-1-基，或呋喃基，且R2,R4和R5全部是氫時，R1不是甲基；當R3是苯基或萘基時，R1不是-NR6R7；當R3是萘基時，R1不是苯基；和當R3是1,2,3,4-四氫喹啉基時，R4和R5是氫；及其藥物學上可接受的鹽類和N-氧化物類。
另一方面，本發明涉及含有治療上有效量的與一種或多種藥物學上可接受的無毒載體混合的式Ⅰ的化合物，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物的藥物組合物。
另一方面，本發明涉及治療患有疾病的哺乳動物的方法，該疾病狀態可用5HT2B拮抗劑治療來緩解，該方法是給需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式Ⅰ的化合物，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
式Ⅰ的化合物，其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物用于制備治療疾病(該疾病可通過用5HT2B拮抗劑治療來加以緩解)的藥物的用途是本發明進一步的目的。
以下定義被用于本發明的全部描述中″烷基″指含有1-12個碳原子的支化或非支化飽和烴鏈，如甲基，乙基，丙基，叔丁基，正己基，正辛基，正十二烷基等。
″鏈烯基″指1-12個碳原子的不飽和一價烴基。該術語進一步通過諸如乙烯基，丙-2-烯基，戊-3-烯基，己-5-烯基，辛-2-烯基等基團來舉例。
″環烷基″指不包含不飽和鍵并具有3-8個碳原子的一價飽和碳環基團，如環丙基，2-甲基環丙基，環丁基，3-乙基環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基。
″低級烷基″指含有1-6個碳原子的支化或非支化飽和烴鏈，如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，丁基，正己基等，除非另有指定。
″低級鏈烯基″指1-6個碳原子的一價不飽和烴基。該術語進一步通過諸如乙烯基，丙-2-烯基，戊-3-烯基，己-5-烯基來舉例。
此處定義的″環烷基低級烷基″指連接于以上所定義低級烷基的以上所定義的環烷基，如環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基丙基，環丁基甲基，環丁基乙基，環戊基甲基，環己基甲基，環庚基甲基，環辛基甲基等。
″苯基低級烷基″指被連接到如以上定義的低級烷基上的苯基，例如苯基甲基(芐基)，苯基乙基，苯基丙基等。
″氟烷基″指被1-5個氟原子在任何位置取代的以上所定義的烷基，例如三氟甲基，五氟乙基，1,1,1-三氟正丙基，1-氟-正丁基，1,2-二氟-3-甲基戊烷，1-氟辛烷等。
″低級氟烷基″指被1-5個氟原子在任何位置取代的以上所定義的低級烷基，例如三氟甲基，五氟乙基，1,1,1-三氟正丙基，1-氟-正丁基，1,2-二氟-3-甲基戊烷，等。
″酰基″指基團-C(O)-R＇，其中R′是此處定義的低級烷基。
″低級烷氧基″指基團-O-R′，其中R′是此處定義的低級烷基。類似地，″低級硫代烷氧基″指基團-S-R′。
″羥基烷基″指由1,2或3個羥基取代的以上所定義的烷基，例如羥基甲基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，1,2-二羥基乙基，1-羥基異丙基，2-羥基異丙基，1,2-二羥基異丙基，1-羥基丁基，1,3-二羥基丁基等。類似地，″羥基低級烷基″指由1,2或3個羥基取代的以上所定義的低級烷基。
″鹵素″指氟，氯，溴，或碘，除非另有指定。
″任意性的″或″任意性地″指后面所述的事情或情況可能發生或可能不發生，此處的描述包括其中事情或情況發生的情形和其中沒有發生的情形。例如″任意性地取代的苯基″或″任意性地取代的芳基″指苯基或芳基被或不被以下取代基取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，低級氟烷基，和鹵素，且包括未取代的苯基和未取代的芳基以及所有可能的一，二或三取代的異構苯基和芳基。
此處使用的術語″芳基″指單環芳族環，或9-14元二環或三環環狀系統，其中至少一個環是芳族性質，并包括碳環和具有一個或兩個選自氮，氧和硫的雜原子的雜環。芳基的例子包括，但不限于苯基，噻吩，萘，蒽，菲，喹啉，異喹啉，1,2,3,4-四氫喹啉，吲哚，2,3-二氫吲哚，1H-苯并[b]吖康因，2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因，2H-苯并[1,4]噁嗪，3,4--二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪，1H,3H-苯并[de]異苯并吡喃，6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-苯并環庚烷，2,3二氫-1,4-苯并二噁烷等。更具體地說，術語芳基包括以下式的結構
例如，萘-1-基和萘-2-基，和其衍生物；
例如，喹啉-2-基，喹啉-4-基，喹啉-8-基等和其衍生物；
例如，異喹啉-1-基，異喹啉-4-基，異喹啉-8-基等和其衍生物；
例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基，1,2,3,4-四氫喹啉-5-基，和其衍生物；
例如，3,4-二-氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-1-基，3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-基，和其衍生物；
其中虛線表示任選的雙鍵，例如，吲哚-1-基，1H-吲哚-4-基，2,3-二氫吲哚-1-基，和其衍生物；
例如，2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]吖庚因，和其衍生物；
例如，7,8,-二氫-6H-5-氧雜-9-氮雜-苯并環庚烯-9-基，7,8,-二氫-6H-5-氧雜-9-氮雜-苯并環庚烯-4-基，和其衍生物；
例如，苯并-1,4-二噁烷和其衍生物。
術語″惰性有機溶劑″或″惰性溶劑″指在所描述的反應條件下惰性的溶劑[包括，例如苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃(″THF″)，二甲基甲酰胺(″DMF″)，氯仿(″CHCl3″)，二氯甲烷(或二氯甲烷或″CH2Cl2″)，乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶，等]。除非有相反的指示，否則本發明反應中所使用的溶劑是惰性溶劑。
″藥物學上可接受的酸加合鹽″是指那些鹽，它們保留了游離堿的生物有效性和特性而且它們不是生物學上或其它方面所不希望的，是通過與無機酸和有機酸形成的，無機酸例如是鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，有機酸例如是乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等。
′N-氧化物″指在嘧啶氮原子之一上形成的穩定的胺氧化物。
此處使用的術語″治療″包括哺乳動物、尤其人的疾病的任何治療，包括(ⅰ)預防疾病在主體內發生，該主體是指有患病的傾向但尚未診斷為患有疾病；(ⅱ)抑制疾病，即，限制它的發展；或(ⅲ)減輕疾病，即造成疾病的緩解。
術語″治療有效量″是指如上所定義的，當給需要此類治療的哺乳動物施用時，式Ⅰ的化合物足以實施治療的用量。治療有效量根據被治療的對象和疾病癥狀，害病的嚴重性和施用的方式而定，該使用量可由現有技術中普通人員常規確定。
此處所使用的術語″通過用5HT2B拮抗劑治療可加以緩解的疾病狀態″意在包括在現有技術中公知可用對5HT2B受體具有親合力的化合物治療的所有疾病，和已經發現可以用本發明的特定化合物(式Ⅰ的化合物)來有效地治療的那些疾病狀態。這類疾病狀態包括但不限于焦慮癥(例如泛化焦慮癥，恐慌癥和強迫觀念與行為的障礙)，醇中毒和對濫用其它藥物的癮癬，抑郁癥，偏頭痛，高血壓，睡眠障礙，喂養障礙(例如，神經性厭食癥)和陰莖異常勃起。
以下所列的式Ⅰ的化合物將使用指定的編號體系來命名
式Ⅰ的化合物，其中R1是異丙基，R2,R4和R5是氫，和R3是1-萘基，被命名為2-氨基-6-異丙基-4-(萘-1-基)-嘧啶。
式Ⅰ的化合物，其中R1是異丙基，R2,R4和R5是氫，和R3是1H-吲哚-4-基，被命名為2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-異丙基嘧啶。
式Ⅰ的化合物，其中R1是甲基，R2和R4是氫，R5是甲基，和R3是1,2,3,4-四氫喹啉-1-基，被命名為6-甲基-2-(甲基氨基)-4-(1,2,3,4-四氫喹啉1-基)-嘧啶。
式Ⅰ的化合物的1-N-氧化物，其中R1是氯，R2是甲基，R4和R5是氫，和R3是4-甲氧基苯基，被命名為2-氨基-6-氯-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-嘧啶-1-N-氧化物。
在本發明的化合物家族中，優選的一類包括式Ⅰ的化合物，其中R4和R5是氫或低級烷基。在該類中，優選的一組包括這些化合物，其中R1是低級烷基，氟烷基或羥基烷基和R3是任意性地取代的芳基，特別其中R3是任意性地取代的1-萘基或吲哚-4-基，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
特別優選的化合物是2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-1-N-氧化物；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶；2-氨基-6-(叔丁基)-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶；
2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶；2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶；和2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-嘧啶；2-氨基-4-(4,6-二氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶；2-甲基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶。
本發明進一步優選的一組化合物是式Ⅰ的化合物，其中R4和R5是氫或低級烷基，R1是低級烷基且R3是任意性地取代的吲哚，例如2-氨基-4-(1H-吲哚-4基)-6-甲基嘧啶或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
以下方法可以被用來制備式Ⅰ的化合物一種這樣的方法是用式(4)的中間體開始的，其制備方法在以下反應歷程Ⅰ中給出。
反應歷程Ⅰ
其中R是低級烷基，R1和R2如以上對式Ⅰ所定義的，R4和R5是氫或低級烷基。
式(Ⅰ)的起始酮酯可以通過商業途徑，例如從Aldrich Chemical Co.,Inc.，獲得或根據現有技術已知的方法來制備。式(2)的化合物可通過商業途徑獲得，或根據現有技術已知的方法來制備。
為了制備式(3)的化合物，在回流溫度下，將式(1)的酮酯用過量的式(2)的胍衍生物在質子溶劑(優選乙醇)中處理6-24小時，優選約16小時。用常規方法分離式(3)的產物，2-氨基-4-羥基嘧啶衍生物，不經進一步提純直接于下一步驟中進行反應。
優選在沒有溶劑的條件下，通過讓式(3)的化合物與氯化試劑，優選三氯氧化磷反應，將式(3)的2-氨基-4-羥基嘧啶衍生物轉化成對應的式(4)的4-氯化合物。反應在回流溫度下進行約30分鐘-8小時，優選約2小時。通過常規方法分離式(4)的產物，2-氨基-4-氯嘧啶衍生物，優選在進一步反應之前重結晶。
將式(4)的化合物轉化成式Ⅰ的化合物的一種方法由以下反應歷程Ⅱ給出。
反應歷程Ⅱ
其中R1,R2和R3如在式Ⅰ中所定義的，R4和R5是氫或低級烷基。
讓式(4)的2-氨基-4-氯嘧啶衍生物與式(5)的硼酸衍生物在含水溶劑中進行反應，該溶劑優選是乙醇、水和二甲氧基乙烷的混合物，且含有鈀催化劑，優選四(三苯基膦)鈀和無機堿，優選碳酸鈉。反應優選在溶劑的回流溫度，優選約80-90℃下進行約5-30小時，優選約14小時。用常規方法分離式Ⅰ的產物，和優選通過重結晶進行提純。
將式(4)的化合物轉化成式Ⅰ的化合物的另一種方法由以下反應歷程Ⅲ給出。反應歷程Ⅲ
其中R是低級烷基，R1,R2和R3如在式Ⅰ中所定義的，R4和R5是氫或低級烷基。
讓式(6)的溴芳基衍生物與強堿例如低級烷基鋰，優選正丁基鋰反應。反應在約-50至-150℃，優選約-95℃的溫度下，在醚溶劑(例如乙醚，二甲氧基乙烷，二噁烷或四氫呋喃，優選四氫呋喃)中進行約5-30分鐘，之后，添加約1當量的三烷氧基甲硼烷，優選三甲氧基甲硼烷，然后混合物升至室溫。通過除去溶劑來分離式(7)的產物，二甲氧基甲硼烷配合物，而且不經進一步提純直接用于下一反應中。
將式(4)的2-氨基-4-氯嘧啶衍生物與以上獲得的式(7)的硼配合物在惰性溶劑中進行反應，該溶劑優選芳族溶劑，最優選甲苯，且含有鈀催化劑，優選四(三苯基膦)鈀，和無機堿，優選碳酸鈉/水。反應優選在溶劑的回流溫度，優選約80-90℃下進行約10分鐘-10小時，優選約1小時。用常規方法分離并提純式Ⅰ的產物，優選用色譜法進行提純。
將式(4)的化合物轉化成式Ⅰ的化合物的另外一種方法，式中R3是含有N作為嘧啶核連接點的雙環體系，即R3表示為
其中n是0,1或2,Y是CH2,O,S或NH，環是如以上定義的被任意性地取代。該方法由以下反應歷程Ⅳ給出。
反應歷程Ⅳ
其中n是0,1或2,Y是CH2,O,S或NH，且R1,R2,R4和R5如式Ⅰ中所定義。
讓式(4)的2-氨基-4-氯嘧啶衍生物與式(8)的化合物在作為溶劑的水和強酸(優選硫酸)的混合物中進行反應。反應優選在約100℃下進行約20分鐘-10小時，優選約2小時。用常規方法分離式Ⅰ的產物，并優選通過重結晶來進行提純。
或者，式(4)和(8)的化合物一起在極性溶劑(優選二甲基甲酰胺)中進行反應。反應優選在約70-90℃下進行12-72小時，優選約24小時。用常規方法分離式Ⅰ的產物，并優選用色譜法來進行提純。
式Ⅰ的化合物也可以從式(9)的酰基芳基衍生物來制備，如以下反應歷程Ⅴ所示。
反應歷程Ⅴ
其中R是低級烷基，R4和R5是氫或低級烷基，且R1,R2和R3如以上式Ⅰ中所定義。
式(9)的酰基芳基衍生物可以通過商業途徑，例如從Aldrich ChemicalCo.,Inc.，獲得或根據現有技術公知的方法，例如Friedel-Crafts反應來制備。通常，式R3H的芳基衍生物與羧酸衍生物例如乙酸酐在路易絲酸(例如氯化鋁)存在下反應。反應是在約-20℃至20℃，優選0℃的溫度下進行約5分鐘-3小時，優選20分鐘。用常規方法分離式(9)的酰基芳基衍生物產物，并優選地用色譜法進行提純。
讓式(9)的酰基芳基衍生物與過量的式(10)的酯在強堿，優選氫化鈉存在下進行反應。反應優選在約80℃的溫度下進行，直到消耗完式(9)的化合物。用常規方法分離式(11)的二酮，并優選用色譜法進行提純。
式Ⅰ的化合物的制備優選在沒有溶劑存在下，讓式(11)的二酮與式(2)的化合物進行反應。反應是在約100-180℃，優選約150℃的溫度下進行約1-10小時，優選約5小時。用常規方法分離式Ⅰ的產物，并優選用色譜法進行提純。從式(9)的酰基芳基衍生物制備式Ⅰ的化合物(其中R1氫)的另外一種方法由以下反應歷程Ⅵ給出。
反應歷程Ⅵ
其中R4和R5是氫或低級烷基，R2和R3如以上式Ⅰ中所定義。
