專利名稱：N－[4－(雜芳基甲基)苯基]－雜芳基胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及N-[4-(雜芳基-甲基)苯基]-雜芳基胺類化合物、其N-氧化物與其加成鹽類；也涉及其制法及含其之醫藥組合物。本發明的這類化合物為視黃酸(維生素A酸)-代謝的潛在抑制劑，故也敘述了其做為醫藥品的用途。
發表于1988年3月23日的EP-A-0,260,744揭示，經(1H-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑類，可做為由C21-固醇類形成雄性激素的抑制劑，做為生物合成凝血栓烷A2的抑制劑，且也具有增加尿酸排泄的能力。發表于1990年6月6日的EP-A-0,371,559揭示，該苯并咪唑類及類似的苯并三唑類，在血漿去除內生的或外源施用的視黃酸方面，為潛在的抑制劑。
視黃酸(RA)在上皮組織的生長調節與分化上系一種關鍵分子。然而，RA借一系列的酶反應會被快速代謝，使之失活。抑制RA-代謝可提高血漿與組織中的RA值。所以具有此種抑制作用[也稱之為視黃酸模擬活性(retinoic mimetic activity)]的化合物，在皮膚學與腫瘤學的領域里具有治療及/或預防的潛力。
本發明的新穎化合物具有視黃酸模擬活性，特別是在內分泌上，副作用極少或不造成影響。
本發明涉及具有如下化學式的化合物、其N-氧化物、可藥用的加成鹽及它們的立體異構物
式中R1代表氫、羥基、C1-6烷基或芳基；R2代表氫；C1-12烷基；C3-7環烷基；C2-8烯基；芳基；選擇地經C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基取代的吡咯烷基；或經1-2
個以下取代基取代的C1-12烷基；C3-7環烷基；羥基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基，單-與雙-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，選擇地經C1-4烷基取代之哌嗪基，嗎啉基，全氫-氮雜基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基與芳硫基；R3代表氫，C1-6烷基，芳基或經芳基取代的C1-6烷基；Het 代表選自以下的不飽和雜環咪唑基，三唑基，四唑基與吡啶基；每個不飽和雜環都可選擇地帶有以下取代基氨基，氫硫基，C1-6烷基，C1-6烷硫基或芳基；
代表一種不飽和的單-或雙環雜環，選自下類化合物吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，嘌呤基，酞嗪基，噌啉基，喹唑啉基與喹噁啉基；每個不飽和單-或雙環雜環可選擇地被1-3個下類取代基取代羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氧羰基或芳基；或
代表具有下面化學式的基團
式中每個X 分別代表NR8，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；其中的R8為氫，C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R4與R5分別代表氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；-R6-R7- 代表具下式的雙價基-CR9＝CR9-CR9＝CR9-(b-1)；-N＝CR9-CR9＝CR9- (b-2)；-CR9＝N-CR9＝CR9- (b-3)；-CR9＝CR9-N＝CR9- (b-4)；-CR9＝CR9-CR9＝N- (b-5)；-CR9＝N-N＝CR9-(b-6)；-CR9＝N-CR9＝N-(b-7)；-CR9＝CR9-N＝N-(b-8)；-N＝N-CR9＝CR9-(b-9)；-N＝CR9-N＝CR9-(b-10)；-N＝CR9-CR9＝N-(b-11)；-CR9＝N-N＝N- (b-12)；-N＝CR9-N＝N- (b-13)；-N＝N-CR9＝N- (b-14)或-N＝N-N＝CR9- (b-15)；其中的每個R9分別代表氫，羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；且芳基代表苯基或經1-3個下類取代基取代的苯基羥基，鹵素，氰基，氨基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基與C1-6烷基羰基；或位于該苯基上的兩個相鄰碳原子可被具C1-12烷二基或鹵代C1-12烷二基的單個雙價基取代。
如在前面的定義和后文中使用的鹵素系指氟，氯，溴與碘；C3-7環烷基系指環丙基，環丁基，環戊基，環己基與環庚基；C2-8烯基系指含有一個雙鍵與具有2-8個碳原子的直鏈與支鏈烴基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-己烯基，3-庚烯基，2-辛烯基等；C1-4烷基系指具有1-4個碳原子的飽和直鏈與支鏈烴基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基乙基等；C1-6烷基系指包括C1-4烷基及其具有5或6個碳原子的更高級同類物者，例如戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等；C1-12烷基系指包括C1-6烷基及其具有7至12個碳原子的更高級同類物，例如，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，2-甲基己基，3-乙基辛基等；C1-12烷二基系指具有1至12個碳原子的雙價直鏈與支鏈飽和烴基，例如1，1-甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基，1，2-丙二基，2，3-丁二基，1，7-庚二基，1，8-辛二基，1，9-壬二基，1，10-癸二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基，1，1，4，4-四甲基丁烷-1，4-二基等；鹵代C1-6烷基系指被多個鹵素取代的C1-6烷基，特別是經1-6個鹵素原子取代的C1-6烷基，尤其是二氟-或三氟甲基；鹵代C1-12烷二基系指被多個鹵素取代的C1-12烷二基，特別是經1-12個鹵素原子取代的C1-12烷二基；三唑基包括1，2，4-三唑基與1，3，4-三唑基；四唑基包括1H-四唑基與2H-四唑基。
以Het代表的不飽和雜芳基可經由適當的環上碳原子或雜原子而接在式(I)分子的其余部分。所以，當雜芳基為咪唑基時，它可以為1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基與5-咪唑基；當雜芳基為三唑基時，它可以為1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，4-三唑-1-基與1，3，4-三唑-2-基。
前述可藥用加成鹽類系指式(I)化合物所能形成具治療活性的無毒堿與酸的加成鹽類。以游離堿的形式存在的式(I)化合物的酸加成鹽，可以以適當的酸處理該游離堿而得到，酸類可使用無機酸類，例如氫鹵酸類，如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或使用有機酸類，例如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，丙二酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己烷氨基磺酸，水楊酸，對氨基水楊酸，雙羥基萘酸等酸類。經適當的有機與無機堿類處理含有酸性質子的式(I)化合物可以轉變成其具治療活性的無毒性堿加成鹽，即，金屬或胺，加成鹽型式。適當的堿性鹽型式包括，例如銨鹽，堿金屬與堿土金屬鹽類，例如與鋰，鈉，鉀，鎂，鈣所形成的鹽，或是與有機堿類，例如芐星氨(benzathine)，N-甲基-D-葡糖胺，醇胺形成之鹽類，以及與氨基酸類，例如精氨酸，賴氨酸等形成之鹽類。
反之，所述的鹽可經由適當的堿或酸處理，轉變成游離態物。
前述的“加成鹽”一詞也包括式(I)化合物及其鹽類可以形成的溶劑化物。這類溶劑化物包括水合物、醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物系指式(I)化合物中的一個或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的化合物。
說明文中所指稱的“立體異構物”系指式(I)化合物可能形成的所有異構形化合物。除非另行說明或指示，化學式代表所有這類化合物可能出現的混合物，特別是外消旋混合物，也包括基本分子結構的非對映立體異構物及對映體。式(I)化合物顯然系指所有這類化合物的立體異構物與其混合物。
特別是，在后面的式(I)化合物與其部分中間體在其結構上具有至少一個會產生立體結構的中心。此立體結構中心可以是R或S構型，所稱R或S構型系依據Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30敘述的規則所訂。
部分式(I)化合物可能呈互變異構物存在。這類型式雖未在上式中明示，但也在本發明范圍之內。特別是其R3為氫的式(I)化合物可能存在其相應的互變異構物。
后面所指的“式(I)化合物”還包括其N-氧化物、可藥用的加成鹽類與所有立體異構物。
一組特定的化合物包括如下的式(I)化合物，其中R1代表氫、C1-6烷基或芳基；R2代表氫；C1-12烷基；C3-7環烷基；C2-8烯基；芳基；或經1-2個以下取代基取代的C1-12烷基C3-7環烷基，羥基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基，單-與雙-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，全氫-氮雜基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基與芳硫基；
