專利名稱：抑制3-取代的-2-羥吲哚的光分解的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制下式的某些3-取代的-2-羥吲哚-1-甲酰胺及其藥物容許的堿式鹽的光分解。 式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個也可被Cl或F取代。
U.S.4569942公開了一些下式的2-羥吲哚-1-甲酰胺 式中X為H、F、Cl、Br、C1～C4烷基、C3～C7環烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、三氟甲基、C1～C4烷基亞硫酰基、C1～C4烷基硫酰基、硝基、苯基、C2～C4烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰基、C1～C4烷酰氨基、苯甲酰氨基或每一所述的烷基有1～3個碳的N，N-二烷基氨磺酰基；Y為H、F、Cl、Br、C1～C4烷基、C3～C7環烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基和三氟甲基；R1為C1～C6烷基、C3～C7環烷基、C4～C7環烯基、苯基、取代苯基、所述烷基有1～3個碳的苯烷基、所述烷基有1～3個碳的(取代苯基)烷基、所述烷基有1～3個碳的(取代苯氧基)烷基、所述烷基有1～3個碳的(噻吩氧基)烷基、萘基、雙環〔2.2.1〕庚烷-2-基、雙環〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R；n為0、1或2；Q為由呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡啶、嘧唑、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩得到的二價基；R2為C1～C6烷基、C3～C7環烷基、芐基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或 其中R3和R4為H、F、Cl、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或三氟甲基。該專利還公開，所述的2-羥吲哚-1-甲酰胺是環氧合酶和脂肪氧合酶的抑制劑，它在哺乳動物中具有止痛活性，并用于治療疼痛和減輕慢性疾病癥狀的痛苦。
U.S.4556672公開了某些下式的3-酰基取代的2-羥吲哚-1-甲酰胺。 式中X、Y和R′為如上述US4569942的化合物描述的。
US4861794公開了下式化合物及其藥物容許的堿式鹽用于抑制白細胞介質-1(IL-1)的生物合成和治療IL-1的介導紊亂和機能障礙， 式中X為H、Cl或F，Y為H或Cl，R為芐基或噻吩基。
本發明涉及一種抑制式1化合物及其烯醇型化合物或其藥物容許的鹽的光分解的方法， 式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個都可被Cl或F取代；所述的光分解由光源發射的光引起，該法包括在所述的化合物和所述的光源之間引入光吸收材料。
在本發明的優選方法中，所述的光吸收材料是一種選自黃染料#6、紅染料#40、紅染料#3、黃色淀#6，紅色淀#40和紅色淀#3的染料。
在本發明另一優選方法中，所述的光吸收材料是黃染料#6。
在另一方面，本發明涉及一種含有選自下式化合物或其藥物容許的堿式鹽的藥物有效成分的片劑， 式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個也可用Cl或F取代；所述的片劑涂有含足夠數量黃染料#6、紅染料#40、紅染料#3、黃色淀#6、紅色淀#40和紅色淀#3的涂層，以抑制所述的藥物有效成分的光分解。
在一優選的方面中，本發明包括一經涂覆的片劑，其中所述的涂層含有足夠數量的黃染料#6，以抑制所述的藥物有效成分的光分解。
在另一優選的方面中，本發明包括一膠囊，它含有選自下式化合物或其藥物容許的堿式鹽的藥物有效成分， 式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個也可用Cl或F取代；所述的膠囊殼含有足夠數量黃染料#6、紅染料#40、紅染料#3、黃色淀#6，紅色淀#40和紅色淀#3，以抑制所述的藥物有效成分的光分解。