讓式(9)的酰基芳基衍生物與叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷(Bredereck′s試劑)在質子溶劑(優選乙醇)中反應。反應優選在約80℃下進行約12小時-5天，優選約2天。用常規方法分離式(13)的化合物，優選無需進一步提純直接用于下一反應中。
讓式(13)的烯酮與式(2)的化合物進行反應，優選在沒有溶劑的情況下。反應在約100-180℃，優選約120℃的溫度下進行約5-24小時，優選約14小時。用常規方法分離式Ⅰ的產物，并優選通過重結晶來進行提純。
制備式Ⅰ的化合物的另外一種方法是由式(16)的中間體制備，其制備方法由以下反應歷程Ⅶ給出。
反應歷程Ⅶ
其中R是低級烷基，R1和R2如以上式Ⅰ中所定義。
式(Ⅰ)的起始酮酯可以通過商業途徑，例如從Aldrich Chemical Co.,Inc.，獲得或根據現有技術公知的方法來制備。式(14)的化合物可通過商業途徑獲得，或根據現有技術公知的方法來制備。
為了制備式(15)的化合物，將式(1)的酮酯用約2摩爾當量的式(14)的異硫脲衍生物在含有過量無機堿(優選碳酸鈉)的水溶液中處理。反應在約5℃-60℃，優選在約25℃的溫度下進行約10-100小時，優選60小時。用常規方法分離式(15)的產物，4-羥基-2-甲硫基嘧啶衍生物，優選不經進一步提純直接于下一步驟中反應。
在與以上按反應歷程Ⅰ制備式(4)的化合物的條件類似的條件下，將式(15)的4-羥基-2-甲硫基嘧啶衍生物轉化成對應的式(16)的4-氯化合物。通過常規方法分離式(16)的產物，4-氯-2-甲硫基嘧啶衍生物。
將式(16)的化合物轉化成式Ⅰ的化合物的一種方法由以下反應歷程Ⅷ給出。
反應歷程Ⅷ
其中R1,R2和R3如以上式Ⅰ中所定義。
在第一步驟1中，式(17)的化合物制備如下將式(16)的6-(低級烷基或低級烷氧基)-2-甲硫基嘧啶化合物在無水醚溶劑(優選四氫呋喃)中的溶液與過量的受阻堿優選二異丙基氨化鋰在無水醚溶劑(優選四氫呋喃)中的溶液在約-90℃-10℃，優選約-70℃的溫度下反應約30分鐘。添加過量的式(6)的溴芳基衍生物，然后將反應混合物升至常溫。再用常規方法分離式(17)的產物即2-甲硫基嘧啶化合物(17)，并優選通過色譜法來提純。
或者，使用反應歷程Ⅲ給出的方法，可將式(16)的化合物與式(7)的化合物反應得到式(17)的化合物。
在第二步驟2中，式(18)的化合物制備如下將式(17)的2-甲硫基嘧啶衍生物與約1-4摩爾當量，優選約2摩爾當量的強氧化劑例如間-氯過苯甲酸反應。反應是在約0℃-50℃，優選約25℃的溫度下、在惰性溶劑，優選二氯甲烷中進行約1-30小時，優選約16小時。用常規方法分離式(18)的產物，2-甲基磺酰基嘧啶衍生物。
在第三步驟3中，式Ⅰ的化合物制備如下將式(18)的2-甲基磺酰基嘧啶衍生物與過量的伯或仲胺在合適溶劑如乙醇中反應。反應是在約10℃-100℃，優選45℃的溫度下進行約1-10小時，優選6小時。用常規方法分離并提純產物即式(1)的化合物。
制備式Ⅰ的化合物的其它路線由以下反應歷程Ⅸ給出反應歷程Ⅸ
其中R1是羥基 其中R1是氯
其中R1是氯其中R1是NR6R7
其中R1是氯其中R1是氫其中R4和R5是氫或低級烷基，R2和R3如以上式Ⅰ中所定義。
式Ⅰ的化合物(其中R1是氯)可以按照以上反應歷程Ⅰ步驟2給出的相同方法從式Ⅰ的化合物(其中R1是羥基)來制備。
或者，按照與反應歷程Ⅱ或Ⅲ相同的方式，通過二氯衍生物反應，式Ⅰ的化合物(其中R1是氯)可以從式(4)的化合物(其中R1是氯)(即，4,6-二氯-嘧啶衍生物)來制備。
讓式Ⅰ的化合物，其中R1是氯，與式R6R7NH的伯或仲胺，其中R6是氫或低級烷基且R7是低級烷基，在高沸點質子溶劑(優選乙二醇)中進行反應。反應優選在約100℃的溫度下進行約12小時-5天，優選約2天。用常規方法分離式Ⅰ的化合物，其中R1是-NR6R7。
在鈀或鉑催化劑，優選承載于炭載體上的鈀存在下，其中R1是氯的式Ⅰ的化合物用氫氣進行催化還原。反應是在強堿(優選含水氫氧化鈉)存在下，在質子溶劑(優選甲醇或乙醇)中進行的。反應優選在約10-40℃的溫度下，優選約室溫下、在約1大氣壓下進行直到完成還原反應為止，大約1小時。用常規方法分離其中R1是氫的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的化合物(其中R1是硫代烷氧基)的制備方法由以下反應歷程Ⅹ給出。
反應歷程Ⅹ
其中R4和R5是氫或低級烷基，R2和R3如以上式Ⅰ中所定義。
在強堿，優選叔丁氧基鉀存在下，在約10-12℃的溫度下，讓式(9)的酰基芳基衍生物(它可以通過商業途徑，例如從Aldrich Chemical Co.,Inc.，獲得或根據現有技術公知的方法來制備)與二硫化碳在非質子傳遞溶劑如乙醚，苯，甲苯，優選乙醚中混合。反應混合物被加熱到室溫，然后，再冷卻到約10-12℃，此時，滴加2摩爾當量的甲基碘。混合物在約10-80℃，優選約室溫的溫度下保持約5-24小時，優選約16小時。用常規方法分離式(19)的雙-甲基硫基(methylsulfanyl)化合物，并優選用結晶法來提純。
讓式(19)的化合物與式(2)的化合物在強堿優選氫化鈉存在下，在極性溶劑，優選二甲基甲酰胺中進行反應。反應在室溫下進行約1小時，然后在約100-180℃，優選在約150℃下進行約1-10小時，優選約5小時。用常規方法分離式(Ⅰ)的產物，并優選用色譜法來提純。
讓式(19)的化合物與式(2)的化合物在強堿優選氫化鈉存在下，在極性溶劑優選二甲基甲酰胺中進行反應。反應在室溫下進行約1小時，然后在約100-180℃，優選在約150℃下進行約1-10小時，優選約5小時。用常規方法分離式(Ⅰ)的產物，并優選用色譜法來提純。
式Ⅰ的化合物的N-氧化物的制備方法由以下反應歷程Ⅺ給出。
反應歷程Ⅺ
其中R1,R2,R3,R4和R5如以上式Ⅰ中所定義。
讓式Ⅰ的化合物與氧化劑，優選間-氯過苯甲酸，在惰性溶劑，優選氯仿或二氯甲烷中進行反應。反應優選在約30-60℃，優選約40℃的溫度下進行約10分鐘-2小時，優選約30分鐘。用常規方法分離式Ⅰ的化合物的N-氧化物。
N-氧化的位置隨基團R1的空間位阻的變化而變化。例如，當R1是甲基時，幾乎僅僅在1-位發生N-氧化反應(式Ⅰa)。然而，當R1基團增大尺寸時，將發現3-N-氧化物(式Ⅰb)的量增多。例如，當R1是叔丁基時，絕大部分的氧化反應是發生在3-位。對于獲得N-氧化物的混合物的氧化反應，1-N-氧化物和3-N-氧化物能夠通過色譜法加以分離，或從合適的溶劑例如乙醇/乙醚的混合物中選擇性結晶來分離。
從式Ⅰ的N-氧化物制備式Ⅰ的化合物(其中R1是羥基烷基或鏈烯基)的方法由以下反應歷程Ⅻ給出。
反應歷程Ⅻ
其中，在式Ⅰa和Ⅰb中，R1是烷基，在式Ⅰ中，R1是羥基烷基或鏈烯基，R2,R3,R4和R5如以上式Ⅰ中所定義。
讓式Ⅰ的N-氧化物，其中R1是烷基，與過量的羧酸酐，優選三氟乙酸酐，在惰性溶劑，優選二氯甲烷中進行反應。反應是在約5-60℃，優選約25℃的溫度下進行約10-60小時，優選48小時。獲得其中R1是6-羥基烷基或6-鏈烯基的式Ⅰ的化合物的混合物，然后用常規方法分離并提純，優選用色譜法來進行。
通過用其它基團替換R4和R5的一個或兩個氫，式Ⅰ的化合物，其中R1,R2和R3是如以上所定義，R4和R5是氫，就可以轉化成式Ⅰ的其它化合物A．例如，式Ⅰ的化合物，其中R4是乙酰基，可以通過與酰化劑(優選乙酸酐)任選在4-二甲基氨基吡啶存在下反應來制備。反應混合物在0℃-100℃的溫度下進行約4小時。用常規方法分離二乙酰基產物，并將二乙酰基產物溶解在質子溶劑如甲醇中，用碳酸氫鈉處理約1-24小時。用常規方法分離并提純所得到的單乙酰基產物，式Ⅰ的化合物。
B．例如，式Ⅰ的化合物，其中R4和R5是甲烷磺酰基，可以通過與三乙基胺和磺酰化劑，優選甲烷磺酰氯，反應來制備。反應在約0℃的溫度下，在惰性有機溶劑，如二氯甲烷中進行約5分鐘-3小時，優選30分鐘。用常規方法分離并提純所得到的雙-甲基磺酰基產物，式Ⅰ的化合物。
C．例如，在堿性(優選氫氧化鈉)條件下，其中R4是甲烷磺酰基且R5是氫的式Ⅰ的化合物可以從以上在(B)中所述的雙-甲烷磺酰基產物制備。反應是在質子有機溶劑(例如甲醇)中，在約室溫下進行約30分鐘-3小時，優選1小時。用常規方法分離并提純所得到的單-甲烷磺酰基產物，式′Ⅰ的化合物。
D．例如，式Ⅰ的化合物，其中R4和R5是氫，可以通過與異氰酸苯基酯反應來制備。在回流溫度下，該反應在惰性有機溶劑，優選甲苯中進行約10-60小時，優選48小時。用常規方法分離并提純所得到的脲產物，式Ⅰ的化合物。
E．例如，式Ⅰ的化合物，其中R4是2-(二甲基氨基)亞氨基，R5是氫，可以通過與胍衍生物如1,1-二甲基胍反應來制備，并按照反應歷程Ⅰ中所述的程序。
若需要，此處所述的化合物和中間體的分離和提純可以用任何合適的分離或提純方法，例如過濾，萃取，結晶，柱色譜法，薄層色譜法，厚層色譜法，制備性低或高壓液相色譜法或這些程序的組合方法來實施。合適的分離方法的特定描述可從制備例和實施例中找到。然而，當然也同樣可以使用其它等同的分離方法。
式Ⅰ的化合物是堿性的，因此可以轉化成相應的酸加合鹽。
轉化反應通過用至少化學計量的合適酸處理來完成，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等。典型地，游離堿溶于惰性有機溶劑中，如乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等，和將酸添加在類似溶劑中。溫度保持在0℃-50℃。所得的鹽自發沉淀或可以用少量的極性溶劑使之從溶液中離析出來。
通過用至少化學計量的合適堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氨等處理，式Ⅰ的化合物的酸加合鹽可以轉化成相應的游離堿。
式Ⅰ的化合物可以按照如下制備1、讓下式的化合物
其中R1和R2與以上定義相同且R4和R5是氫或低級烷基；與式(5)的硼酸衍生物即R3B(OH)2反應，其中R3如式Ⅰ中所定義。
2、另外，制備式Ⅰ的化合物的方法包括讓下式的化合物
其中R1和R2如式Ⅰ中所定義，和R4和R5是氫或低級烷基；與式(7)的硼配合物，即R3B(OCH3)2反應，其中R3如式Ⅰ中所定義。
3、另外，制備式Ⅰ的化合物的方法包括讓下式的化合物
其中R1和R2如式Ⅰ中所定義，和R4和R5是氫或低級烷基；與式(8)的化合物反應
其中Y和n與以上定義相同。
4、另外，制備式Ⅰ的化合物的方法包括讓下式的化合物
其中R1,R2和R3如如式Ⅰ中所定義；與式NH2C(:NH)NR4R5(式(2))的化合物反應，其中R4和R5如式Ⅰ中所定義。
5、另外，制備式Ⅰ的化合物的方法包括讓下式的化合物
其中R2和R3如式Ⅰ中所定義；與式NH2C(:NH)NR4R5(式(2))的化合物反應，其中R4和R5如式Ⅰ中所定義。
6、另外，制備式Ⅰ的化合物的方法包括讓下式的化合物
其中R3如式Ⅰ中所定義；與式NH2C(:NH)NR4R5(式(2))的化合物反應，其中R3如式Ⅰ中所定義。
7、另外，制備式Ⅰ的化合物的方法包括讓式Ⅰ的化合物，其中R1是氯
其中R2和R3如式Ⅰ中所定義，R4和R5是氫或低級烷基；與A)還原劑反應得到式Ⅰ的化合物，其中R1是氫；或B)式HNR6R7的仲胺(其中R6和R7如式Ⅰ中所定義)反應，得到式Ⅰ的化合物，其中R1是-NR6R7。
8、另外，制備式Ⅰ的化合物的方法包括讓下式的化合物
其中R1,R2和R3如式Ⅰ中所定義；與式HNR4R5的仲胺(其中R4和R5如式Ⅰ中所定義)反應得到式Ⅰ的化合物，其中R4和R5如式Ⅰ中所定義。
9、另外，制備式Ⅰ的化合物(其中R1是羥基烷基或鏈烯基)的方法包括讓式Ⅰ的化合物的N-氧化物(其中R1是烷基)與羧酸酐反應得到式Ⅰ的化合物。
10、另外，制備式Ⅰ的化合物包括讓式Ⅰ的化合物與氧化劑反應得到式Ⅰ的化合物的N-氧化物，或讓式Ⅰ的化合物與強酸反應得到式Ⅰ的化合物的藥物學上可接受的鹽。
本發明的化合物是選擇性5-HT2B受體拮抗劑。對于5-HT2B受體的親和性是通過使用活體外結合分析來說明，該分析利用已用[3H]-5HT加以放射標記的克隆化5-HT2B受體，如以下實施例17中所述。對5-HT2B受體的選擇性是由在5-HT2A和5-HT2C受體上的反篩選(counter screening)來顯示(詳細情況參見下面的實施例18)。拮抗劑性能是在大鼠胃底縱肌中測定的(詳情參見下面的實施例19)。
因此，本發明的化合物可用于治療那些通過5-HT2B受體的阻斷加以改善的疾病。由于在5-HT2C和5-HT2B受體上在配體相互作用的藥理學上有類似性，許多被建議作為5-HT2C受體拮抗劑的治療靶體也是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。尤其，幾個臨床考察表明了5-HT2B受體拮抗劑在防止偏頭痛中的治療作用，因為5-HT進入血漿中的現象據信是偏頭痛的促使因素。另外，非選擇性5-HT2B受體興奮劑在易感個體中引發偏頭痛發作，而非選擇性5-HT2B受體拮抗劑能夠有效地防止偏頭痛的發生[Kalkman,Life Sciences,54,641-644(1994)]。
臨床和實驗證據支持了5-HT2C受體拮抗劑在治療焦慮癥中的治療作用。5-HT2C受體興奮劑1-(3-氯苯基)-哌嗪(mCPP)，當被施用于人志愿者時將引起焦慮癥[Charney等人．(1987)，Psychopharmacology,92,14-24]。MCPP也在大鼠體內，社會性相互影響(SI)和焦慮癥的提高的X-迷宮模型中產生致焦慮效應，這些效應被非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑阻斷，但不會被選擇性5-HT2A受體拮抗劑所阻斷[Kennett等人．(1989),Eur.J.Pharmacol.,164,445-454和Kennett(1993)，上述]。還有，非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑本身在SI和Geller Seifter沖突實驗中產生抗焦慮效應，而選擇性5-HT2A受體拮抗劑不具有這一效能。5-HT2C受體拮抗劑的這一治療靶體同樣也是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。
此外，當被施用于恐慌癥患者或強迫觀念與行為的障礙患者時，mCPP將加劇恐慌和/或焦慮的程度[Charney等人．(1987)，上述.，和Zohar等人．(1987),Arch.Gen.Psychiat.,44,946-951]。因此，目前的證據支持了選擇性5-HT2C受體拮抗劑在治療泛化焦慮癥，恐慌癥和強迫觀念與行為的障礙中的用途。5-HT2C受體拮抗劑的這些治療靶體同樣是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。
抗焦慮活性能夠由現有技術公認的Crawley和Goodwin雙室探察模型進行實驗來測定(例如，參見Kilfoil等人．(1989),Neuropharmacology,28(9),901-905]。簡言之，該方法測量化合物在新的、強光的區域中影響小鼠的自然焦慮的程度(對于詳情參見下面的實施例21)。
臨床和實驗證據支持了選擇性5-HT2C受體拮抗劑在治療化學品依賴性方面的治療作用。5-HT2C受體興奮劑mCPP會在戒除醇類的過程中誘發對醇的癮癬[Benkelfat等人．(1991),Arch.Gen.Psychiat.,48,383]。相反，非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑利坦色林(ritanserin)將減輕大鼠對醇的喜好(Meert等人，(1991),Drug Development Res.24,235-249]，而選擇性5-HT2A受體拮抗劑酮色林(ketanserin)不影響對醇的喜好[Kennett等人，(1992),J.Psychopharmacol.,Abstr.A26]。利坦色林也在大鼠的癮癬模型中同時減輕對可卡因和芬太尼的喜好[Meert等人(1991),DrugDevelopment Res.25,39-53和Meert等人，(1991),Drug Development Res.25,55-66]。臨床研究表明，利坦色林會減少慢性醇的吸收[Monti等人．(1991),Lancet.337,60]并可以用來使患者從其它濫用的藥物脫癮[Sadzot等人(1989),Psychopharmacology,98,495-499]。因此，目前的證據支持了選擇性5-HT2C受體拮抗劑在治療醇中毒和對其它濫用藥物的癮癬中的用途。5-HT2C受體拮抗劑的這一治療靶體同樣是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。