代表一種不飽和的單-或雙環雜環，選自下類化合物2-吡啶基，3-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，1-異喹啉基，3-異喹啉基，1-酞嗪基，3-噌啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基與2-喹噁啉基；各個不飽和單-或雙環雜環可選擇地被1-3個下列取代基取代羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；或
代表具有(a)或(b)的基團，其式中的R4與R5分別獨立地代表氫，羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基或芳基。一組有意義的化合物包括如下的式(I)化合物，其中R1代表氫、羥基、C1-6烷基；R2代表氫；C1-12烷基；C3-7環烷基；或經C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基取代的吡咯烷基；芳基或經1-2個以下取代基取代的C1-12烷基羥基，C1-4烷氧基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，C1-4烷氧羰基，嗎啉基，哌啶基，選擇地經C1-4烷基取代的哌嗪基與芳氧基；R3代表氫與C1-6烷基；Het 代表選擇地經C1-6烷基取代的咪唑基；吡啶基或三唑基；
代表選擇地經羥基C1-6烷基，甲酰基或C1-6烷氧羰基取代的2-吡啶基，2-喹噁啉基，1-異喹啉基，2-喹啉基，選擇地經C1-6烷基取代的3-噠嗪基，嘌呤基；2-吡嗪基；1-酞嗪基；選擇地經芳基取代的4-喹唑啉基；2-嘧啶基；選擇地經羥基C1-6烷硫基取代的4-嘧啶基；或
代表式(a)或(b)的基團，其中X 代表NH，O或S；R4與R5分別獨立地代表氫，羥基，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基或芳基；-R6-R7- 代表式(b-1)，(b-2)或(b-10)的雙價基，其中的各個R9分別代表氫，C1-6烷基，羥基，鹵素，氨基，鹵代C1-6烷基或C1-6烷氧基。
尤其適宜的式(I)化合物為，其中的Het系選擇取代的咪唑基或三唑基，特別是經C1-6烷基或芳基取代的1-咪唑基；選擇地經C1-6烷基取代的2-咪唑基；選擇地經C1-6烷基取代的5-咪唑基；1，3，4-三唑-1-基與1，2，4-三唑-1-基。
其他有價值的式(I)化合物，系其式中的
代表式(b)基團的化合物，特別是其中的X代表O或S；且-R6-R7- 代表式(b-1)的雙價基。
其他有價值的式(I)化合物為，其中的R2代表C1-12烷基；C3-7環烷基；芳基或經單-或雙-(C1-4烷基)氨基取代的C1-12烷基，C1-4烷氧羰基或芳氧基。
特別有意義的化合物為其中的Het系選擇地經C1-6烷基或芳基取代的1-咪唑基；選擇地經C1-6烷基取代的2-咪唑基；選擇地經C1-6烷基取代的5-咪唑基；1，3，4-三唑-1-基與1，2，4-三唑-1-基；R2代表C1-12烷基；C3-7環烷基；芳基或單-與雙-(C1-4烷基)氨基取代的C1-12烷基；且
代表式
的基團，其中的X為O或S。
優選的化合物系如下的式(I)化合物，其R1為氫且R2為C3-7環烷基或選擇地經二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基。
最優選的化合物為下列化合物N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[環己基(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[環己基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；以及它們的N-氧化物、各種立體異構物或可藥用的加成鹽。
下文中所指稱的R1至R3，Het，芳基與
之定義，除非特別指明，均同于式(I)中所給定義。
通常，式(I)的化合物可通過分子中W1為適當的離去基(例如鹵素，羥基或烷基磺酰氧基)的中間體(II)與中間體(III)或其官能衍生物(例如，咪唑的官能衍生物可為1，1′-羰基二咪唑)反應而得。
此反應可在反應惰性溶劑(例如乙腈或四氫呋喃)中，在適當的堿(例如碳酸鉀)存在下進行。如果W1是羥基，上述反應可方便地在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯或任何所述試劑的官能基衍生物存在下進行。
在本制備方法及后面將敘述的制備方法中，可利用在先有技術中已知的方法，例如萃取、結晶、蒸餾、研制與色譜等方法，將產品自反應介質中分出，有必要的話，進一步進行精制。
另外，為制備式(I)化合物，可使用其W2為一種適當的離去基(例如苯氧基)的式(V)之中間體，在惰性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，將式(IV)的中間體進行N-烷基化反應而得，
其中
為式(a)的基團且X代表S的式(I)化合物可以以式(I-a-1)表示，它可由式(VI)的中間體與其W3為適當的離去基的式(VII)的中間體，在反應惰性溶劑(例如四氫呋喃)中反應而得。
適當地，式(VII)的中間體可改用其官能衍生物，例如其縮酮化衍生物。如果式(VII)中間體的羰基被縮酮化時，此反應適于在酸(例如鹽酸)存在下進行。
其R3為氫且
為式(b)的基團且X代表S之式(I)化合物可以式(I-b-1)表示，它可由式(VIII)的中間體與式(IX-1)的中間物，在反應惰性溶劑(例如四氫呋喃或1-甲基-2-吡咯烷酮)中反應而得。
上述反應中，式(IX-1)的中間體可改用式(IX-2)之中間體，因而制出其R3為氫且R4為氨基的式(I-a-1)化合物，此化合物以式(I-a-2)代表。
改變中間體(VIII)時，此反應也可使用式(X)的中間體進行。此反應可置于反應惰性溶劑(例如二甲基亞砜)中，在適當的堿(例如氫氧化鈉)存在下進行。
其R1為羥基的式(I)化合物，可使用其R1與R2用連結它們的碳原子一起形成羰基的式(I)化合物，與Het-H(III)或其官能衍生物，在適當的試劑(例如正丁基鋰)存在下，在反應惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，及選擇存在的一氯三乙基硅烷存在下反應而得。
其R2為C1-4烷氧基C1-12烷基的式(I)化合物，可由其R2為L-C1-12烷基，而L為適當的離去基(例如烷基磺酰氧基)的式(I)化合物，與C1-4烷基O-M+[其中的M+系一種適當的金屬離子(例如鈉離子)]，在適當的溶劑(例如甲醇)里反應而得。
其R2為選擇經C1-12烷基取代的式(I)化合物，可由其R2通過雙鍵與支撐R2的碳原子相連的式(I)化合物，經使用適當的還原劑(例如硼氫化鈉)，在適當的溶劑(例如甲醇)里進行還原反應而得。
也可依先有技術中已知的官能基轉變法，使各種式(I)的化合物相互轉變。
例如，可將其R3為氫的式(I)化合物，轉變成其R3不為氫的式(I)化合物。
含有C1-6烷氧羰基取代基的式(I)化合物，也可以轉變成該取代基被還原成羥甲基的式(I)化合物；且如有必要，可將此羥甲基取代基進一步轉變成甲酰基。
其R5為氰基的式(I-a-2)化合物，可進一步與HN＝CH-NH2或其衍生物反應，生成相應的其-R6-R7-為-N＝CH-N＝C(NH2)-的式(I-b-1)化合物。
其R1為羥基的式(I)化合物，可使用適當的試劑(例如氯化錫)轉變成其R1為氫的式(I)化合物。
式(I)化合物也可借先有技術中已知的方法，將三價的氮原子變成N-氧化物形態而轉變成其N-氧化物。此N-氧化反應通常可令起始的式(I)化合物與3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧雜氮丙啶(oxaziridine)或與適當的有機或無機過氧化物反應以進行。適當的無機過氧化物類包括，例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物類，例如過氧化鈉，過氧化鉀；適當的有機過氧化物可能包括過氧酸類，例如苯碳過氧酸或經鹵素取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸，過氧烷酸類，例如過乙酸，烷基過氧化氫類，例如叔丁基過氧化氫。適當的溶劑有，例如水，低級烷醇類，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵代烴類，例如二氯甲烷，以及這類溶劑的混合物。
本發明的部分式(I)化合物與部分中間體可能含有不對稱碳原子。這類化合物與中間體的純態立體異構物可使用先有技術中已知的方法取得，例如非對映立體異構體可使用物理的方法制備，例如使用選擇性結晶法或色譜技術，例如對流分配，液相色譜等法。對映體可取自其外消旋混合物，先將外消旋混合物以適當的解析劑(例如手性酸類)轉變成非對映立體異構體鹽類或化合物；再將此非對映立體異構鹽類或化合物混合物進行物理分離，例如選擇性結晶或色譜技術，例如液體色譜等方法；最后將分離得到的非對映鹽類或化合物轉變成相關的對映體。純態的立體異構體也可由適當中間體和原料的純態立構體制備，只要其反應具立體專一性進行。
另種分離式(I)化合物及中間物之對映體的方法包括液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。
部分的中間體與起始材料為已知化合物且可買到或利用先有技術中已知的方法制得者。
特別是其R1與R3為氫、W1為羥基且
是式(b)基團的式(II)中間體，可以以式(II-b-1)表示，它可由式(IX)的中間體與式(XI-1)或(XI-2)的中間體反應，接著將所形成的中間體還原而得到。
第一步反應與前述由式(IX)的中間體與式(VIII)或(X)的中間體制備式(I-b-1)之步驟相同。還原反應可在適當的還原劑存在下，在適當的惰性溶劑(例如置于甲醇中之硼氫化鈉或在四氫呋喃與水中的氫化鋁鋰)中進行。
就某些例子而言，可方便地將式(II-b-1)中間體的羥基換成其它離去基團，例如鹵素或磺基衍生物，例如對甲苯磺酰氧基或烷基磺酰氧基，于是形成式(II-b-2)或(II-b-3)的中間體。這類反應可在惰性溶劑(例如氯仿)中，且有適當的試劑(例如硫酰氯或甲基磺酰氯)存在下進行。
式(IV)的中間體可通過使P為保護基(例如C1-4烷基羰基，苯酰基或C1-4烷氧羰基)的式(XII)中間體，與式(III)的中間體反應，接著將形成的酰胺衍生物與酸(例如，氫氯酸)反應而得到。制備酰胺衍生物可使用相同于由式(II)與式(III)的中間體制備式(I)的方法。