在從濫用的藥物中脫癮的過程中化合物的緩解效果能夠由小鼠進行實驗來測定，即脫離焦慮癥實驗，一種被接受的分析[Carboni等人(1988),Eur.J.Pharmacol,151,159-160]。這一方法利用以上所述的探察模型來測量該化合物改善在用上癮性物質長期處理然后突然停止處理之后發生的脫癮癥狀的程度(詳情參見下面實施例22)。
臨床證據支持了選擇性5-HT2C受體拮抗劑在治療抑郁癥中的治療效果。例如，非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑在治療抑郁癥上顯示出臨床效力[Murphy(1978),Brit.J.Pharmacol.,5,81S-85S；Klieser等人(1988),Pharmacopsychiat.,21,391-393；和Camara(1991),Biol.Psychiat.,29,201A]。此外，實驗結果表明，常規的抗抑郁藥物發揮它們的治療效果的機理是通過血清素系統(serontinergic system)中的適應性變化[Anderson(1983),Life Sci,32,1791-1801]。例如，用一元胺氧化酶抑制劑的長期治療將在各種范例(paradigms)中降低mCPP-誘發的/5-HT2C介導的功能反應。由選擇性5-HT再吸收抑制劑顯示出類似的效果。這些發現表明了提高神經外5-HT水平的治療將使5-HT2C受體功能脫敏(desensitize)，這又引起或產生抗抑郁活性([Kennett(1993)，上述]。5-HT2C受體拮抗劑的這一治療靶體同樣是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。
臨床證據支持了5-HT2C受體拮抗劑在治療睡眠障礙中的治療作用。當被施用于人志愿者時，5-HT2C受體興奮劑mCPP減少總睡眠時間，睡眠效率，慢波睡眠(SWS)和快速眼動睡眠[Lawlor等人．(1991),Biol.Psychiat.,29,281-286)。相反，非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑利坦色林提高SWS，縮短睡眠開始的潛伏期和改進健康志愿者的自覺睡眠質量[Idzikowski等人．(1986),Brain Res.,378,164-168；Idzikowski等人．(1987),Psychopharmacology,93,416-420；Declerck等人．(1987),Curr.Therap.Res.,41,427-432；和Adam等人．(1989),Psychopharmacology,99,219-221]。因此，給定5-HT2C受體刺激作用和5-HT2C受體拮抗作用的相反效果，選擇性5-HT2C受體拮抗劑尤其在治療睡眠障礙中有治療價值[Kennett(1993)，上述]。5-HT2C受體 拮抗劑的這一治療靶體同樣是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。
臨床證據支持了5-HT2C受體拮抗劑在喂養障礙中的治療作用。非特異性的5-HT2C/2A受體拮抗劑被顯示在食欲和體重上都有加強。因此，有一些臨床證據支持了選擇性5-HT2C受體拮抗劑在治療神經性厭食癥中的用途。5-HT2C受體拮抗劑的這一治療靶體同樣是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。
實驗證據支持了5-HT2C受體拮抗劑在治療陰莖異常勃起中的治療作用。MCPP使大鼠引發陰莖勃起，其效果可被非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑阻斷但不會被選擇性5-HT2A受體拮抗劑阻斷[Hoyer(1989)，見Fozard J.(編)5-HT的外圍作用，牛津大學出版社，牛津，72-99]。5-HT2C受體拮抗劑的這一治療靶體同樣是5-HT2B受體拮抗劑的靶體。
在將本發明的化合物用于治療上述癥狀時，本文所述的活性化合物及其鹽的施用能夠借助于任何被接受的施用方式來實現，包括口服，腸胃外和其它的系統施用途徑。任何藥物學上可接受的施用方式都能使用，包括固體、半固體或液體劑量形式，如片劑，栓劑，丸劑，膠囊劑，粉劑，液體劑，懸浮液等，優選按照適合于準確劑量的單次施用的單位劑量形式，或以緩釋或控釋劑量形式用于以預定的速度長時間施用該化合物。該組合物將典型地包括常規的藥物載體或賦形劑和式Ⅰ的活性化合物或其藥物學上可接受的鹽類，另外，還可包括其它藥劑，藥物試劑，載體，輔藥等。
活性化合物的施用量當然取決于被治療的主體，病痛的嚴重性，施用方式和處方醫生的判斷。然而，口服、腸胃外和其它系統施用途徑的有效劑量是在0.01-20mg/kg/天范圍內，優選0.1-10mg/kg/天范圍內。對于平均體重70kg的人來說，這將是0.7-1400mg/天，或優選7-700mg/天。
無需獨特的實踐經驗但依賴于個人專業知識和參照本申請的公開內容，在治療此類疾病的現有技術領域中的熟練人員對于具體的疾病能確定式Ⅰ化合物的治療有效量。
對于固體組合物，常規的非毒性固體載體包括，例如，藥物級甘露糖醇，乳糖，纖維素，纖維素衍生物，交聯羧甲纖維素鈉，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂，等等。通過使用例如聚亞烷基二醇、乙酰化甘油三酯等作為載體可將以上所定義的活性化合物配制成栓劑。液體狀的可作為藥物施用的組合物能夠例如通過將以上所定義的活性化合物和任選的藥物助劑溶解或分散等等在載體如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中形成溶液或懸浮液而制備。如果需要的話，被施用的藥物組合物也可含有少量的非毒性輔助性物質，如潤濕劑或乳化劑，pH緩沖劑等，例如乙酸鈉，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺乙酸鈉，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，油酸三乙醇銨等。制備此類劑量形式的實際方法是已知的，或對于本技術領域中熟練人員是顯而易見的；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack出版公司，賓夕法尼亞州伊斯頓市，15版，1975。待施用的組合物或配制劑在任何情況下將含有一定量的活性化合物，其足以有效緩解被治療主體的癥狀。
可以制備出含有0.25-95％的活性成分(式Ⅰ的化合物或其鹽類)和余量由非毒性載體組成的劑量形式或組合物。
對于口服，通過摻入任何通常使用的賦形劑例如藥物級甘露糖醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯羧甲纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等，能夠制成藥物學上可接受的非毒性組合物。該組合物呈溶液，懸浮液，片劑，丸劑，膠囊劑，粉劑，緩釋配制劑等形式。此類組合物可含有1％-95％的活性成分，更優選2-50％，最優選5-8％。
腸胃外施用一般特征在于注射，皮下、肌內或靜脈注射。注射制劑能夠按常規形式制備，作為液體溶液或懸浮液，適合于在注射之前溶解或懸浮在液體中的固體形式，或作為乳液形式。合適的賦形劑例如是水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇等。還有，如果需要，待施用的藥物組合物可含有少量的非毒性輔助物質如潤濕劑或乳化劑，pH緩沖劑等，例如乙酸鈉，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，油酸三乙醇銨，三乙醇胺乙酸鈉等。
近年來設計的腸胃外施用途徑使用延緩釋放或緩釋體系的植入方法，以使得保持恒定量的劑量。參見US專利No.3,710,795。
在該腸胃外組合物中所含有的活性化合物的百分數主要取決于其特定的性質，以及該化合物的活性和主體的需要。然而，在溶液中0.1-10％的活性成分百分數將是可以使用的，并且如果組合物是隨后被稀釋成以上百分數的固體物的話則可已較高。優選地，組合物將包括在溶液中的0.2-2％的活性成分。
在使用本發明的化合物來治療與異常高的眼內壓力有關的眼病時，其施用可通過任何藥物學上可接受的施用形式來實施，它能夠提供足夠的局部濃度以獲得所需反應。這些包括借助于滴液和受控釋放的插入或植入物直接施用于眼部，以及如前面所述的系統性施用。
直接施用于眼睛的滴劑和溶液劑典型地是含有0.1-10％、最優選0.5-1％的活性成分以及合適的緩沖劑、穩定劑和防腐劑的無菌水溶液。溶質的總濃度應使得，若可能的話，所制備的溶液與淚液是等滲的(雖然這并不是絕對必要的)和具有等同的pH范圍6-8。典型的防腐劑是乙酸苯汞，硫柳汞，氯代丁醇，和氯化芐烷銨。典型的緩沖體系和鹽類是基于，例如，檸檬酸鹽，硼酸鹽或磷酸鹽；合適的穩定劑包括甘油和多乙氧基醚。通過將溶質溶解于合適量的水中，調節pH值至大約6.8-8.0，用附加的水作最后的體積調節，和使用本技術領域中技術人員已知的方法對制劑消毒最終簡便地制備出水溶液劑。
所制備組合物的劑量水平當然取決于滴劑的濃度，被治療的主體的癥狀和各自對治療的反應程度。然而，典型的眼用組合物能夠以大約2-10滴/天/眼的速度使用0.5％活性成分溶液。
本發明的組合物也可配制成適合于與哺乳動物所采用的其它局部用組合物類似的任何方便方式施用。這些組合物能夠借助于許多藥物載體或媒介劑中任何一種以任何普通的方式存在。對于此類局部施用，藥物學上可接受的非毒性配制劑能夠采取半固體、液體或液體形式，如凝膠劑、乳劑、洗劑、溶液劑、懸浮劑、膏劑、粉劑等等。作為一個例子，通過使用乙醇，丙二醇，碳酸亞丙酯，聚乙二醇，己二酸二異丙基酯，甘油，水等，利用合適的凝膠化試劑如Carbomers、Klucels等，可以將活性組分配制成凝膠劑。如果需要，該配制劑還可含有少量的非毒性輔助物質，如防腐劑，抗氧化劑，pH緩沖劑，表面活性劑等。制備此類劑量形式的實際方法是已知的，或對于本技術領域中熟練人員來說是顯而易見的；例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack出版公司，賓夕法尼亞州伊斯頓市，第16版，1980。
優選地，該藥物組合物以適合連續治療的單個單位劑量形式施用或隨意(ad libitum)當癥狀的緩解是特意需要時以單個單位劑量形式施用。含有式Ⅰ的化合物的代表性藥物組合物被描述在實施例4-10中。
下面的制備例和實施例用來說明本發明但不是限定本發明范圍。
制備1式(3)的化合物的制備A．(3)的制備，其中R1是叔丁基且R2是氫將4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲基酯(15.82g)和碳酸胍(20.0g)混合于80ml乙醇中，溶液回流16小時。通過在減壓下除去溶劑使反應混合物濃縮到50ml，添加20ml水。剩余的混合物用乙酸酸化到pH 5，獲得白色沉淀物。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，在真空烘箱中干燥得到2-氨基-4-羥基-6-叔丁基嘧啶(12.6g),m.p.285-288℃(dec.)。
B．(3)的制備，其中R2是氫，改變R1類似地，用以下物質替換4,4-二甲基3-氧代戊酸甲酯3-氧代戊酸乙酯；4-甲基-3-氧代戊酸乙酯；3-環丁基-3-氧代丙酸乙酯；3-環戊基-3-氧代丙酸乙酯；4-甲基-3-氧代己酸乙酯；2-甲基-3-氧代丁酸乙酯；3-氧代-4-苯基戊酸乙酯；3-環丙基-3-氧代丙酸乙酯；2-氟-3-氧代丁酸乙酯；
2-氨基羰基乙酸乙酯；4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯；和3-苯基-3-氧代丙酸乙酯；(在某些合成中，使用甲基酯來代替乙酯，兩者效果相同)和按照上述制備1A的程序，制備式(3)的以下化合物2-氨基-6-乙基-4-羥基嘧啶；2-氨基-4-羥基-6-異丙基嘧啶，m.p.238-241℃；2-氨基-6-環丁基-4-羥基嘧啶，m.p.253-254℃；2-氨基-6-環戊基-4-羥基嘧啶，m.p.237-241℃(dec.)；2-氨基-6-(丁-2-基)-4-羥基嘧啶，m.p.195-198℃；2-氨基-5,6-二甲基-4-羥基嘧啶；2-氨基-6-芐基-4-羥基嘧啶；2-氨基-6-環丙基-4-羥基嘧啶；2-氨基-5-氟-4-羥基-6-甲基嘧啶；2,6-二氨基-4-羥基嘧啶；2-氨基-4-羥基-6-三氟甲基嘧啶；和2-氨基-4-羥基-6-苯基嘧啶。
C．類似地，任意性地，用式(1)的其它化合物替代4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯，和任意性地，用式(2)的其它化合物替代碳酸胍，按照以上制備1A的程序，制備式(3)的其它化合物。
制備2式(4)的化合物的制備A．(4)的制備，其中R1是叔丁基且R2是氫將2-氨基-4-羥基-6-叔丁基嘧啶(8.35g)溶于50ml三氯氧化磷中，然后溶液回流2小時。真空除去過量的三氯氧化磷并將殘余物溶于100ml乙醇中。溶液用冰冷的濃氫氧化銨調節到pH 8，在減壓下除去溶劑。過濾殘余物得到白色固體，它從乙醇-水中重結晶得到2-氨基-4-氯-6-叔丁基嘧啶(3.66g),m.p.87.7-88.9℃。
B．類似地，用式(3)的其它化合物替代2-氨基-4-羥基-6-叔丁基嘧啶和按照以上制備2A的程序，制備式(4)的下列化合物
2-氨基-4-氯-6-乙基嘧啶；2-氨基-4-氯-6-異丙基嘧啶，m.p.94-97℃；2-氨基-4-氯-6-環丙基甲基嘧啶，m.p.116.5-120.0℃；2-氨基-4-氯-6-環丁基嘧啶，m.p.98-99℃；2-氨基-6-(丁-2-基)-4-氯嘧啶，m.p.63-65℃；2-氨基-4-氯-6-環戊基嘧啶，m.p.101.5-103℃。
2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶；2-氨基-6-芐基-4-氯嘧啶；2-氨基-4-氯-6-環丙基嘧啶；2-氨基-4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶；2,6-二氨基-4-氯嘧啶；2-氨基-4-氯-6-三氟甲基嘧啶；和2-氨基-4-氯-6-苯基嘧啶。
C．類似地，用式(3)的其它化合物替代2-氨基-4-羥基-6-叔丁基嘧啶，和按照以上制備2A的程序，制備式(4)的其它化合物。
制備3式(9)的化合物的制備A．(9)的制備，其中R3是4,7-二氟萘1-基且R2是氫將1,6-二氟萘(0.164g,1.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5ml)中并冷卻到0℃。將三氯化鋁(0.264g,2.0mmol)以固體形式添加到溶液中。緩慢地向溶液中添加乙酸酐(0.1ml,1.0mmol)歷時20分鐘同時保持溫度為0℃。反應物被傾入到冰冷的10％的鹽酸水溶液上并用二氯甲烷(2×10ml)萃取。有機層經硫酸鈉干燥，濃縮并用柱色譜法提純得到油形式的1-(4,7-二氟萘-1-基)乙酮(ethanone)(0.165g,80％)。
B．類似地，用式R3的其它化合物替代1,6-二氟萘，和按照以上制備3的操作程序，制備式(9)的其它化合物。
制備4式(15)的化合物的制備A．(15)的制備，其中R1是甲基且R2是氫將S-甲基異硫脲(22.26g,160mmol)添加到碳酸鈉(16.9g,160nmol)在水(50ml)中的溶液，并在室溫下攪拌直到S-甲基異硫脲完全溶解為止。向混合物中添加一份乙酰乙酸乙酯(10.41g,80mmol)。在室溫下攪拌60小時后，反應物用乙酸中和，沉淀得到白色固體。收集固體，用水洗滌，并真空干燥得到4-羥基-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(9.38g,75％),m.p.218-221℃。
B．(15)的制備，其中R2是氫，改變R1類似地，用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯或4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯替代乙酰乙酸乙酯，和按照以上制備4A的操作程序，制備式(15)的以下化合物4-羥基-6-異丙基-2-(甲基硫基)嘧啶；和6-叔丁基-4-羥基-2-(甲基硫基)嘧啶。
C．(15)的制備，其中R2是氫，改變R1類似地，用式(1)的其它化合物替代乙酰乙酸乙酯，按照以上制備4A操作程序，制備式(15)的其它化合物。
制備5式(16)的化合物的制備A．(16)的制備，其中R1是甲基且R2是氫將4-羥基-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(9.20g,59mmol)和三氯氧化磷(60ml)合并并回流3小時。反應混合物被冷卻到室溫并傾倒在碎冰上。所得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和碳酸氫鈉溶液，之后用水洗滌，經硫酸鎂干燥，和真空干燥得到4-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(8.27g,80％),m.p.37-38℃。
B．類似地，用式(15)的其它化合物取代4-羥基-6-甲基-2-(甲基硫基)-嘧啶，和按照以上5A的操作程序，制備式(16)的以下化合物4-氯-6-異丙基-2-(甲基硫基)嘧啶，b.p.127-128℃@0.5torr；和6-叔丁基-4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶，m.p.46-48℃。
C．類似地，用式(15)的其它化合物替代4-羥基-6-甲基-2(甲基硫基)嘧啶，和按照以上5A的操作程序，制備式(16)的其它化合物。
制備6式(17)的化合物的制備
A．(17)的制備，其中R1是異丙基，R2是氫且R3是4-氟-1-萘基將1-溴-4-氟萘(4.95g)在100ml四氫呋喃中的攪拌溶液冷卻到-80℃，攪拌，和滴加2.5M正丁基鋰(10ml)。混合物被攪拌30分鐘，然后，添加三甲氧基甲硼烷(3ml)，混合物攪拌1小時，然后，加熱到室溫，在減壓下除去溶劑。向該殘余物中添加苯(100ml),4-氯-6-異丙基-2-(甲基硫基)嘧啶(4.04g)，四(三苯基膦)鈀(0)(500mg)，和碳酸鈉(20ml,2M)，并加熱回流(約80℃-90℃)14小時。過濾混合物，并在減壓下除去溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜分離，用2％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到不純的4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-(甲基硫基)嘧啶(4.87g)，該物質不經過進一步提純被直接用于下一步反應中。
B．類似地，用式(16)的其它化合物取代4-氯-6-異丙基-2-(甲基硫基)嘧啶，和按照以上5A的操作程序，制備式(17)的以下化合物4-(4-氟萘-1-基)-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶，m.p.140-142℃；和4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基-2-(甲基硫基)-嘧啶，1HNMR 8.19(2H,m),7.65(3H,m),7.25(1H,dd,J=8,10Hz),6.45(1H,s),3.98(3H,s),2.55(3H,s)。
C．類似地，用式(16)的其它化合物取代4-氯-6-異丙基-2-(甲基硫基)-嘧啶，和按照以上6A的操作程序，制備式(17)的其它化合物。
D．式(17)的另外一種制備，其中R1是芳烷基，從其中R1是烷基的式(17)的化合物開始，向二異丙基氨化鋰(1.2eq)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中滴加4-(4-氟萘-2-基)-6-甲基-2-(甲基硫基)-嘧啶(0.500g,1.76mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液，并冷卻到-70℃。攪拌30分鐘后，向溶液中添加1份芐基溴(0.251ml,2.11mmol)。溶液被加熱到室溫并用乙酸乙酯(50ml)稀釋，傾入到水(50ml)中。分離有機層，經硫酸鎂干燥并真空濃縮，將所得到的油用柱色譜法提純得到4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基嘧啶(0.342g,52％)。
E．類似地，用式(16)(其中R1是烷基)的其它化合物取代4-(4-氟萘-2-基)-6-甲基2-(甲基硫基)嘧啶，和按照以上6D的操作程序，制備式(17)的以下化合物4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羥基苯乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶；和
4-(4-氟萘-1-基)-6-(3-羥基丙基)-2-(甲基硫基)嘧啶。
F．類似地，用式(16)的其它化合物取代4-(4-氟萘-2-基)-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶，和按照以上6C的操作程序，制備式(17)的其它化合物，其中R1是低級烷基。
制備7式(18)的化合物的制備A．(18)的制備，其中R1是異丙基，R2是氫，R3是4-氟-1-萘基在室溫下，將4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基-嘧啶(0.342g,0.914mmol)溶于二氯甲烷中。分幾小份添加間-氯過氧苯甲酸(55-60％,0.554g,1.83mmol)。16小時后，反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用飽和的含水碳酸氫鈉和水洗滌，經硫酸鎂干燥，和真空濃縮，得到油形式的4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基磺酰基-6-苯乙基嘧啶(0.402g,97％),1HNMR 8.07(1H,m),7.85(1H,m),7.47(2H,m),7.32(1H,s),7.13(7H,m),3.29(2H,m),3.07(2H,m)。
B．類似地，用式(17)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基嘧啶，和按照以上7A的操作程序，制備式(18)的以下化合物4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羥基苯乙基)-2-甲基磺酰基-嘧啶，m.p.88.1-90.0℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-(3-羥基丙基)-2-甲基磺酰基-嘧啶，1HNMR8.21(2H,m),7.69(1H,dd,J=5.3,8.2Hz),7.68(1H,s),7.61(2H,m),7.24(1H,dd,J=8,10Hz),3.76(2H,t,J=7.5Hz),3.40(3H,s),3.09(2H,t,J=7.5Hz),2.11(2H,m)；4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰基-嘧啶，1HNMR8.20(2H,m),7.64(3H,m),7.25(1H,dd,J=8,10Hz),7.15(1H,s),4.20(3H,s),3.39(3H,s)；和4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-甲基磺酰基-嘧啶，m.p.96.1-97.1℃。
C．類似地，用式(17)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基嘧啶，和按照以上7A的操作程序，制備式(18)的其它化合物。
實施例1
式Ⅰ的化合物的制備A．Ⅰ的制備，其中R1和R2是甲基，R3是萘-1-基、R4和R5是氫將1-萘基硼酸(0.382g),2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶(0.350g)，四(三苯基膦)鈀(0)(0.153g)，乙醇(8ml)，水(4ml),1,2-二甲氧基乙烷(8ml)和碳酸鈉(0.85g)的攪拌的不均勻溶液加熱回流(約80℃-90℃)14小時。然后，溶液被冷卻到室溫，過濾并用乙酸乙酯萃取。在減壓下除去溶劑和將所得到的黃色固體重結晶得到2-氨基-5,6-二甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶(0.213g),m.p.213.5-215.1℃。
B．類似地，任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶，和任意性地用式(5)的其它化合物取代1-萘基硼酸，和按照以上1A的操作程序，制備式Ⅰ的以下化合物。
2-氨基-6-環戊基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.146.8-147.4℃；2-氨基-6-(丁-2-基)-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.109.6-110.8℃；2-氨基-6-(2-甲基丙基)-4-(萘-1-基)-嘧啶氫溴酸鹽，m.p.147.0-151.5℃；2-氨基-6-(叔丁基)-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.161.0-161.3℃；2-氨基-6-芐基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.147.9-148.2℃；2-氨基-6-環丁基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.147-148℃；2-氨基-6-環丙基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.182.8-184.0℃；2-氨基-4-(萘-1-基)-6-正丙基嘧啶，m.p.119.5-120.5℃；2-氨基-6-異丙基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.124-126℃；2-氨基-5-氟-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.155-157℃；2-氨基-6-乙基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.157-160℃；2,6-二氨基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.＞290℃；2-氨基-6-三氟甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.152-154℃；2-氨基-4-(萘-1-基)-6-苯基嘧啶鹽酸鹽，m.p.232-236℃；2-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.140.6-141.4℃；2-氨基-4-(5-氯苯硫-2-基)-6-甲基嘧啶，m.p.186.1-187.3℃；2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.125.8-129.6℃；2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-嘧啶，m.p.198.5-199.6℃；
2-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.163.8-165.5℃；2-氨基-4-(3,5-二氯苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.187.0-187.9℃；2-氨基-6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶，m.p.122.0-122.8℃；2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.226℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.152-155℃；2-氨基-4-(5-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.86-88℃；2-氨基-4-(2-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.205-206℃；2-氨基-4-(2-氟萘-1-基)-6-甲氧基嘧啶鹽酸鹽，m.p.189-190℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基嘧啶鹽酸鹽，m.p.＞280℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.206.1-208℃；2-氨基-6-叔丁基-4-(2-氟萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.230-233℃；2-氨基-4-(2-氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.149-150℃；2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.193-194℃；2-氨基-4-(6-甲基苊-5-基)-6-甲基-嘧啶，m.p.198-199℃；2-氨基-6-環丙基-4-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.＞280℃；2-氨基-6-叔丁基-4-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶，m.p.171-173℃；2-氨基-4-(8-羥基甲基萘-1-基)-6-甲基-嘧啶，m.p.206-208℃；2-氨基-4-(1H-吲哚-7-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.143-145℃；2-氨基-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.187.1-190.6℃；2-氨基-6-環丁基-4-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶，m.p.225-226℃；2-氨基-6-(3-甲基丁基)-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.151.5-153℃；和2-氨基-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.183-184℃。