式(VI)的中間體還可經由式(IV)的中間體與兩種適當的試劑(例如NH4SCN混合苯酰氯或此試劑的任一種官能衍生物)，在惰性溶劑(例如2-丙酮)中反應來制備，如此制得的中間體可以以適當的堿(例如氫氧化鈉)脫保護。
其R3為氫的式(IV)的中間體，可以以式(IV-a)表示，它也可與適當的試劑(例如CSCl2或其官能衍生物，在適當的溶劑內，及在適當的堿(例如氫氧化鈉)存在下反應，形成式(VIII)的中間物。
式(IV-a)的中間體也另可用于制備式(X)之中間體。其制法包括，令中間體(IV-a)與CS2與CH3-I或其任一試劑的官能衍生物，在惰性溶劑中，且于堿(例如氫氧化鈉)存在下反應。
式(I)的化合物抑制血漿移除視黃酸，例如所有的反式-視黃酸，13-順式視黃酸和它們的衍生物，使得血漿及組織中的視黃酸濃度能維持較長時間用以改善控制各種細胞類型的分化與生長。本化合物的此種作用也稱之為視黃酸模擬活性，因為施用式(I)的化合物會有與施用視黃酸同樣的效果。因此，本化合物可用于控制正常的、腫瘤生成前的與贅生細胞的生長速率與分化，不管它們是表皮的或間質的細胞；不管其為外胚層、內胚層或中胚層起源的細胞。
延遲視黃酸代謝的特性可在各種活體內與活體外的實驗中得到驗證。特殊的活體外實驗以實施例C.1舉例說明并測試式(I)化合物在人類乳房癌細胞中的視黃酸代謝之抑制活性。本發明的化合物也有效于抑制因切除卵巢所引起之陰道角質化作用，如實施例C.2所敘述的對被切除卵巢的老鼠所做之實驗。
此外，式(I)的化合物很少或不產生內分泌方面的副作用，且其具有很好的口服有效性。
從上述藥理特性來看，特別是其視黃酸模擬活性，本化合物可用于治療和/或預防因不正常增生和/或不正常的細胞分化所引起的疾病，特別是其生長和分化對視黃酸的作用敏感的細胞。這類疾病處于腫瘤學的領域，例如，頭與頸部癌癥，肺癌，乳癌，子宮頸癌，胃腸道癌，皮膚癌，膀胱癌與前列腺癌等癌癥；以及在皮膚學領域之疾病，例如角質化疾病，例如酒渣鼻，痤瘡，牛皮癬，嚴重干癬，層狀魚鱗癬，掌疣，胼胝，黑色棘皮癥，扁平苔癬，軟疣，黑變病，角膜表皮剝落，地圖狀舌，福克斯-福臺斯氏病，皮膚遷移性黑色瘤與瘢瘤，表皮松懈角質過度化癥，毛囊角化病毛發紅糠疹，先天性魚鱗癬紅斑，掌肌與蹠肌過度角質化，黑變病，著色過度等疾病。
此外，式(I)的化合物可用于抑制外源施用或內生的1α，25-三羥基-維生素D3(骨化三醇)的代謝。式(I)化合物的此種對骨化三醇代謝降解的抑制活性，可以經測定該化合物在人類的包皮角質細胞、豬腎細胞與人類肝腫瘤細胞中對骨化三醇降解的影向而得到證明。就其對骨化三醇代謝的抑制效果而言，式(I)的化合物可用于治療維生素D缺乏狀態。維生素D化合物“典型的”應用系用于代謝性骨病上。也有報道描述骨化三醇會影響和/或產生白間素。此外，骨化三醇可用于治療不正常的細胞增生及/或分化為特征的疾病，特別是上述提過的角質化疾病(Bouillon et al.，Endocrine Reviews，1995，16，200-257)。
就上述的式(I)化合物的用途，使本發明能提供一種方法，用其治療溫血動物以正常的、腫瘤生成前的與贅生細胞的不正常增生和/或不正常分化為特征的疾病；不管它們是來自表皮的或間質的細胞；不管其為起源自外層、內胚層或中胚層的細胞。此方法包括，進行全身性或局部性施用有治療上述疾病效果數量的具有視黃酸模擬活性量的式(I)化合物，明確地說，用于治療角質化疾病，例如牛皮癬，可選擇地在有效量的視黃酸，其衍生物或其立體異構物存在下使用。本發明還涉及一種治療方法，用于治療因施用骨化三醇或其前體藥物而改善病理狀態的病人，特別是角質化類的疾病，例如，牛皮癬，此種療法包括對病人施用(a)有效量的骨化三醇或其前體藥物與(b)有效量的式(I)化合物。
因此本發明也涉及上述定義的式(I)化合物作為醫藥品的用途，特別是用來制備一種藥物供治療像牛皮癬類的角化癥的用途。本發明也涉及上述定義的式(I)化合物混合視黃酸、其衍生物或其立體異構物，或混合骨化三醇或其前體藥物做為醫藥品的用途。
為方便投藥，可將本發明的化合物配制成各種藥劑型式。作為適當的組合物可以舉出所有習慣上用來供全身性或局部施用的藥物。配制本發明的藥劑組合物時，將做為活性成分的、具有視黃酸模擬效果數量的特定化合物，選擇性地以加成鹽類的型式，視所要的制劑類型而與各式各樣的可藥用載劑充分混合。這些藥理組合物有必要做成適當的單一劑量型式，宜為供口服、經直腸、經皮下，或非經胃腸的注射方式。例如，制備供口服用組合物，可使用任何常用的藥物介質，例如水、二醇類、油類、醇類等用于配制如懸浮劑、漿劑、酏劑與溶液等口服用液態制劑；或可使用如淀粉、糖類、高嶺土、滑潤劑、粘結劑、崩解劑等，用于配制粉劑、丸劑、膠囊劑與錠劑。鑒于它們投藥容易，錠劑與膠囊劑代表最優選的單劑量型式，其中顯然使用固態藥物載體。制備非供胃腸施用的組合物時，載體通常包括滅菌水，它們至少也占有大部分，雖然其內也可包括其他成分，例如助溶劑。在制備可注射的溶液時，載體可以包括鹽溶液，葡萄糖溶液或鹽溶液與葡萄糖溶液的混合液。在適用于皮下注射的組合物中，載體可以選擇性地包括滲透促進劑和/或適當的可濕劑，可選擇性地混合適當的微量添加劑，它們不會對皮膚產生明顯的傷害。這類添加劑可有助于施藥至皮膚和/或有助于制備出所需的組合物。這些組合物可用各種方法施用，例如經皮貼片，例如點上或做成油膏。式(I)化合物加成鹽，會因其較其相應的堿形式的水溶解度高而更適于配制含水的組合物。
作為適于局部施用的組合物可以舉出所有供局部施用的藥物，例如乳脂，凝膠，敷料，洗發膏，酊劑，膏劑，油膏劑，軟膏，粉劑等等。此組合物之施用可以經由氣溶膠，例如使用噴射劑，例如氮氣，二氧化碳，氟里昂，或不加噴射劑而使用泵噴、滴劑、洗液、或一種可使用棉塊擦用，增稠的半固體組合物。在特定的組合物中，半固體組合物有如軟膏、乳脂、凝膠、油膏等，均便于使用。
將上述的藥劑組合物制成單劑量以方便施用及均一劑量尤其有利。在說明書與權利要求中使用的單劑形式指的是適于作為單位劑量的物理上單個的單位，每單位含有預定可產生所需療效量的活性成分與所需的藥物載體。這類單位劑量型式的例子有錠劑(包括有壓痕的或包衣過的)，膠囊劑，丸劑，藥粉包，扁片，注射用溶液或懸浮液，茶匙劑，湯匙劑等等，以及它們的分隔多重包裝。
另一些這類組合物為化妝品類的制劑，例如化妝水，發膏，洗滌劑，皮膚乳液或乳狀洗液。這類制劑里，除了活性成分外，也含有在這些制劑中經常使用的其他成分。例如油、脂、臘、表面活性劑，保濕劑，增稠劑，抗氧化劑，粘度穩定劑，螯合劑，緩沖劑，防腐劑，香精，染料、低級烷醇類等。有必要的話，尚可加入其他的成分，例如消炎劑，抗菌劑，抗霉劑，抗感染劑，維生素類，防曬劑，抗生素類，或抗痤瘡試劑。
本發明也提供特殊的醫藥或化妝品組合物，它們含有惰性載體、有效量的式(I)化合物與有效量的視黃酸、其衍生物或其立體異構物。此種含有視黃酸的組合物尤其適于供治療痤瘡或延緩皮膚老化改變膚質，特別是人類的顏面皮膚。此外，本發明也涉及特殊的醫藥或化妝品組合物，它們含有惰性載體、有效量的式(I)化合物與有效量的骨化三醇或其前體藥物。后一種組合物尤其適用于治療角質化疾病。
本發明也涉及一種產品，它含有視黃酸或其衍生物與具式(I)的化合物配合成的制劑，供同時、分開或相繼使用于皮膚或腫瘤疾病。本發明也涉及一種產品，它含有骨化三醇或其前體藥物與具式(I)的化合物配合制成的制劑，供同時、分開或相繼使用于施用骨化三醇而改善的疾病。這類產品可能包括例如一種套藥，它包括的一個容器內置有含式(I)的化合物的適當組合物，另一容器內置有含骨化三醇或視黃酸的組合物。這類產品的好處是醫生可依據對病人的診斷選擇適當的每一成分與施用的順序與時間。
習于治療上述疾病的醫生，能夠依據實驗部分呈現的結果決定具有療效的每日劑量。具有療效的每日劑量約為對每公斤體重施用約0.01毫克至約40毫克，更優選投用約0.1毫克至約10毫克。具有療效的劑量可予每日投用一次或分成二次、三次或多次于適當的時段施用。這些分成多次的劑量可配成單位劑量形式，例如，于每單位劑量形式中含有0.1毫克至500毫克的活性成分。
正確的劑量與施用頻率要視所用的式(I)化合物性質、治療情況、疾病嚴重度、特別是病人的年齡、體重與及一般的生理狀況以及病人可能取用的其他藥物來確定，本領域的專業人員即有這方面的充分知識。此外，所指每日有效劑量，視受治療病人的反應和/或視給本發明化合物處方醫生的指示，可予酌減或酌增，故上述的具療效的每日劑量范圍，僅供參考之用。
下述實例為了進行說明而不限制本發明的范圍。實驗部分在某些式(I)化合物之中，其中的立體異構碳原子的絕對立體異構物形未經實驗確定。在此情況下，則將先分離的立體異構體標示為“A”，其次分離的標示為“B”，并非指其真正的立體結構。“A”與“B”型的式(I)化合物如分別有兩個不對稱碳原子存在時，則將其異構物分成“A1”與“A2”及“B1”與“B2”，也非指其真正結構。
文中的“THF”指四氫呋喃，“EtOAc”指乙酸乙酯，“DIPE”指二異丙基醚，“RT”表示室溫。A)中間化合物的制備實施例A-1a)將苯酰氯(0.067摩爾)加到溶解在150毫升2-丙酮中的氨基硫氰酸酯(5.09克)溶液中，將混合物攪拌并回流加熱20分鐘。加入溶解在150毫升2-丙酮的4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯胺(0.0557摩爾)溶液，將混合物攪拌并在80℃下回流加熱過夜。混合物冷卻后，經硅藻土過濾，將濾液濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷。將有機層干燥、過濾、蒸發除去溶劑。殘存物借硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98/2/0.1)。收集各純級分，除去溶劑，得到15.2克(72％)的(±)-N-苯酰基-N′-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]硫脲(中間體1)。
b)攪拌溶在氫氧化鈉(300毫升，3N)的中間體(1)(0.0329摩爾)，并回流二小時。將混合物冷卻，倒至冰中，以濃鹽酸中和后，以二氯甲烷萃取。將有機層干燥、過濾、蒸發除去溶劑。可得7.91克(88％)的N′-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]硫脲(中間體2)。實施例A-2a)在-60℃下和氮氣流中，將仲丁基鋰(298毫升；1.3M)逐滴加到溶解在400毫升THF中的N-(4-溴苯基)乙酰胺(0.1892摩爾)溶液中，在-70℃下將混合物攪拌二小時。逐滴加入溶解在60毫升THF的1-氰基-1-甲基-N，N-二甲基乙胺(0.075摩爾)溶液，將混合物溫度回復至為室溫并在室溫下攪拌12小時。將混合物倒入冰中，以EtOAc萃取，濃縮后，將殘留物溶于鹽酸(3N)與EtOAc中，以EtOAc萃取，以碳酸鉀(10％)堿化，再以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑。將殘留物用二乙基醚與DIPE中重結晶，過濾沉淀并干燥，可得6.8克(36％)的N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙基]苯基]乙酰胺(中間體3)。