C．類似地，任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶，和任意性地用式(5)的其它化合物取代1-萘基硼酸，和按照以上lA的操作程序，制備式Ⅰ的其它化合物。
實施例2式Ⅰ的化合物的另外一種制備方法
A．Ⅰ的制備，其中R1是正丙基，R2是氫，R3是4-氟萘-1-基，R4和R5是氫在-78℃的溫度和氮氣氣氛下，向1-溴-4-氟萘(0.5g)在10ml四氫呋喃的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1.53ml)。溶液被攪拌5分鐘，然后，滴加三甲氧基甲硼烷(0.33ml)。溶液被升溫至室溫，在減壓下除去溶劑，得到固體形式的式(7)的化合物，二甲氧基-(4氟萘-1-基)甲硼烷。
將固體溶于5ml苯中，并添加2-氨基-4-氯-6-正丙基嘧啶(0.381g)，四(三苯基膦)鈀(0)(0.100g)和6ml的2M碳酸鈉水溶液。將不均勻的溶液加熱回流(約80℃-90℃)1小時，然后，將溶液冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋并過濾。濾液被真空濃縮，殘余物在硅膠上進行色譜分離，用己烷/乙酸乙酯的混合物洗脫，得到2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-正丙基嘧啶(0.110g),m.p.136.9-137.4℃。
B．類似地，任意性地用式(6)的其它化合物取代1-溴-4-氟萘，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-正丙基嘧啶，和按照以上2A的操作程序，制備式Ⅰ的以下化合物2-氨基-4-(4-氯萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)嘧啶鹽酸鹽，m.p.198.2-199.8℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.191.3-193.0℃；2-氨基-4-(4-氯萘-1-基)-6-乙基嘧啶，m.p.142.7-143.2℃；2-氨基-4-(4-甲基萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.143.9-145.0℃；2-氨基-6-(叔丁基)-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.193-194℃；2-氨基-4-(4,5-二甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.194-195℃；2-氨基-4-(4,5-二氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶，m.p.123-124℃；2-氨基-4-(4-氯萘-1-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.183.2-185.6℃；2-氨基-6-環丙基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.150.7-151.5℃；2-氨基-6-環丙基甲基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.128.4-129.4℃；2-氨基-6-環丁基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.168-171℃；2-氨基-4-(4,5-二氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.200℃；
2-氨基-4-(1H,3H-苯并[de]異苯并吡喃-6-基)-6-甲基嘧啶，m.p.216-218℃；2-氨基-4-(苊-5-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.167-168℃；2-氨基-6-甲基-4-(菲-9-基)-嘧啶，m.p.191.3-191.8℃；2-氨基-4-(4-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.175.2-176.6℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.156-158℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶馬來酸鹽，m.p.155-157℃；2-氨基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.121-122℃；2-氨基-4-(苊-5-基)-6-甲基嘧啶，m.p.211-213℃；2-氨基-4-(異喹啉-4-基)-6-甲基嘧啶，m.p.212.0-213.5℃；2-氨基-4-(喹啉-8-基)-6-甲基嘧啶，m.p.194.8-195.5℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.203.4-204.1℃；2-氨基-6-乙基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.198-199℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽，m.p.238.3-238.6℃；和2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽，m.p.216.6-219.4℃。
C．類似地，任意性地用式(6)的其它化合物取代1-溴-4-氟萘，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-正丙基嘧啶，和按照以上2A的操作程序，制備式Ⅰ的其它化合物。
實施例3式Ⅰ的化合物的另外一種制備方法A．Ⅰ的制備，其中R1是甲基，R2是氫，R3是6-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基，R4和R5是氫將含有6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉(1.33g),2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(1.00g)，硫酸(0.6g)，和100ml水的燒瓶在蒸汽浴中加熱2小時。然后，溶液被冷卻到室溫并用氫氧化銨處理直到溶液為堿性為止(pH8-9)。所得到的固體(它從溶液中沉淀析出)通過過濾收集，從乙醇中重結晶得到2-氨基-4-(6-甲氧基-3,4,-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶(0.93g),m.p.175.2-175.9℃。
B．類似地，任意性地用式(8)的其它化合物取代6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶，和按照以上3A的操作程序，制備式Ⅰ的以下化合物2-氨基-4-(6-氟-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.156-157℃；2-氨基-6-氯-4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.＞180℃(dec)；2-氨基-4-(吲哚-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽，m.p.256-260℃；2,6-二氨基-4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-嘧啶二鹽酸鹽，m.p.196-197℃；6-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-9H-嘌呤-2-基胺，m.p.203.5-204.0℃；2-氨基-4-(2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.141-144℃；2-氨基-4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-三氟甲基嘧啶，m.p.175.6-177.5℃；2-氨基-4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-乙基嘧啶，m.p.141.4-142.1℃；2-氨基-6-甲基-4-(6-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-嘧啶，m.p.170.6-171.4℃；2-氨基-4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-三氟甲基嘧啶，m.p.162-164℃；2-氨基-4-(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.154.9-155.6℃；4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(甲基氨基)-嘧啶；[2-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-4-基]甲基胺；2-氨基-6-甲基-4-(2,3,4,5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)-嘧啶，m.p.182.6-184.2℃；2-氨基-4-(7,8-二氫-6H-5-氧雜-9-苯并環庚烯-9-基)-6-甲基嘧啶，m.p.189.9-192.0℃；2-氨基-4-(2,3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-6-甲基嘧啶，m.p.177.7-178.5℃；
2-氨基-4-(2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.247.7-248.0℃；2-氨基-4-(2-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.182.9-183.4℃；2-氨基-4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽，m.p.261.5-262.3℃；和2-氨基-4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基嘧啶，m.p.142.2-143.3℃。
C．Ⅰ的制備，其中R1是氯，R2是氫，R3是3,4-二氫-2H-喹啉-1-基，R4和R5是氫將1,2,3,4，-四氫喹啉(2.66g,20mmol)和2-氨基-4,6-二氯嘧啶(3.30g,20mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，將全部溶液加熱到70-90℃達24小時。真空除去DMF，殘余物用乙酸乙酯回流得到4.0g固體；該固體在硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷洗脫，得到2-氨基-6-氯-4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-嘧啶(400mg)，m.p.167.1-167.5℃；2-氨基-6-氯-4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.179℃(dec.)。
D．類似地，任意性地用式(8)的其它化合物取代6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶，和按照以上實施例3A或3C的操作程序，制備式Ⅰ的其它化合物。
實施例4式Ⅰ的化合物的另外一種制備方法A-Ⅰ的制備，其中R1是N,N-二乙基氨基，R2是氫，R3是3,4-二氫-2H-喹啉-1-基，R4和R5是氫將過量的二乙基胺添加到2-氨基-6-氯-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)-嘧啶(250mg)在5ml乙二醇中的溶液中。混合物在100℃下加熱2天。用色譜法提純粗產物得到300mg固體。用鹽酸-乙醇處理固體得到2-氨基-6-二乙基氨基-4-(3,4-氫-2H-喹啉-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.167-170℃。
B．類似地，任意性地用式HNR6R7的其它胺取代二乙基胺，和任意性地用式Ⅰ的其它化合物(其中R1是氯)取代2-氨基-6-氯-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)-嘧啶，和按照以上實施例4A的操作程序，制備式Ⅰ的其它化合物，其中其中R1是-NR6R7。
實施例5
式Ⅰ的化合物的另外一種制備方法A．Ⅰ的制備，其中R1是甲基，R2是氫，R3是1H-吲哚-4-基，R4和R5是氫將4-乙酰基吲哚(0.101g)在5ml乙酸乙酯中回流。向回流溶液中分幾份添加氫化鈉(0.20g,60％油分散液)直到薄層色譜分離法顯示起始物料完全消耗完為止。將反應混合物用水驟冷并酸化到pH3。干燥(硫酸鎂)乙酸乙酯層并濃縮得到粗產物。將粗物料在硅膠上進行色譜分離，用4∶1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脫得到1-(1H-吲哚-4-基)-1,3-丁二酮(0.104g)，式(11)的化合物，m.p.104-105℃。
B．將1-(1H-吲哚-4-基)-1,3-丁二酮(0.096g)與碳酸胍(0.070g)混合，混合物加熱到150℃達3小時。添加另外的碳酸胍(0.070g)，并將混合物繼續加熱另外2小時。反應混合物使用乙酸乙酯加熱，過濾，并將乙酸乙酯層濃縮得到固體(0.090g)。在硅膠上進行快速色譜分離并使用1∶1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶(0.029g),m.p.242-243.5℃。
C．類似地，在以上步驟5A中用1-乙酰基萘取代4-乙酰基吲哚，在步驟B中用1-精氨酸取代碳酸胍，和按照實施例5A和5B的操作程序，制備化合物2-氨基-5-(6-甲基-4-萘-1-基)-嘧啶-2-基氨基)-戊酸，m.p.264-266℃。
D．類似地，在以上步驟5A中用(1-萘甲酰基)乙酸乙酯取代4-乙酰基吲哚，和按照實施例5A和5B的操作程序，制備化合物2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.270-272℃。
E．類似地，用1-(3-氯苯基)-1,3-丁二酮替代1-(1H-吲哚-4-基)-1,3-丁二酮，和按照以上實施例5B的操作程序，制備化合物2-氨基-4-(3-氯苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.131.6-132.3℃。
F．Ⅰ的制備，其中R1是甲基，R2是氫，R3是2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環乙二烯-5-基(benzodioxin-5-yl),R4和R5是氫將1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環乙二烯-5-基)-乙酮(1.2g)溶于20ml乙酸乙酯中，添加氫化鈉(0.33g,60％油分散液)。反應混合物加熱到80℃并保持一夜，用水驟冷，并使用二氧化碳中和，得到油形式的1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環乙二烯-5-基)丁烷-1,3-二酮(0.37g)產物。
將1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環乙二烯-5-基)-丁烷-1,3-二酮(0.37g)與碳酸胍(0.22g)混合，混合物加熱到135℃保持1小時。將黑色產物溶解在二氯甲烷中，過濾，并濃縮。將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用3∶2的乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到固體(0.16g)，將該固體用鹽酸-乙醇處理得到2-氨基-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環乙二烯-5-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽(0.125 g)，m.p.240-242℃。
G．Ⅰ的制備，其中R1和R2是氫，R3是1-甲基吲哚-3-基，R4和R5是氫將3-乙酰基-1-甲基吲哚(0.870g)溶解在3ml無水乙醇中。在回流溫度下，向該溶液中添加叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷(Bredereck′s試劑)(0.960g)在3ml乙醇中的溶液。溶液被回流2天，在室溫和真空下除去溶劑。將殘余物用己烷/乙酸乙酯的7∶3混合物一起研磨，得到固體(0.094g)。
該固體與碳酸胍(0.037g)混合，然后將該混合物加熱到120℃保持14小時。反應混合物溶解在熱的無水乙醇中，過濾，重結晶得到2-氨基-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.039 g)的白色結晶固體。將結晶固體用鹽酸-乙醇處理并從乙醇中重結晶得到2-氨基-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶鹽酸鹽(0.0098g),m.p.274-276℃。
H．Ⅰ的制備，其中R1是異丙基，R2是氫，R3是4,7-二氟萘-1-基，R4和R5是氫將1-(4,7-二氟萘-1-基)-乙酮(0.150g,0.72mmo1)溶于干燥的二噁烷(1ml)中并冷卻到0℃。添加氫化鈉(0.145g,3.6mmol,60wt.％分散液)，然后反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加一份異丁酸乙酯(1.0ml,7.2mmol)，將溶液加熱回流15分鐘。冷卻到室溫后，反應混合物被傾倒在10％的鹽酸水溶液中并用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉干燥并用柱色譜法提純，得到1-(4,7-二氟萘-1-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮(0.120g,72％)。
I．將1-(4,7-二氟萘-1-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮(0.114g,0.5mmol)與碳酸胍(0.180g,0.5mmol)合并，然后加熱到150℃保持6小時。反應物被冷卻到室溫并直接用柱色譜法提純得到2-氨基-4-(4,7-二氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶(0.052g,34％),m.p.103-105℃。
J．類似地，在步驟5H中用1-(4,6-二氟萘-1-基)-乙酮，1-(4,8-二氟萘-1-基)-乙酮，1-(4-甲氧基萘-1-基)-乙酮，或1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙酮替代1-(4,7-二氟萘-1-基)乙酮，和任意性地用4,4-二甲基-3-氧代戊酸酯或4,4-二甲基-3-氧代戊酸酯，或乙基-2-氟異丁酸酯替代異丁酸乙酯，在步驟5I中用取代的胍鹽替代胍，和按照實施例5H和5I的操作程序，制備以下化合物2-氨基-4-(4,6-二氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶鹽酸鹽，m.p.136-138℃；2-氨基-4-(4,8-二氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶鹽酸鹽，m.p.216-219℃；2-氨基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.196-197℃；2-氨基-6-叔丁基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.219-220.5℃；2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.211-212℃；2-氨基-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-異丙基-嘧啶，m.p.128-130℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶，m.p.135.5-137.0℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.186.6-187.8℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-2-甲基氨基嘧啶，m.p.149-151℃；2-氨基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽，m.p.247.0-249.5℃；2-氨基-6-乙基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.218.5-218.9℃；和2-氨基-4-(4,6-二氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.129.6-131.3℃。
實施例6式Ⅰ的化合物的另外一種制備方法A．Ⅰ的制備，其中R1是氯，R2是氫，R3是萘-1-基，R4和R5是氫將2-氨基-6-羥基-4-(萘-1-基)-嘧啶(900mg)添加到氯磺酸(0.05ml)在2.5ml三氯氧化磷中的溶液，混合物在95℃下被攪拌6小時。將混合物傾倒在冰上，用碳酸鉀中和，和用鹽酸乙酯萃取。粗產物(70mg)用硅膠色譜法提純，使用二氯甲烷洗脫，和用乙酸-乙醇處理，得到2-氨基-6-氯-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽(25mg),m.p.248-250℃。
B．Ⅰ的制備，其中R1和R2是氫，R3是萘-1-基，R4和R5是氫在0℃下，將2-氨基-6-氯-4-(萘-1-基)-嘧啶(170mg)溶解在10ml甲醇中。向該溶液中添加10％鈀/活性炭(70mg)和約1ml 20％的氫氧化鈉，混合物被氫化(1大氣壓)1小時得到固體形式的2-氨基-4-(萘-1-基)-嘧啶(80mg)。用鹽酸-乙醇處理固體得到2-氨基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽(25mg),m.p.181-184℃。
實施例7式Ⅰ的化合物的另外一種制備方法A．Ⅰ的制備，其中R1是甲氧基，R2是氫，R3是萘-1-基，R4和R5是氫將1-乙酰基萘(33g)在二硫化碳(15g)中的溶液經15分鐘添加到含有195ml的1M叔丁氧化鉀(在400ml乙醚中)的12℃溶液中。反應混合物被加熱到室溫，再冷卻到10-12℃，然后，經45分鐘滴加甲基碘(55.0g)。反應混合物調節到室溫保持16小時，過濾并濃縮。將殘余物從125ml甲醇中重結晶得到3,3-(雙-甲基硫基)-(1-萘-1-基)-丙-2-烯-1-酮(20.1g),m.p.73-79℃。
B．將3,3-(雙-甲基硫基)-(1-萘-1-基)-丙-2-烯-1-酮(1.28g)添加到10ml氫化鈉(640mg,60％油分散液)和碳酸胍(630g)的甲醇溶液中。反應混合物回流6小時，傾倒在乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌。有機層經碳酸鉀干燥并濃縮成約5ml，得到2-氨基-6-甲氧基-4-(萘-1-基)-嘧啶的結晶固體，m-p.159.6-159.8℃。用鹽酸-乙醇處理結晶固體得到2-氨基-4-甲氧基-6-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽(300 mg),m.p.184-185℃。
C．類似地，用相應的醇(乙二醇，異丙基醇，乙醇)取代甲醇溶液，和按照以上實施例7B操作程序，制備式Ⅰ的以下化合物；2-氨基-6-(2-羥基乙氧基)-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.199-201℃；
2-氨基-6-異丙基氧基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m.p.165-167℃；和2-氨基-6-乙氧基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽，m-p.194-195℃。
D．Ⅰ的制備，其中R1是甲基硫基，R2是氫，R3是萘-1-基，R4和R5是氫在室溫下，將3,3-(雙-甲基硫基)-(1-萘-1-基)-丙-2-烯-1-酮(1.13g)添加到氫化鈉(0.38g,60％油分散液)和碳酸胍(0.40g)在10ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物中。1小時后，混合物加熱到150℃保持5小時。萃取后處理得到粗產物，該粗產物經過在硅膠上進行色譜分離，使用6∶1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到2-氨基-4-甲基硫基-6-(1-萘基)-嘧啶(140mg)。用鹽酸-乙醇處理游離堿得到2-氨基-6-甲基硫基-4-(萘-1-基)-嘧啶鹽酸鹽(80mg),m.p.255-259℃(dec.)。
實施例8式Ⅰ的化合物的另外一種制備方法A．Ⅰ的制備，其中R1是異丙基，R2是氫，R3是萘-1-基，R4是乙基和R5是氫將4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-甲基磺酰基嘧啶(0.100g,0.29mmol)添加到乙基胺(0.33ml,5.8mmol)在乙醇(1ml)的溶液中。將反應容器放置在浴溫為45℃的聲波處理浴中放置6小時。真空除去乙醇，留下粘性油。該油從乙醇和水中結晶得到2-乙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶(49％)，m.p.77-78℃。
B．類似地，用式NHR4R5的其它胺取代乙基胺，和任意性地用式(18)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-甲基磺酰基嘧啶，和按照以上實施例8A的操作程序，制備式Ⅰ的以下化合物4-(4-氟萘-1-基)-2-聯氨基-6-異丙基-嘧啶鹽酸鹽，m.p.141-145℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-(哌嗪-1-基)-嘧啶延胡索酸鹽，m.p.196.1-196.6℃；2-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.87.1-87.7℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-正丙基氨基嘧啶，m.p.99.6-99.9℃；2-烯丙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.92.8-93.4℃；
4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-(哌啶-1-基)-嘧啶，m.p.70-72℃；2-芐基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶，m.p.73-74℃；2-環丙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.100.1-100.8℃；2-(2-羥基乙基氨基)-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.70-71℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-嗎啉代嘧啶，m.p.81-83℃；2-丁基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶，m.p.87-88℃；2-丁基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶鹽酸鹽，m.p.137-139℃；2-二甲基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶，m.p.41-42℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-甲基氨基-嘧啶，m.p.115-116℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羥基-2-苯乙基)-2-甲基氨基嘧啶，m.p.138.1-139.2℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-苯乙基-2-甲基氨基嘧啶鹽酸鹽，m.p.130.7-131.2℃；4-(4-氟萘-1-基)-2-異丙基氨基-6-甲氧基嘧啶鹽酸鹽，m.p.191.3-191.6℃；2-(二甲基氨基)乙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p.176.5℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-(甲基氨基)乙基氨基-嘧啶鹽酸鹽，m.p.152-153℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羥基丙基)-2-(甲基氨基)-乙基氨基-嘧啶鹽酸鹽，m.p.125-130℃；2-(2-羥基乙基)氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基嘧啶鹽酸鹽，m.p.191.3-191.6℃；6-叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基氨基-嘧啶，m.p.129.4-130.0℃；2-芐基氨基-6-叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.106.2-106.9℃；6-叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-2-異丙基氨基-嘧啶氫溴酸鹽，m.p.196.5-197.2℃；6-叔丁基-4-(4-氟萘-1--基)-2-(2-甲氧基-乙基)氨基-嘧啶鹽酸鹽，m.p.114.5-117.8℃；