b)攪拌溶在鹽酸(180毫升；6N)的中間體(3)(0.026摩爾)，并在100℃下攪拌二小時。將混合物倒至冰中，以乙酸乙酯洗滌、以氫氧化銨堿化，再以乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑，得到5.1克(94％)的1-(4-氨基苯基)-2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-丙酮(中間體4)。
c)在0℃下，將碳硫代酸二氯化物(2.45毫升)逐滴加入至溶解在氫氧化鈉(10.7毫升；3N)與200毫升三氯甲烷中的中間體(4)(0.0247摩爾)溶液中，在0℃下將混合物攪拌4小時。將混合物倒至碳酸鉀(10％)中，以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑，得到6.1克(99％)的2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(4-異硫氰酸基苯基)-1-丙酮(中間體5)。
d)攪拌溶解于60毫升THF中的中間體(5)(0.0247摩爾)與2-氨基苯硫醇(0.0298摩爾)，加熱回流2小時，再于室溫下攪拌72小時。將混合物倒至水中，以EtOAc萃取，分出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑。將殘留物用二乙基醚與DIPE結晶，過濾沉淀并干燥，得到5.57克(67％)的1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-丙酮(中間體6)。
e)在10℃下，將NaBH4(3.72克)逐滴加到溶解在甲醇(60毫升)中的中間體(6)(0.0164摩爾)溶液中，在室溫下將混合物攪拌24小時。將混合物倒入水與冰中，以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑，得到5.2克(93％)的1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-丙醇(中間體7)。實施例A-3a)在0℃下和氮氣流中，將溶解在100毫升THF中的四氫鋁鋰(0.1107摩爾)逐滴加入懸浮于水的4-(2-苯并噻唑基氨基)-苯甲酸乙酯(0.1107摩爾)懸浮液中。將混合物升至室溫并攪拌30分鐘。逐滴加入水(8毫升)將混合物水解，再加入50毫升二氯甲烷與少量甲醇。過濾沉淀，將溶劑蒸發。殘留物在2-丙酮與DIPE中結晶，過濾沉淀，干燥后得到8克(86％)的4-(2-苯并噻唑基氨基)苯甲醇(中間體8)。
b)在0℃下，將硫酰氯(10毫升)逐滴加到溶解在二氯甲烷(100毫升)的中間體(8)(0.039摩爾)中，在0℃下將混合物攪拌2小時。蒸發除去溶劑，得到10.7克的N-[4-(氯甲基)苯基]-2-苯并噻唑胺(中間體9)。實施例A-4a)在室溫下，將置于200毫升二氯甲烷與N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的中間體(8)(0.0312摩爾)與二氧化錳(0.115摩爾)的混合物攪拌12小時。再次加入二氧化錳(0.115摩爾)，在室溫下再攪拌混合物12小時。經硅藻土過濾后，以二氯甲烷洗滌，將溶劑蒸發除去。加入100毫升的水，再濃縮、過濾、結晶、過濾并干燥后，得到7克(89％)的4-(2-苯并噻唑基氨基)芐醛(中間體10)。
b)在室溫下和氮氣流中，將溶解在60毫升THF中的1-溴-3-氟化苯溶液(0.213摩爾)逐滴加入懸浮于60毫升THF中的鎂(0.213摩爾)懸濁液，將其攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃后，逐滴加入溶解于60毫升THF的中間體(10)(0.071摩爾)溶液，將混合物攪拌15分鐘，倒至水與氯化銨液中，以乙酸乙酯萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100/0/0至90/10/0.1。收集各純級分，將溶劑蒸發除去，得到22.4克(90％)的(±)-α-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-3-氟苯甲醇(中間體11)。
c)在-70℃下和氮氣流中，將正丁基鋰(0.1836摩爾；1.6M)逐滴加入至溶解在60毫升THF中的N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.1836摩爾)溶液中，待混合物回溫至-30℃時將混合物攪拌20分鐘。在-78℃下，加入溶解在100毫升THF中的丙酸乙酯溶液，令混合物回溫至-30℃，再冷卻至-78℃。逐滴加入溶解在60毫升THF中的中間體(10)(0.0875摩爾)溶液，在-60℃下攪拌20分鐘后，再將其倒至水與氯化銨中，以EtOAc萃取。分出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.5)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，殘留物用自2-丙酮與乙醚結晶。過濾沉淀并干燥，得到18克的(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-β-羥基-α-甲基苯丙酸乙酯(中間體12)。實施例A-5a)將置于200毫升二乙基醚中的3-溴戊烷(0.331摩爾)溶液，逐滴加入溶解在二乙基醚中的鎂屑(0.331摩爾)中，在室溫下將混合物攪拌2小時后，冷卻至0℃。再逐滴加入溶解在400毫升THF中的N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(0.11摩爾)溶液，將混合物攪拌十分鐘。再將其倒至氯化銨水溶液里，以EtOAc萃取。分出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，得到13.5克(52％)的(±)-N-4-(2-乙基-1-羥基丁基)苯基]乙酰胺(中間體13)。
b)在0℃下和氮氣流中，將甲磺酰氯(0.114摩爾)逐滴加入溶解于250毫升二氯甲烷的中間體(13)(0.057摩爾)與三乙基胺(0.114摩爾)溶液，于室溫下將此混合物攪拌12小時。濃縮除去溶劑后，得到17.86克(100％)的(±)-4-(乙酰基氨基)-α-(1-乙基丙基)苯甲醇甲磺酸酯(中間體14)。
c)將置于600毫升甲醇中的中間體(14)(0.187摩爾)、1H-1，2，4-三唑(0.561摩爾)與碳酸鉀(0.561摩爾)混合物，攪拌并回流20小時。將混合物倒至水中并以二氯甲烷萃取。有機層經水洗過后，將其干燥、過濾、濃縮。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨96/4/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，得到22克的(±)-N-[4-(2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]乙酰胺(41％)(中間體15)。
d)將置于鹽酸(10毫升；3N)中的中間體(15)(0.0073摩爾)混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物倒入冰水中，以濃氫氧化鈉溶液堿化后，以EtOAc萃取。分出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98.5/1.5/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，將殘留物用甲基乙基酮/DIPE結晶。過濾沉淀，干燥后得到1.8克(73％)的(±)-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中間體16)。產品以HPLC Chiralpack AS 20微米(洗脫液為己烷/乙醇65/35)分離。收集純態級分，濃縮除去溶劑并干燥，得到0.54克的(A)-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中間體17)，與0.588克的(B)-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中間體18)。
e)將在氫氧化鈉(3.8毫升；20N)中的CS2(0.0819摩爾)混合物，在室溫下加到在二甲基亞砜(37毫升)中的中間體(16)(0.063摩爾)的混合物中，將混合物攪拌1小時并冷卻至0℃。加入碘甲烷(4.9毫升)，在室溫下將混合物攪拌3小時并冷卻至0℃。加入氫氧化鈉(3.8毫升；20N)與碘甲烷(4.9毫升)，混合物在室溫下攪拌過夜。加入EtOAc與水，以EtOAc萃取。分出有機層，水洗后，干燥、過濾、蒸發除去溶劑，得到25克的(±)-N-[雙(甲硫基)甲基]-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中間體19a)。
f)在0℃下，向在400毫升二氯甲烷與氫氧化鈉(3N；72，15毫升)的中間體(16)(0.1665摩爾)溶液，逐滴加入硫逐酸二氯化物(0.216摩爾)，在2小時的時間內，邊攪拌邊回溫至室溫，然后倒入碳酸鉀(10％；200毫升)中。將混合物攪拌30分鐘，然后傾出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑，得到47.7克(100％)的(±)-1-[2-乙基-1-(4-異硫氰酸基苯基)丁基]-1H-1，2，4-三唑(中間體19b)。