4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-(吡啶-4-基)甲基氨基-嘧啶，m.p.149.1-149.5℃；2-(2-氨基)乙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶延胡索酸鹽，m.p.172.4-172.6℃；4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-(4-甲氧基-苯基)甲基氨基-嘧啶鹽酸鹽，m.p.65-67℃；4-(4-氟萘-1-基)-2-(四氫-2-呋喃基)甲基-氨基-6-異丙基-嘧啶鈉，m.p.72.7-73.8℃；4-(4-氟萘-1-基)-2-(2-羥基)乙基氨基-6-異丙基-嘧啶馬來酸鹽，m.p.101.9-104.1℃；4-(4-氟萘-1-基)-2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基-6-異丙基-嘧啶氫溴酸鹽，m.p.115.3-116.7℃；2-(1,3-二羥基丙-2-基)氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-嘧啶馬來酸鹽，m.p.125.3-126.6℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲氧基)乙基-嘧啶馬來酸鹽，m.p.94-100℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-苯乙基嘧啶馬來酸鹽，m.p.145-146℃；和4-(4-氟萘-1-基)-2-(2-羥基)乙基氨基-6-異丙基嘧啶溴化物。
C．類似地，任意性地用式NHR4R5的其它胺取代乙基胺，和任意性地用式(18)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-甲基磺酰基嘧啶，和按照以上實施例8A的操作程序，制備式Ⅰ的其它化合物。
D．Ⅰ的另一種制備，其中R1是異丙基，R2是氫，R3是萘-1-基，R4是苯基，R5是氫在120℃的較高溫度下，在沒有溶劑的條件下，通過用苯胺處理(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-甲基磺酰基嘧啶來制備式Ⅰ的化合物，得到(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-苯基氨基嘧啶，m.p.85.7-86.3℃。
實施例9式Ⅰ的化合物的N-氧化物的制備A．式Ⅰ的化合物的N-氧化物的制備，其中R1是甲基，R2是氫，R3是萘-1-基，R4和R5是氫在0℃下，將2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶(0.28g)溶于15ml的氯仿中。將間-氯過苯甲酸(0.54g)經5分鐘分幾份添加到溶液中。添加完成后，溶液加熱到40℃保持30分鐘。溶液用10％的硫代硫酸鈉水溶液，1M氫氧化鈉，和水洗滌。將氯仿層干燥(硫酸鈉)并濃縮；固體殘余物從乙醇-乙醚中重結晶得到2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶-1-N-氧化物(0.07g),m.p.228.7-229.5℃。
B．類似地，用式Ⅰ的其它化合物取代2-氨基-6-甲基-6-(萘-1-基)嘧啶，和按照以上實施例9A的操作程序，制備以下的式Ⅰ化合物的N-氧化物2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-3-N-氧化物，m.p.188-189℃；2-氨基-6叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶-3-N-氧化物，m.p.188.6-190.9℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-1-N-氧化物鹽酸鹽，m.p.207-208℃；2,6-二氨基-4-(萘-1-基)-嘧啶-1-N-氧化物，m.p.254.1-255.5℃；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-1-N-氧化物，m.p.153-155℃；2-乙酰基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-1-N-氧化物，1HNMR(200MHz),J1.39(d,6h),2.51(s,3H),3.81(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.62-7.68(m,3H),8.10-8.23(m,1H),8.38-8.41(m,1H)；2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-3-N-氧化物，m.p.188-189℃；和4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-2-甲基氨基-1-N-氧化物，m.p.181-182.5℃。
C．類似地，用式Ⅰ的其它化合物取代2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)嘧啶，按照以上實施例9A的操作程序，制備式Ⅰ的化合物的其它氧化物。
實施例10式Ⅰ的化合物的制備，其中R1是羥基烷基或鏈烯基A．式Ⅰ的制備，其中R1是1-羥基-1-甲基乙基或異丙烯基，R2是氫，R3是萘-1-基，R4和R5是氫在室溫下，將三氟乙酸酐(0.211ml,1.50mmol)添加到2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-3-N-氧化物(0.148g,0.498mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。混合物在室溫下被攪拌48小時，然后，傾入1N的氫氧化鈉水溶液中。分出有機層，真空濃縮，使用制備性的薄層色譜法提純，得到2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-嘧啶(0.043g,29％),m.p.181-184℃；和2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙烯基嘧啶(0.051g,36％),m.p.138-140℃的混合物。
B．類似地，用式Ⅰ的化合物的其它N-氧化物取代2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-3-N-氧化物，按照以上實施例10A的操作程序，制備其中R1是羥基烷基或鏈烯基的式Ⅰ的其它化合物。
實施例11從式Ⅰ的其它化合物制備式Ⅰ的化合物A．式Ⅰ的化合物的制備，其中R4是乙酰基，R5是氫將2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶(0.5g)溶于乙酸酐(10ml)中，并添加4-二甲基氨基吡啶(0.125g)。反應混合物在室溫下攪拌一夜，然后，在75-80℃下加熱總共4小時，真空蒸發至干。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，然后，經硫酸鎂干燥。通過蒸發分離油形式的二乙酰基化合物，再將其溶于甲醇(20ml)中。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(2ml)處理并攪拌一夜。所得的單乙酰基衍生物通過蒸發至干而被分離并在真空下徹底干燥。將殘余物溶解在沸騰的己烷中并將上層清液潷析出來使之與少量不溶性殘余物分離，然后結晶得到2-乙酰基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.115.4-116.7℃。
B．式Ⅰ的化合物的制備，其中R4和R5是甲烷磺酰基將2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶(0.374g)溶于二氯甲烷(25ml)中并冷卻到0℃。向溶液中添加三乙基胺并滴加甲烷磺酰氯(0.12ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。將混合物攪拌15分鐘后，順序添加另一部分三乙基胺(0.25ml)和甲烷磺酰氯(0.12ml)。15分鐘后，重復該步驟，薄層色譜法實驗得到唯一的新產物。將反應混合物蒸發至干并通過在硅膠上的色譜法提純，用1∶9的乙酸乙酯∶己烷混合物洗脫。無色結晶物料從己烷-乙醚中重結晶得到2-(雙甲烷磺酰基)氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，(354mg,m.p.143.8-144.2℃)。
C．式Ⅰ的化合物的制備，其中R4是甲烷磺酰基，R5是氫將從以上實施例10B中獲得的2-(雙甲烷磺酰基)氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶產物(0.204g)溶于甲醇(5ml)中并在室溫下用2.5N的氫氧化鈉溶液(0.2ml)處理。反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物在1N的鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機層經硫酸鎂干燥并蒸發至干，從己烷-乙醚中重結晶得到結晶物料形式的2-(甲烷磺酰基)氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，m.p.276-276.9(在273之前分解)。D．式Ⅰ的化合物的制備，其中R4是苯基氨基羰基，R5是氫將2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶(288.3mg)溶解在苯(50ml)中并添加異氰酸苯基酯(119.1mg)。反應混合物被加熱回流48小時，真空除去溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜分離，用80∶20的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基-2-苯基脲基嘧啶(49.1mg,m.p.117-178)。
實施例11該實施例描述了含有式Ⅰ的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶)的代表性的口服藥物配制劑的制備方法。成分 每片的量，mgs活性化合物200乳糖，噴霧干燥148硬脂酸鎂 2混合以上成分并將其引入硬殼明膠膠囊中。
式Ⅰ的其它化合物，如根據實施例1-10制備的那些，可用作制備該實施例的口服配制劑的活性化合物。
實施例12該實施例描述了含有式Ⅰ的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶)的另外一種代表性的口服藥物配制劑的制備方法。成分 每片的量，mgs活性化合物400玉米淀粉 50乳糖 145硬脂酸鎂 5徹底混合以上成分并將其壓制成單個的刻痕片。
式Ⅰ的其它化合物，如根據實施例1-10制備的那些，可用作制備該實施例口服配方的活性化合物。
實施例13該實施例描述了含有式Ⅰ的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶)的另外一種代表性的藥物配制劑的制備方法。
所制備的口服懸浮液具有以下組成成分活性化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯0.1g砂糖25.5g山梨糖醇(70％的溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)1.0g調味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 適量至100ml式Ⅰ的其它化合物，如根據實施例1-10制備的那些，可用作制備該實施例的口服配制劑的活性化合物。
實施例14該實施例描述了含有式Ⅰ的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶)的一種代表性的口服藥物配制劑的制備方法。
所制備的緩沖到pH4的注射用制劑具有以下組成成分活性化合物0.2g乙酸鈉緩沖液(0.4M)2.0mlHCl(1N) 適量至pH4水(蒸餾的，無菌) 適量至20ml式Ⅰ的其它化合物，如根據實施例1-10制備的那些，可用作制備該實施例注射用制劑的活性化合物。
實施例15該實施例描述了含有式Ⅰ的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶)的一種代表性的局部用藥物配制劑的制備方法。成分 克活性化合物 0.2-10Span 602Tween 60 2礦物油 5凡士林 10對羥基苯甲酸甲酯 0.15對羥基苯甲酸乙酯 0.05BHA(丁基化的羥基苯甲醚)0.01水 適量至100將所有以上組分，除水外，合并并在攪拌下加熱到60℃。然后，在劇烈攪拌下添加60足量水使各成分乳化，然后，添加適量水至100克。
式Ⅰ的其它化合物，如根據實施例1-10制備的那些，可用作制備該實施例的局部用配制劑的活性化合物。
實施例16該實施例描述了含有式Ⅰ的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶)的一種代表性的藥物配制劑的制備方法。
制備總重2.5g的栓劑，它具有以下組成成分活性化合物500mgWitepsol H-15*平衡(*飽和植物脂肪酸的三酸甘油酯；Riches-Nelson,Inc.,New York N.Y.的產品)式Ⅰ的其它化合物，如根據實施例1-10制備的那些，可用作制備該實施例的栓劑配制劑的活性化合物。
實施例17克隆化大鼠5-HT2B受體結合分析下面描述采用已用[3H]-5HT放射標記過的克隆化5-HT2B受體進行的活體外結合分析。
表達克隆化5-HT2B受體的小鼠NIH3T3成纖維細胞被保持在95/5％O2/CO2氣氛下含有10％胎牛血清和250μg/ml G418的Dulbecco改進的Eagle培養基中。通過使用EDTA在磷酸緩沖的鹽水中的2mM溶液(無鈣/鎂)來收集細胞并加以離心(500g)。通過使用Polytron P10破裂機(5擋，5秒)將細胞沉淀物在均化緩沖液(Tris,50mM；Na2EDTA,5mM)中均化，然后均化液通過使用裝有SS34轉子的Sorvall/Dupont RC5C離心機在19,500rpm下進行離心處理(30,000-48,000g,15分鐘)。沉淀物在均化緩沖液中被均化(5擋，5秒)，然后均化液被離心處理(30,000-48,000g,15分鐘)。沉淀物在再懸浮緩沖液(Tris,50mM；EDTA,0.5mM)中均化(5擋，5秒)，然后均化液進行離心處理(30,000-48,000g,15分鐘)。沉淀物在少量體積的再懸浮緩沖液中被均化(5擋，5秒)得到大約1.5×108細胞/ml。膜被分成1ml的等分試樣并在-70℃下貯存。
將膜在室溫下融化，然后用分析緩沖液(CaCl2ξ2H2O,4.5mM；Tris,50mM；0.1％抗壞血酸)稀釋。比結合率是每分析試管有1.5×106個細胞時總結合率的至少90％。膜被均化(5擋，5秒)，然后均化液被加入到含有[3H]-5HT(2×10-10M)、試驗化合物(1×10-10-1×10-4M)和分析緩沖液(適量至500μλ)的分析試管中。分析混合物在40℃下培養2小時，然后使用Brandel細胞收獲器在0.1％聚乙烯亞胺預處理過的玻璃纖維過濾墊上進行過濾。分析試管用冷分析緩沖液洗滌，然后在過濾器上吹風10秒使之干燥。保留在過濾器上的放射性是由液體閃爍計數法來測定的。對于每一種所測試的化合物，通過使用迭代曲線擬合技術來測定產生了50％結合抑制率的濃度(IC50)。