(±)-1-[1-(4-異硫氰酸基苯基)-2-乙基丁基]-1H-咪唑(中間體19c)也可借類似方法制備。實施例A-6a)將1-(4-氨基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.0637摩爾)與2-氯-3-吡啶羧酸甲酯(0.0637摩爾)共置于200毫升的2-甲氧基乙醇中攪拌混合并回流90分鐘。將混合物溶于水與EtOAc中并以EtOAc萃取。分出有機層，干燥，過濾、蒸發除去溶劑。得到22.6克的2-[[4-(2-甲基-1-氧代丙基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸甲酯(中間體20)。
b)在0℃下，在置于200毫升甲醇中的中間體(20)(0.0637摩爾)混合物中，分批加入四氫硼酸鈉(0.0764摩爾)。將混合物攪拌2小時。加水后，將有機溶劑蒸發。將濃縮液溶于二氯甲烷，干燥、過濾、蒸發除去溶劑，得到18.38克的(±)2-[[4-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸甲酯(中間體21)。實施例A-7a)在室溫下，將氯化鋁(III)(0.666摩爾)分批加入溶解在500毫升1，2-二氯乙烷中的N-苯基-2-苯并噻唑基胺(0.222摩爾)與1，2-二氯-1-丙酮(0.233摩爾)溶液中，將混合物攪拌并在80℃下加熱二小時。將混合物倒至冰中并以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑。得到68克的(±)-1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-氯-1-丙酮(95 7％)(中間體22)。
b)攪拌在150毫升甲醇中的中間體(22)(0.0423摩爾)，N-甲基乙胺(0.084摩爾)與碳酸鉀(0.1237摩爾)的混合物，回流90分鐘。將混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取，傾出有機層，干燥、過濾、蒸發除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/2-丙醇/氫氧化銨95/5/0.1與90/10/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，得到6.85克(54％)的(±)-1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(乙基甲基氨基)-1-丙酮(中間體23)。使用類似的方法可制備(±)-1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(二甲基氨基)-1-丙酮(中間體24)。
c)在0至-5℃下，在溶解于250毫升甲醇中的中間體(24)(0.0584摩爾)溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.0642摩爾)，攪拌3小時。將混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取。傾出有機層，將有機層干燥、過濾、蒸發除去溶劑，得到45克的(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-α-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醇(中間體25)。實施例4-8a)下面的反應在氮氣氣氛下進行。在-70℃下攪拌置于2700毫升THF中的N-(4-溴苯基)-2-苯并噻唑胺(0.492摩爾)。在-65℃下逐滴加入丁基鋰(0.984摩爾；2.5M溶解在己烷)溶液。將混合物攪拌1小時，再于-75℃下逐滴加入溶解在300毫升THF中的2-乙基-丁醛(0.492摩爾)溶液。將混合物回溫至室溫過夜。加入10％的氯化銨水溶液(3000毫升)，并將混合物攪拌15分鐘。分出的水溶液層則以EtOAc(1000毫升)萃取。將分出的有機層干燥、過濾、蒸發除去溶劑。殘留物用甲基異丁基酮結晶，過濾沉淀，干燥后得到109克(68％)的(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-α-(1-乙基-丙基)苯甲醇(中間體28)。
b)在0℃下和氮氣流中，攪拌在500毫升二氯甲烷中的中間體28(0.156摩爾)與三乙基胺(0.312摩爾)混合物，逐滴加入在500毫升二氯甲烷中的甲基磺酰氯(0.314摩爾)混合物。在0℃下將混合物攪拌3小時。將溶劑蒸發除去后，得到(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-α-(1-乙基丙基)苯甲醇甲磺酸酯(中間體26)。
c)將150毫升的甲苯加到中間體28(0.0582摩爾)里。在室溫下攪拌此非均相混合物。逐滴加入溶解在50毫升甲苯中的亞硫酰氯(0.0644摩爾)溶液，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，再冷卻至0℃。過濾沉淀，在室溫下干燥，得到25克(±)-N-[4-(1-氯-2-乙基丁基)苯基]-2-苯并噻唑基氨單鹽酸鹽(中間體29)。實施例A-9將用實例A.2e的方法制得的(±)-α-(1-乙基丙基)-4--[[2-(甲基硫)-4-嘧啶基氨基]苯甲醇(0.0227摩爾)在甲醇(144毫升)中的混合物，在室溫下，加入雷內鎳(7.2克)作為催化劑進行加氫反應2天。待消耗一當量的氫氣后，用硅藻土過濾出催化劑，用甲醇洗滌，濃縮濾液。殘留物經硅膠柱色譜提純(洗脫液為二氯甲烷/甲醇95/5)。收集所要級分，濃縮除去溶劑，殘留物用二乙醚結晶，過濾沉淀，干燥，得到1.02克(17％)的(±)-α-(1-乙基丙基)-4-(4-嘧啶基氨基)苯甲醇(中間體27)。實施例A-10a)在0℃下將化合物130(0.009摩爾)加入至亞硫酰氯(40毫升)中，在0℃下攪拌90分鐘后，濃縮除去溶劑，得到3.5克，N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-丙烯基]苯基]-2-苯并噻唑基胺(中間體56)。
使用類似于后面實施例B-12所述類似的反應方法，可制得N-[4-[2-乙基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-丁烯基]苯基]-2-苯并基噻唑基胺)(中間體57)。
下述中間體除了No.55之中間體不具有不對稱碳原子外，均為依據上述任一種方法制備得的外消旋異構混合物。表1
*Rx與Ry一起計入B)制備最終化合物實施例B-1將中間體(9)(0.0125摩爾)、1H-咪唑(0.0584摩爾)與碳酸鉀(0.0586摩爾)在300毫升甲醇中的混合物攪拌并回流12小時。蒸發除去溶劑，殘留物置于水與二氯甲烷中，分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨96.5/3.5/0.2)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，使殘留物在2-丙酮與DIPE中結晶。過濾沉淀，干燥，得到1.65克(28％)的N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物24)。實施例B-2在氮氣流中和5℃下，將三苯基膦(4.8克)與1H-1，2，4-三唑(0.018摩爾)加至在THF中的中間體(7)(0.00732摩爾)溶液里。再加入溶解在THF的氮雜二羧酸二乙酯(2.88毫升)溶液，將混合物回溫至室溫，再攪拌過夜。加水，蒸發除去溶劑，以3N的鹽酸酸化溶液，分層。水溶液層以EtOAc洗滌后，加入氫氧化銨堿化，再以EtOAc萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨96/4/0.5)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，殘留物在二乙醚中結晶。過濾沉淀，干燥，得到1克(49％)的(±)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物38)。實施例B-3a)將在500毫升甲醇之的中間體(19b)(0.1665摩爾)與2-氨基苯硫醇(0.2摩爾)的混合物攪拌并回流過夜。冷卻后，將其倒至水中，以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97.5/2.5/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，殘留物在2-丁酮/二乙醚中結晶。過濾沉淀，干燥，得到31.2克(49.6％)的(±)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物25)。
b)在固定相Chiralcel.OJ(洗脫液己烷/乙醇50/50)上用手性柱色譜分離并提純化合物(25)(0.0265摩爾)。收集兩部分所需級分，分別濃縮除去其溶劑。使第一劃分在2-丙醇中結晶，過濾沉淀，以2-丙醇洗滌，再干燥，得到2克(20％)的(A)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]-苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物33)。
使第二級分在2-丙醇中結晶，過濾沉淀，干燥，得到1.9克(19％)的(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]-苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物34)。蒸發經結晶第二級分的相應過濾液。將部分殘留物溶解入2-丙醇內并轉變成(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)。過濾沉淀，干燥，得到3克的(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)(化合物35)。
c)在0℃下，在溶解在30毫升THF中的化合物(25)(0.106摩爾)溶液里，分批加入2-甲基-2-丙醇的鉀鹽(0.0127摩爾)，于0℃下將混合物攪拌10分鐘后，慢慢加入溶解在10毫升THF中的碘甲烷(0.0127摩爾)溶液，于室溫下攪拌該混合物12小時。將混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98.5/1.5/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑，使殘留物在2-丁酮與DIPE中結晶。過濾沉淀，并干燥，將殘留物在2-丁酮中重結晶。過濾沉淀，并干燥，得到1.5克(36％)的(±)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-N-甲基-2-苯并噻唑胺(化合物32)。實施例B-4a)在室溫下，將NaOH(6.35毫升；20N)加至溶解在115毫升二甲基亞砜的2-氨基苯硫醇(0.0637摩爾)的溶液中。于室溫下攪拌此溶液30分鐘。加入(±)-β-[4-[[雙(甲硫基)亞甲基]氨基]苯基]-N，N，α-三甲基-1H-咪唑-1-乙胺(0.0637摩爾)，其制法如同制備中間體(19a)。于110℃下將混合物攪拌過夜，然后倒至冰上，以EtOAc萃取并以3N的鹽酸洗滌，以濃氨水將水溶液層堿化并以EtOAc萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜分離(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.1與90/10/0.1)。收集二部分純態級分(F1與F2)，分別濃縮除去其溶劑。令F1在2-丙酮中結晶，過濾沉淀，干燥，令殘留物溶于碳酸鉀(10％)中，過濾，將溶劑蒸發，得到1.12克(5％)的(±)-(A)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物1)。使F2在2-丙酮中結晶，過濾沉淀，干燥，殘留物在2-丙酮中進行重結晶。過濾沉淀，干燥，得到0.9克(4％)的(±)-(B)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物2)。
b)利用HPLC Chiralpack AS分離化合物(2)(0.021摩爾)(洗脫液為己烷/乙醇87/13至70/30)。收集純態級分，將溶劑蒸發除去。第一級分置入DIPE內，過濾沉淀，干燥，得到2.54克的(B1)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(32％)(化合物3)。將第二級分置入二乙醚內，過濾沉淀并干燥，得到2.41克的(B2)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(30.3％)(化合物4)。實施例B-5a)在60℃下，將1，1′-羰基雙-1H-咪唑(0.122摩爾)加到在250毫升THF的中間體(21)(0.0612摩爾)混合物中。將混合物攪拌過夜，倒至水中，以EtOAc萃取，分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨99.25/0.75/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑。一部分殘留物部分(2克)在甲醇/2-丙酮/DIPE中結晶，過濾沉淀，干燥，得到1.6克(40％)的(±)2-[[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]氨基]-3-吡啶羧酸甲酯(化合物52)。
b)在0℃下和氮氣流中，在100毫升的THF中，分批加入氫化鋁鋰(0.0242摩爾)。再于0℃下，逐滴加入溶解在200毫升THF中的化合物(52)(0.022摩爾)溶液，將混合物攪拌7小時，再冷卻至0℃，用EtOAc及水一起水解后，經硅藻土過濾。濃縮除去溶劑，得到6.5克(93％)的(±)-2-[[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]氨基]-3-吡啶甲醇(化合物54)。
c)將化合物(54)(0.02摩爾)及二氧化錳(65克)在200毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經硅藻土過濾后，經濃縮除去溶劑，得到5.2克(81％)的(±)-2-[[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]氨基]-3-吡啶羧醛(化合物55)。實施例B-6將2-苯氧基-1，3-苯并噁唑(0.123摩爾)加至溶解于20毫升N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的中間體(16)(0.0123摩爾)內。在室溫下將混合物回流攪拌12小時，然后過夜，加入EtOAc。將混合物倒至水中，以EtOAc萃取，分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液環己烷/2-丙醇/氫氧化銨90/10/0.5)。收集純態級分，濃縮除去其溶劑。令殘留物在DIPE中結晶，過濾沉淀，干燥，得到2.04克(49.5％)的N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑基胺(化合物52)。實施例B-7將混合于1-氯-2-丙酮(1.08毫升)與乙醇(20毫升)中的中間體(2)，攪拌并回流三小時。混合物冷卻后，濃縮除去溶劑。使殘留物溶解入二氯甲烷，以碳酸鉀(10％)與水洗滌。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物在2-丙酮與二乙醚中結晶，得到3.08克(80％)的(±)N-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-4-甲基-2-噻唑胺(化合物50)。實施例B-8將混合于鹽酸(11.8毫升；3N)與乙醇(200毫升)中的中間體(2)(0.0269摩爾)與2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(0.035摩爾)一起攪拌并回流3小時。冷卻后，濃縮除去溶劑。使殘留物溶解入二氯甲烷與碳酸鉀(10％)中，并以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨96/4/0.2)。收集純態級分，濃縮除去其溶劑。令殘留物在2-丙酮與DIPE中結晶，得到0.9克(11％)的(±)N-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-2-噻唑胺(化合物51)。實施例B-9將甲基咪唑酰胺乙酸鹽(0.0309摩爾)加至溶解在35毫升1-甲基-2-吡咯烷酮中的化合物113(0.0155摩爾溶液中，將混合物攪拌并回流2小時后，冷卻，倒至水中，以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物(28.4克)用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨96/4/0.1)。收集純態級分，濃縮除去溶劑。令殘留物在甲醇中結晶，過濾沉淀，以二乙醚洗滌，干燥后得到1.66克的(±)-N2-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2，7-二胺(化合物117)。實施例B-10將混合于甲醇(81毫升)中的中間體(43)(0.0089摩爾)與溶解于甲醇的30％甲醇鈉(0.0445摩爾)一起攪拌并回流15小時。冷卻后，將其倒至水中，以氯化鈉飽和并以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物(3.3克)用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.2；15-40微米)。收集二部分純態級分，分別濃縮除去其溶劑。令第一級分在2-丁酮與二乙醚中結晶。過濾沉淀，干燥后得到0.6克(A)-N-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基-2-甲基丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物86)。實施例B-11在-4℃下氮氣流中，將NaBH3CN(0.009摩爾)分批加入溶解于100毫升甲醇中的中間體56(0.009摩爾)溶液里，將混合物攪拌1小時后倒入10％的碳酸鉀溶液與冰里，以二氯甲烷萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95.5/4.5/0.2至93/7/0.3；15-40微米)。收集兩部分純態級分，濃縮將其溶劑除去。令殘留物在2-丁酮中結晶。過濾沉淀，以二乙醚洗滌并干燥后，得到0.61克(B)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(18％)(化合物109)。實施例B-12將SnCl2(0.156摩爾)與12N的HCl(0.562摩爾)加至置于159毫升醋酸中的化合物126(0.039摩爾)的混合物中，將混合物攪拌并回流過夜，再將其倒至冰中，以濃氨水堿化并以二氯甲烷萃取。分出有機層，經硅藻土過濾，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97.5/2.5/0.2；15-40微米)。收集純態級分，濃縮除去其溶劑。令殘留物在2-丙酮與二乙醚中結晶。過濾沉淀，干燥后得到1.19克(8％)-(±)-N-[4-[2-乙基-1-(1-甲基-1H咪唑-2-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物110)。實施例B-13將化合物34(0.0053摩爾)溶解在沸騰的乙酸乙酯(15毫升)中。攪拌下逐滴加入磷酸(85％；2.5毫升)，產生油質沉淀，傾去上層澄液，倒入20毫升的2-丙酮(20毫升)，激烈攪拌該混合物。過濾沉淀，干燥、過濾后，得到3.0克(82％)(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺單水合物磷酸鹽(1∶3)(化合物87)。實施例B-14將置于乙腈(800毫升)中的中間體(26)(0.156摩爾)，1H-1，2，4-三唑(0.313摩爾)與碳酸鉀(0.313摩爾)混合物攪拌并回流12小時后，將溶劑蒸發去除。