按照實施例17的操作程序，本發明的化合物被發現對5-HT2B受體具有親合力。
實施例185-HT2A5-HT2B5-HT2C受體結合方法下面描述受體結合方法，其中把對5-HT2B受體具有高親和力的配體對5-HT2A和5-HT2C進行反篩選來說明選擇性。
5-HT2A受體用[3H]酮色林在人體皮層中、在表達克隆化人5-HT2A受體的Cos-7細胞中和在表達大鼠5-HT2A受體的NIH-3T3細胞中加以標記。對于競爭性結合研究，配體濃度是大約0.1nM。對于飽和結合研究，放射性配體的濃度是0.01nM-2.0nM。分析是在0.5ml的含有50mMTris-HCl、4mM氯化鈣和0.1％抗壞血酸的分析緩沖液(pH7.4,4℃)中進行。非特異性結合率是用10mM未標記酮色林定義的。在32℃下培養60分鐘之后，膜被收集到已用0.1％聚乙烯亞胺處理過的過濾器上并測定結合的放射性。
如上所述，人5-HT2B受體在Cos-7細胞中標記，只是放射性配體是[3H]5-HT且分析緩沖液含有10mM巴吉林(pargyline)和0.1％抗壞血酸。對于競爭性結合研究，放射性配體濃度是大約0.4nM，而對于飽和結合研究，[3H]5-HT的濃度是0.05-8nM。非特異性結合率是用10mM 5-HT定義的。在4℃下培養120分鐘。
5-HT2C受體是在脈絡叢中，在表達人5-HT2C受體的Cos-7細胞中和在表達大鼠5-HT2C受體的NIH-3T3中標記。該分析是按照對于5-HT2A受體所描述的方法來進行的，只是放射性配體是[3H]美舒麥角(mesulergine)。對于競爭性研究來說的放射性配體濃度是大約0.2nM，而對于飽和結合研究來說，濃度是0.1-18nM。非特異性結合率是用10μM未標記美舒麥角定義的。
使用四參數對數等式和迭代曲線擬合技術來分析競爭放射性配體結合數據，獲得IC50和Hill斜率的估計值。然后，從飽和結合分析測得的Kd值被用來計算抑制解離常數(Ki)。
按實施例18的操作程序，本發明的化合物被發現對5-HT2B受體具有親合力。
實施例19基于5-HT2B受體組織的功能分析下面描述活體外功能分析，在大鼠胃底縱肌中表征5-HT受體(假定的5-HT2B)。
按照Baxter等人(1994),Brit.J.Pharmacol.,112,323-331的描述，來確定大鼠胃底。從雄性Sprague Dawley大鼠的胃底獲得幾條縱肌。除去粘膜，肌肉條以1g的靜張力被懸掛在氧化Tyrode溶液中。溫度被保持在37℃，實驗在巴吉林(100μM)存在下進行。
為了測試拮抗劑的作用，描繪出在假定的拮抗劑存在下或不存在下的濃度-反應曲線。描繪出Shild曲線，以測得拮抗劑的親合力。為了測試興奮劑，試驗化合物單獨對分離組織條的作用被定量。
由該方法試驗時，本發明的化合物被發現是在5-HT2B受體上的拮抗劑。
實施例20抗焦慮行為的分析下面描述測定抗焦慮活性的活體內方法，這是通過測定當小鼠處于新的、強光照射的環境中時藥物影響小鼠的自然焦慮的程度來進行的。
18-20g重的初次用于實驗的雄性C5BI/6J小鼠按10只鼠一組被保持在控制聲音、溫度和濕度的室內。食物和水可隨意獲取。小鼠被保持在12小時光照和12小時黑暗的循環中，燈光在6:00a.m.打開和在6:00p.m.關閉。所有的實驗是在到位至少7天后開始。
用于檢測探察(exploration)變化的自動裝置購自Omni-TechElectronics Columbus Ohio并與Crawley和Goodwin(1980)的類似，如在前面列舉的Kilfoil等人的文章中所描述的。簡言之，由有機玻璃盒構成的室(44×21×21cm)被黑色有機玻璃隔板分成兩個室。分開兩室的隔板含有13×5cm開口，小鼠能夠從該開口輕易地經過。黑室具有明亮的側壁和白色的底板。在室上方放置的熒光燈管(40瓦)提供唯一的照明。DigiscanAnimal Activity Monitor System RXYZCMl6(Omni-Tech Electronics)記錄試驗室內小鼠的探察活性。
在進行研究之前，小鼠有60分鐘去適應實驗環境。在小鼠接受試驗化合物或媒介物的腹膜內(i.p.)注射之后，讓它回到其籠式室中經歷15分鐘處理后時間。然后小鼠被放置在亮室的中心并監控10分鐘。
在光照區域中發現了在探察活性的普遍提高。探察活性的提高可由提高的潛伏期(當首次被放入光照區域的中心時，小鼠進入暗室的時間)、往返活性的提高、提高或不變的運動活性(橫穿網格線的次數)和在黑室中停留時間的減少反映出來。
當由該方法測試時，本發明的化合物改善了抗焦慮行為。
實施例21擺脫焦慮分析下面描述一種體內方法，用于測定在擺脫上癮性物質后所引起的癥狀方面的改善，方法是測量藥物影響在用上癮性物質長期處理小鼠然后突然停止處理之后發生的焦慮的程度來進行。
初次用于實驗的雄性BKW小鼠(25-30g)按10只一組被關在控制聲音、溫度和濕度的室內。食物和水可隨意獲取。小鼠被保持在12小時光照周期和12小時黑暗周期下，燈光在6:00a.m.打開和在6:00p.m.關閉。所有的實驗是在到位至少7天后開始。
焦慮的程度是由Crawley和Goodwin(參見實施例14)的雙室探察模型測定的。抗焦慮被發現為在光照區域中探察活性的普遍提高。探察活性的提高可由提高的潛伏期(當首次被放入光照區域的中心時，小鼠進入暗室的時間)、提高或不變的運動活性(橫穿網格線的次數)、豎起次數的增多和在黑室中停留時間的減少反映出來。
在光照區域中探察活性的提高是通過用乙醇(8.0％w/v，在飲用水中)、尼古丁(0.1mg/kg,i.p.，每天兩次)或可卡因(1.0mg/kg,i.p.，每天兩次)處理小鼠14天來誘發的。在藥物方案開始之后的1,3,7和14天評定抗焦慮作用。該處理突然停止，然后在8,24和48小時測定光照區域中探察活性。在脫癮過程中通過腹膜內注射施用媒介劑或試驗化合物。反應被表示為在停止乙醇、可卡因或尼古丁處理之后焦慮行為的減少的抑制作用。
由這一方法測試時，本發明的化合物顯示出了對擺脫上癮性物質后所引起的癥狀的改善。
權利要求
1.一種式Ⅰ的化合物
其中R1是氫，烷基，羥基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，鏈烯基，低級硫代烷氧基，鹵素，氟烷基，任意性取代的苯基，任意性取代的苯基低級烷基，-NR6R7,-CO2R8，或-O(CH2)nR9，其中n是1,2，或3；R6和R7是氫或低級烷基；R8是氫或低級烷基；和R9是氫，低級烷基，羥基，羥基低級烷基，低級鏈烯基，或低級烷氧基；R2是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，或低級氟烷基；R3是任意性取代的芳基；R4是氫，低級烷基，任意性取代的苯基-低級烷基，羥基低級烷基，酰基，-(CH2)mNR6R7或-SO2R10；其中m是1-6的整數；R6和R7是氫或低級烷基，和R10是低級烷基；和R5是氫或低級烷基；前提條件是當R3是萘基，吡啶基，噻吩基，吲哚-1-基，2,3-二氫吲哚-1-基，或呋喃基，且R2,R4和R5全部是氫時，R1不是甲基；當R3是苯基或萘基時，R1不是-NR6R7；當R3是萘基時，R1不是苯基；和當R3是1,2,3,4-四氫喹啉基時，R4和R5是氫；或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
2.權利要求1的化合物，其中R4和5是氫或低級烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R1是低級烷基，氟烷基，或羥基烷基，和R3是任意性地取代的1-萘基，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
4.權利要求3的化合物，其中R1是甲基，R2,R4和R5是氫，且R3是2-甲基萘-1-基，即2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
5.權利要求3的化合物，其中R1是異丙基，R2,R4和R5是氫，且R3是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
6.權利要求5的化合物，其中N-氧化物在1-位，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶-1-N-氧化物。
7.權利要求3的化合物，其中R1是1-氟-1-甲基乙基，R2,R4和R5是氫，且R3是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
8.權利要求3的化合物，其中R1是1-羥基-1-甲基乙基，R2,R4和R5是氫，且R3是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
9.權利要求3的化合物，其中R1是1-氟-1-甲基乙基，R2,R4和R5是氫，且R3是4,6-二氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4,6-二氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
10.權利要求3的化合物，其中R1是異丙基，R2和R4是氫，R5是甲基，且R3是4-氟萘-1-基，即2-甲基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-異丙基嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
11.權利要求3的化合物，其中R1是2-甲基丙基，R2,R4和R5是氫，且R3是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
12.權利要求3的化合物，其中R1是叔丁基，R2,R4和R5是氫，且R3是4-氟萘-1-基，即2-氨基-6-(叔丁基)-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
13.權利要求2的化合物，其中R1是低級烷基且R3是任意性地取代的吲哚，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
14.權利要求13的化合物，其中R1是甲基，R2,R4和R5是氫，和R3是吲哚-4-基，即2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶，或其藥物學上可接受的鹽或N-氧化物。
15.一種藥物組合物，它包括治療有效量的與一種或多種藥物學上可接受的無毒載體混合的權利要求1-14中任何一項的化合物。
16.一種制備式Ⅰ的化合物的方法
其中R1是氫，烷基，羥基烷基，環烷基，環烷基低級烷基，鏈烯基，低級硫代烷氧基，鹵素，氟烷基，任意性取代的苯基，任意性取代的苯基低級烷基，-NR6R7,-CO2R8，或-O(CH2)nR9，其中n是1,2，或3；R6和R7是氫或低級烷基；R8是氫或低級烷基；和R9是氫，低級烷基，羥基，羥基低級烷基，低級鏈烯基，或低級烷氧基；R2是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，或低級氟烷基；R3是任意性取代的芳基；R4是氫，低級烷基，任意性取代的苯基-低級烷基，羥基低級烷基，酰基，-(CH2)mNR6R7或-SO2R10；其中m是1-6的整數；和R10是低級烷基；和R5是氫或低級烷基；前提條件是當R3是萘基，吡啶基，噻吩基，吲哚-1-基，2,3-二氫吲哚-1-基，或呋喃基，且R3,R4和R5全部是氫時，R1不是甲基；當R3是苯基或萘基時，R1不是-NR6R7；當R3是萘基時，R1不是苯基；和當R3是1,2,3,4-四氫喹啉基時，R4和R5是氫；及其藥物學上可接受的鹽類和N-氧化物類；該方法包括(a)讓式(4)的化合物
其中R1和R2如在式Ⅰ中所定義，R4和R5是氫或低級烷基；與式(5)的硼酸衍生物即R3B(OH)2反應，其中R3如式Ⅰ中所定義，形成式Ⅰ的化合物，其中R1,R2和R3如上所定義，且R4和R5是氫或低級烷基；或(b)讓式(4)的化合物
其中R1和R2如在式Ⅰ中所定義，且R4和R5是氫或低級烷基；與式(7)的硼配合物即R3B(OCH3)2反應，其中R3如式Ⅰ中所定義，形成式Ⅰ的化合物，其中R1,R2和R3如上所定義，且R4和R5是氫或低級烷基；或(c)讓式(4)的化合物
其中R1和R2如式Ⅰ中所定義，且R4和R5是氫或低級烷基；與式(8)的化合物反應
其中Y是CH2,O,S或NH，且n是0,1或2，形成式Ⅰ的化合物，其中R1和R2如上所定義，R3是含有N作為嘧啶核連接點的雙環體系，且R4和R5是氫或低級烷基；或(d)讓式(11)的化合物
其中R1,R2和R3如以上所定義；與式(2)的化合物即NH2C(:NH)NR4R5反應，其中R4和R5如式Ⅰ中所定義，形成式Ⅰ的化合物，其中R1,R2,R3,R4和R5如上所定義；或(e)讓式(13)的化合物
其中R2和R3如式Ⅰ中所定義，與式(2)的化合物即NH2C(:NH)NR4R5反應，其中R4和R5如式Ⅰ中所定義，形成式Ⅰ的化合物，其中R1是氫，且R2,R3,R4和R5如上所定義；或(f)讓式(19)的化合物
其中R2和R3如以上所定義，與式(2)的化合物即NH2C(:NH)NR4R5反應，形成式Ⅰ的化合物，其中R1是SCH3，且R2,R3,R4和R5如上所定義；或(g)讓式Ⅰ的化合物，其中R1是氯
其中R2和R3如式Ⅰ中所定義，且R4和R5是氫或低級烷基；與ⅰ)還原劑反應，得到式Ⅰ的化合物，其中R1是氫，R2和R3如上所定義，且R4和R5是氫或低級烷基；或ⅱ)式HNR6R7的仲胺反應，其中R6和R7如式Ⅰ中所定義，得到式Ⅰ的化合物，其中R1是-NR6R7,R2和R3如以上所定義，且R4和R5是氫或低級烷基；或(h)讓下式的化合物
其中R1,R2和R3如式Ⅰ中所定義，與式HNR4R5的仲胺反應，其中R4和R5如式Ⅰ中所定義，得到式Ⅰ的化合物，其中R1,R2,R3,R4和R5如以上所定義；或(i)讓式Ⅰ的化合物的N-氧化物，其中R1是烷基，與羧酸酐反應，得到式Ⅰ的化合物，其中R1是羥基烷基或鏈烯基；和任意性地，隨后(j)讓式Ⅰ的化合物與氧化劑反應，得到式Ⅰ的化合物的N-氧化物；或(k)讓式Ⅰ的化合物與強酸反應，得到式Ⅰ的化合物的藥物學上可接受的鹽。
17.如權利要求1-14中任何一項所要求的化合物，任何時候均是通過權利要求16的方法來制備。
18.作為治療劑的如權利要求1-14中任何一項所要求的化合物。
19.如權利要求1-14中任何一項所要求的化合物用于制備治療選自下組的疾病狀態的藥物的用途泛化焦慮癥，恐慌癥，強迫觀念與行為的障礙，醇中毒，抑郁癥，偏頭痛，高血壓，睡眠障礙，神經性厭食癥和陰莖異常勃起。
20.如前所述的本發明。
21.一種治療患有疾病的哺乳動物的方法，該疾病通過用5HT2B拮抗劑治療可加以緩解，該方法包括給需要治療的哺乳動物施用治療有效量的根據權利要求1-14中任何一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及嘧啶衍生物及其藥物學上可接受的鹽類和N－氧化物類,它們顯示出有用的藥理活性,尤其可用作選擇性5HT
文檔編號A61K31/505GK1223641SQ97196018
公開日1999年7月21日 申請日期1997年5月14日 優先權日1996年5月23日
發明者J·伯格, L·A·夫利賓, R·格林-豪斯, S·扎姆-費古羅亞, Y·劉, A·K·米勒, D·G·普特曼, K·K·威恩哈特, S-H·趙 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司