殘留物置入二氯甲烷與水中。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98/2/0.1)。收集純態級分，濃縮除去其溶劑。將殘留物在二乙醚中結晶，過濾沉淀，干燥后得到16.8克(±)-N-[4-[2-13-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(26％)(化合物25)。實施例B-15在-70℃下和氮氣流中，將正丁基鋰(1.6M；0.0607摩爾)逐滴加入溶解于THF(60毫升)中的1-甲基-1H-咪唑(0.0607摩爾)溶液，于-70℃下將混合物攪拌30分鐘。逐滴加入溶解于THF(60毫升)中的中間體24(0.0243摩爾)溶液，攪拌混合物，將其倒至水與氯化銨中。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98/2/0.2；收集兩部分純態級分并濃縮除去溶劑。令殘留物在二乙醚與甲乙酮中結晶。過濾沉淀，干燥后得到2.4克(24％)(A)-α-[4-[2-苯并噻唑基氨基)苯基]-α-[1-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醇(化合物127)與0.66克(6％)(B)-α-[4-[2-苯并噻唑基氨基)苯基]-α-[1-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醇(化合物128)。實施例B-16依描述于實施例B-15的類似方法，只是于加入中間體24之前在反應混合物中加入一氯三乙基硅烷(與1-甲基-1H-咪唑等當量)，可制得(A)-α-[4-[2-苯并噻唑基氨基)苯基]-α-[1-(二甲基氨基)乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醇(化合物130)實施例B-17將置于1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)中的中間體19b(0.0409摩爾)的混合物逐滴加至溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(100毫升)中的氨基-丙二腈(0.045摩爾)溶液里。在室溫下將混合物攪拌15小時，再將其倒至水中，以EtOAc萃取。分出有機層，干燥、過濾、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.1)。收集純態級分，濃縮除去其溶劑。令殘留物在甲乙酮與二乙醚中結晶。過濾沉淀，干燥后得到0.96克的(±)-5-氨基-2-[[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]氨基-4-噻唑碳腈(化合物113)。
表1至表6所列的式(I)化合物是按上述實施例之一的方法制備的。表1
表2
<
>表3
表4
表5
表6
依上述實驗部分制備得的化合物，其碳、氫與氮之元素分析，實測值與理論值同列于表7。表7
C.藥理實施例實施例C.1視黃酸(RA)代謝的抑制作用依先有技術所知的程序法，培養一些MCF-7人類乳房癌細胞做為原培養物。實驗前某一天，加RA至原培養物中以刺激RA-代謝。于實驗開始時，將細胞懸浮液培育于含有3H-RA為受質的組織培養液中。在培育的混合物中加入(溶解在1％DMSO)不同濃度的受試化合物，而于培育結束時，將未被代謝的RA從其極性代謝物中分開。收集含有經極性3H標示的代謝物并使用閃光計數器計數。每一實驗均同時進行對照組與空白培育試驗。受試化合物，即編號為1-4、8、10、16-18、24、25、27、29-31、33、34、35、37、40、44-47、49-51、53、56、與58的化合物，其IC50值均少于1×10-8M，IC50值定義為能減少對照組的代謝物達50％的受試化合物濃度。實施例C.2“被切除卵巢的老鼠陰道角質化試驗”以皮下注射方式，對被切除卵巢的老鼠，按每100克體重注射0.1毫升含100微克十一烷酸雌二醇的芝麻油溶液，對照組則僅注射芝麻油。于第一、二與第三天，每天一次經口服用受試化合物，對照組則服用藥物載體(PEG 200)，經最后一次治療后某天，將動物宰殺，并依據在J.Pharmacol.Exp.Ther.261(2)，773-779(1992)敘述的方法對其陰道進行組織學檢查。活性劑量定義為使受試老鼠有50％達到完全抑制因十一烷酸雌二醇所引起的角質化效果的劑量。編號為2-5、8、15-19、25、27-29、31、32、34、42、46與56之化合物，全部具有相當于或低于2.5毫克/千克之最低活性劑量(LAD)。其他受試化合物具有高于2.5毫克/千克之LAD。D.組合物實施例下述配方為例示本發明適于供動物與人類做全身性或局部給藥的典型藥劑組合物。
各實施例中所指“活性成分”(A.I)，系指式(I)的化合物或其可藥用的酸加成鹽類。實施例D.1口服溶液將9克的4-羥基苯甲酸甲酯與1克的4羥基-苯甲酸丙酯一起溶解于4升的沸騰的純凈水中。在3升的此種溶液中先溶解入10克的2，3-二羥基丁二酸，再溶解入20克的A.I.。將此溶液與前面剩下的溶液合并，再加入12升的1，2，3-丙烷-三醇與3升的山梨糖醇70％溶液。將40克糖精鈉溶解于0.5升的水中，加入2毫升的覆盆子香精及2毫升的醋栗香精。將后一種溶液與前一種溶液合并，加水至總體積達20升，制成每茶匙(5毫升)含有5毫克A.I.的口服液。將所得溶液充填至適當的容器里。實施例D.2口服滴劑在60-80℃下，將500克的A.I.溶解于0.5升的2-羥基丙酸與1.5升的聚乙二醇中。待冷卻至30-40℃，加入35升的聚乙二醇，將混合物充分攪拌。然后加入溶解于2.5升的純凈水中的1750克糖精鈉，邊攪拌下，邊加入2.5升的可可香料并加聚乙二醇至總體積為50升，制成含有10毫克/毫升A.I的口服滴劑。將所得溶液充填至適當的容器里。實施例D.3膠囊劑將20克A.I.，6克月桂基硫酸鈉，56克淀粉，56克乳糖，0.8克的膠體二氧化硅，與1.2克硬脂酸鎂，經激烈攪拌使它們混合在一起。接著將所得的混合物充填至1000個適當的硬明膠囊內，各含有20毫克的A.I.。實施例D.4注射劑將0.5毫克A.I.1.50毫克無水葡萄糖與0.332毫升濃鹽酸與0.8毫升水混合成為注射液。加入氫氧化鈉使pH＝3.2±0.1，再加水至1毫升。將溶液滅菌并充填至無菌容器內。實施例D.5經薄膜包衣的片劑片芯之制備............
將100克A.I.、570克乳糖與200克淀粉充分混合，以約200毫升水溶解著5克月桂酰硫酸鈉及10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90)的水溶液將其弄濕。將混合濕粉過篩、干燥、再過篩。其后加入100克微晶纖維素(Avicel)與15克經氫化過植物油(Sterotex)。充分混合后，將其壓制成片，可得10,000片片劑，各含有10毫克的活性成分。包衣......
在溶解于75毫升變性乙醇的10克甲基纖維素(Methocel 60 HG)溶液中，加入溶解于150毫升二氯甲烷中的5克乙基纖維素(Ethocel 22cps)溶液。再加入75毫升的二氯甲烷與2.5毫升的1，2，3-丙三醇。將10克的聚乙二醇熔化，溶解在75毫升的二氯甲烷中，將其加在前面的溶液中，再加入2.5克的十八烷酸鎂，5克的聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升的濃縮染料懸浮劑(OpasprayK-1-2109)，將全部物質均化。用包衣機將此混合物涂布于前述的片芯上。實施例D.62％乳劑將75毫克的硬脂醇，2毫克的鯨臘醇，20毫克的山梨糖醇酐單硬脂酸酯與10毫克的十六烷酸異丙酯，一起置于壁夾套釜中，加熱使混合物完全熔化。將混合物加至另行準備，溫度介于70至75℃，由純凈水、200毫克丙二醇與15毫克吐溫60(polysorbate 60)所成的溶液中，使用均質機液化。繼續攪拌使乳劑的溫度冷卻至25℃以下。加入由20毫克A.I.、1毫克聚山梨酸酯80與純凈水所成溶液，再在攪拌下，加入溶解在純凈水中的2毫克無水亞硫酸鈉。將含有A.I.的1克乳脂均化并充填至適當的管子里。實施例D.72％局部用凝膠劑將20克A.I.在攪拌下加入到溶解在純凈水中的200毫克羥丙基b-環狀糊精溶液里。加入氫氯酸至完全溶解，再加氫氧化鈉調整pH至6.0。攪拌下，將此溶液加至分散于50毫克丙二醇之中的10毫克角叉膠PJ溶液中。慢慢攪拌下將混合物加熱至50℃，并讓其冷卻至約35℃，此間加入50毫克95％的乙醇(v/v)，補足純凈水至1g，將混合物均質化。實施例D.82％局部用乳脂將20克A.I.攪拌下加入到溶解在純凈水中的200毫克羥丙基b-環狀糊精溶液里。加入氫氯酸至完全溶解，再加氫氧化鈉調整pH至6.0。攪拌下，加入50毫克的甘油與35毫克的吐溫60，將混合物加熱至70℃，慢慢攪拌下，將所得混合物加至溫度為70℃，由100毫克礦物油、20毫克硬脂醇、20毫克鯨蠟醇、20毫克甘油單硬脂酸酯與15毫克山梨酸酯60所成混合物中。待冷卻至25℃以下，補足純凈水至1g，將混合物均質化。實施例D.92％脂微粒配方攪拌由2克A.I.微晶粒、20克卵磷脂、5克膽固醇與10克乙醇組成的混合物，在55-60℃下加熱直至完全溶解，將其加至含有0.2克對羥基苯甲酸甲酯、0.02克對羥基苯甲酸丙酯、0.15克EDTA與0.3克氯化鈉的凈水溶液里，予以均質化，加入溶在純凈水中的羥甲基纖維素至約100克，繼續混合直至充分膨脹。
權利要求
1.式(I)的化合物
其N-氧化物、其可藥用的加成鹽或其立體異構物，式中R1代表氫、羥基、C1-6烷基或芳基；R2代表氫；C1-12烷基；C3-7環烷基；C2-8烯基；芳基；任選地經C1-4烷基或C1-4烷氧羰基取代的吡咯烷基；或經1或2個以下取代基取代的C1-12烷基；C3-7環烷基；羥基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基，單-與雙-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，任選地經C1-4烷基取代之哌嗪基，嗎啉基，全氫-氮雜基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基與芳硫基；R3代表氫，C1-6烷基，芳基或經芳基取代的C1-6烷基；Het 代表選自以下的不飽和雜環咪唑基，三唑基，四唑基與吡啶基；每個所述的不飽和雜環可任選地帶有以下取代基氨基，氫硫基，C1-6烷基，C1-6烷硫基或芳基；
代表一種不飽和的單-或雙環雜環；選自下類化合物吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，嘌呤基，酞嗪基，噌啉基，喹唑啉基與喹噁啉基；每個所述的不飽和單-或雙環雜環可任選地被一、二或三個下類取代基取代羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；或
代表具有(a)或(b)化學式的基團
式中各個X 分別代表NR8，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；其中的R8為氫，C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R4與R5分別代表氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷基氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；-R6-R7-代表具下式的雙價基-CR9＝CR9-CR9＝CR9- (b-1)；-N＝CR9-CR9＝CR9-(b-2)；-CR9＝N-CR9＝CR9-(b-3)；-CR9＝CR9-N＝CR9-(b-4)；-CR9＝CR9-CR9＝N-(b-5)；-CR9＝N-N＝CR9- (b-6)；-CR9＝N-CR9＝N- (b-7)；-CR9＝CR9-N＝N- (b-8)；-N＝N-CR9＝CR9- (b-9)；-N＝CR9-N＝CR9- (b-10)；-N＝CR9-CR9＝N- (b-11)；-CR9＝N-N＝N-(b-12)；-N＝CR9-N＝N-(b-13)；-N＝N-CR9＝N-(b-14)或-N＝N-N＝CR9-(b-15)；其中的各個R9分別代表氫，羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；且芳基代表苯基或經一、二或三個下類取代基取代的苯基羥基，鹵素，氰基，氨基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基與C1-6烷基羰基；或位于該苯基上的兩個相鄰碳原子可被具有通式為C1-12的烷二基或鹵代C1-12烷二基的單個雙價基取代。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1代表氫、C1-6烷基或芳基；R2代表氫；C1-12烷基；C3-7環烷基；C2-8烯基；芳基；或經一或二個以下取代基取代的C1-12烷基C3-7環烷基，羥基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基，單-與雙-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，全氫-氮雜基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基與芳硫基；
代表一種不飽和的單-或雙環雜環；選自下類化合物2-吡啶基，3-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，1-異喹啉基，3-異喹啉基，1-酞嗪基，3-噌啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基與2-喹噁啉基；各個不飽和單-或雙環雜環可任選地被一、二或三個下類取代基取代羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；或
代表具有式(a)或(b)的基團，其式中的R4與R5分別獨立地代表氫，羥基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基，羥基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，單-或雙-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1代表氫、羥基、C1-6烷基；R2代表氫；C1-12烷基；C3-7環烷基；或任選地經C1-4烷基或C1-4烷氧羰基取代的吡咯烷基；芳基或經一或二個以下取代基取代的C1-12烷基羥基，C1-4烷氧基，單-與雙-(C1-4烷基)氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，C1-4烷氧羰基，嗎啉基，哌啶基，任選地經C1-4烷基取代之哌嗪基，與芳氧基；R3代表氫與C1-6烷基；Het 代表任選地經C1-6烷基取代之咪唑基；吡啶基或三唑基；
代表任選地經羥基C1-6烷基，甲酰基或C1-6烷氧羰基取代的2--吡啶基；2-喹噁啉基；1-異喹啉基；2-喹啉基；任選地經C1-6烷基取代的3-噠嗪基；嘌呤基；2-吡嗪基；1-酞嗪基；任選地經芳基取代的4-喹唑啉基；2-嘧啶基；任選地經羥基C1-6烷硫基取代的4-嘧啶基；或
代表具有式(a)或(b)之基團，其中X 代表NH，O或S；R4與R5分別獨立地代表氫，羥基，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基或芳基；-R6-R7- 代表具有式(b-1)，(b-2)或(b-10)的雙價基，其中的各個R9分別代表氫，C1-6烷基，羥基，鹵素，氨基，鹵素C1-6烷基或C1-6烷氧基。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中的Het是選擇地經C1-6烷基或芳基取代的1-咪唑基；選擇地經C1-6烷基取代的2-咪唑基；選擇地經C1-6烷基取代的5-咪唑基；1，3，4-三唑-1-基與1，2，4-三唑-1-基。
5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中的
代表具有式(b)之基團，其中的X 代表O或S；且-R6R7代表具有式(b-1)的雙價基。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中的R2代表C1-12烷基；C3-7環烷基；芳基或經單-與雙-(C1-4烷基)氨基取代的C1-12烷基，C1-4烷氧羰基或芳氧基。
7.根據權利要求1的化合物，該化合物為N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[環已基(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[環己基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；以及它們的N-氧化物、其各種立體異構物或其可藥用的加成鹽。
8.一種組合物，它包括可藥用的載體與做為活性成分、具有治療效果量的按照權利要求1至7項中任一項的化合物。
9.一種按照權利要求8的組合物的制法，其中的可藥用的載體與具有治療效果量的如權利要求1至7項中任一項的化合物密切混合。
10.利用根據權利要求1至7中的任一項所定義的化合物做為醫藥品之用途。
11.一種如權利要求1的化合物的制法，其特征在于a)在反應惰性的溶劑中、在適當的堿與選擇地使用的三苯基膦與氮雜二羧酸二乙酯，或所述任一種試劑的官能衍生物存在下使式(II)的中間體與Het-H(III)或其官能衍生物反應
其中的R1至R3與
的定義與根據申請專利范圍第1項所給定義相同，而W1為一種適當的釋離基，式中的Het之定義同于權利要求1所給定義；b)在反應惰性溶劑中，使具有式(IV)的中間體與式(V)的中間物體進行N-烷基化反應
其中的R1至R3與Het等的定義與權利要求1所給定義相同；
其中的
定義同于權利要求1中所給，且W2是一種適當的離去基c)在反應惰性溶劑中及選擇存在的酸中使具有式(VI)的中間體與式(VII)的中間體或其官能衍生物反應
其中的R1至R3與Het等的定義與權利要求1中所給定義相同，
其中的R4至R5的定義同于權利要求1中所給定義相同，且W3是一種適當的離去基；反應生成式(I-a-1)的化合物；
d)在反應惰性溶劑中使具有式(VIII)的中間體與式(IX-1)的中間體反應
其中的R1，R2與Het等的定義與權利要求1所給定義相同，
其中的-R6-R7-的定義同于權利要求1所給定義相同，反應后生成式(I-b-1)的中間體；
e)在反應惰性溶劑中，使具有式(VIII)的中間體與式(IX-2)的中間體反應
其中的R1，R2與Het等的定義與權利要求1所給定義相同，
其中的-R5的定義同于權利要求1所給定義相同，反應后生成式(I-a-2)的中間體；
f)在反應惰性溶劑中及適當的堿存在下，使具有式(X)的中間體與式(IX-1)的中間體反應；反應后生成式(I-b-1)的化合物；
其中的R1，R2與Het等的定義與權利要求1所給定義相同，g)將分子中R1、R2與連結它們的碳原子一起形成羰基的式(I)化合物，與Het-H(III)或其官能衍生物(其Het的定義同于權利要求1所給定義)反應，該反應在適當的試劑存在下，在反應惰性的溶劑中，及選擇使用之一氯三乙基硅烷存在下進行；反應后生成其R1為羥基的式(I)化合物；h)將其R2為L-C1-12烷基且L為一種適當的離去基之式(I)化合物，與C1-4烷基O-M+反應(其中的M+是一種適當的金屬離子)，反應在適當的溶劑中進行，反應后生成其R2為C1-4烷氧基C1-12烷基的式(I)化合物；i)使用適當的還原劑，在適當的溶劑中，將分子中R2與支持R2的碳原子借雙鍵相連的式(I)化合物還原；反應后生成其R2為經選擇取代的C1-12烷基的式(I)化合物；有必要的話，可借先有技術已知的轉變方法將式(I)的各種化合物互相轉變，且進一步有必要時，可經酸處理，將式(I)之化合物轉變成其具有治療活性的無毒性酸加成鹽，或經堿處理，轉變成其具有治療活性的無毒性堿加成鹽，或相反地，使用堿處理將其酸加成鹽轉變成其游離堿，或使用酸將其堿加成鹽轉變成其游離酸；且如果有必要的話，制備其立體異構物或其N-氧化物。
全文摘要
本發明涉及具有式(Ⅰ)的化合物，其N－氧化物、可藥用的加成鹽類與其立體異構物,式中的R
文檔編號A61K31/52GK1223654SQ97195865
公開日1999年7月21日 申請日期1997年6月19日 優先權日1996年6月27日
發明者M·G·韋內, D·J·-P·馬比雷, J·F·A·拉克拉姆佩, G·C·桑茲 申請人:詹森藥業有限公司