在U.S.4556672和5290802中公開了下式的化合物 及其烯醇形式化合物 和藥物容許的堿式鹽及上述化合物質的制備方法，其中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個都可用Cl或F取代。這些專利的公開內容在這里作為參考并入本發明。已發現這些化合物對光是敏感的，能被光分解。本發明涉及通過阻止光與所述化合物接觸來防止式I化合物及其烯醇形式化合物的光分解的方法。
在本發明中使用的術語“光源”指太陽光或任何能產生波長小于600納米光的人造光源。“光吸收材料”指能屏蔽所有的或大部分波長的光的材料如不透明的玻璃或金屬；或者能吸收小于600納米波長光的材料如紫外線穩定劑或染料。
光吸收材可用于包裝材料如折疊袋、小藥囊或瓶子。化學光吸收材料如紫外線穩定劑可加到包括折疊袋、小藥囊或瓶子在內的包裝材料中，或者優選加在膠囊殼或片劑涂層中。化學光吸收材料也可在制片或放入膠囊殼以前直接與有效成分混合。
“抑制光分解”指在統計學上顯著減少在下面描述的光引起的降解產物的生成。
在下面描述的抑制光分解的方法中，優選的是這樣一些方法，其中使用的化合物是上述式I的化合物；其中X為Cl，Y為H，R為噻基的化合物；其中X為F，Y為Cl，R為噻吩基或4-氯-噻吩-2-基的化合物；其中X為F、Y為Cl、R為2-噻吩基的化合物；以及其中X為H、Y為Cl、R為芐基的化合物。特別優選的是其中X為Cl，Y為H，R為2-噻吩基的方法。式I化合物可以烯醇形式存在；所有這樣的烯醇形式及其鹽都包括在本發明中。
正如US4556672和5290802中公開的，本發明保護的化合物是酸性化合物及生成的堿式鹽。所有這樣的堿式鹽都在本發明范圍內，都可按這些專利公開的內容制成。在本發明范圍內這些適用的鹽包括有機鹽和無機鹽，其中包括但不限于用氨、有機胺、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫化物、堿金屬烷氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬氫化物和堿土金屬烷氧化物生成的鹽。生成這些堿式鹽的代表性堿的例子包括氨；伯胺，如正丙胺、正丁胺、苯胺、環己胺、芐胺、對甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺；仲胺，如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、嗎啉、吡咯烷和哌啶；叔胺，如三乙胺、三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉；氫氧化物，如氫氧化鈉；烷氧化物，如乙醇鈉和甲醇鉀；氫化物，如氫化鈣和氫化鈉；碳酸鹽，如碳酸鉀和碳酸鈉。優選的鹽是鈉、鉀、銨、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的鹽。特別優選的是鈉鹽。本發明適用的化合物包括溶劑化物；如上述化合物的半水合物和一水合物。
光引起的3-取代的羥吲哚-1-甲酰胺的降解主要出現在光波長小于600納米下，生成的主要分解產物是苯甲酸或噻吩甲酸和羥吲哚-1-甲酰胺。通過阻止波長小于600納米的光與3-取代的羥吲哚-1-甲酰胺接觸的方法可避免這一降解。
已發現紅色染料和黃色染料在阻止光接觸以及有關的光引起的3-取代的羥吲哚-1-甲酰胺的降解方面是有效的。優選的染料是FD&C紅染料#40、FD&C紅染料#3和FD&C黃染料#6。黃染料#6是特別優選的。當這些染料與羥吲哚混合或涂在預制的片劑上成涂層或加到裝有羥吲哚的明膠膠囊中時，它們在阻止光引起的3-取代的羥吲哚-1-甲酰胺降解方面是有效的。優選的方法是片劑的涂層。
藥物片劑的薄膜涂層在本領域中是大家熟悉的，例如在US4828841、3981948和3802896中描述，在這里它們作為參考并入本發明。適用于與所選染料配方的薄膜涂層材料如White Opadry、Opadry ll、Surelease、Aquacoat和Eudragit可分別從Colorcon，WestPoint，PA；FMC Corp.，Philadelphia，PA；Rohm Pharma，Weitter-stadt，Germany商購。
這些染料也可配方在明膠膠囊中，然后將羥吲哚裝入膠囊中。對于本領域普通技術人員來說，制作膠囊的技術是大家熟悉的。加有所選染料的膠囊可由Elanco Shinogi，Iudianapolis，IN和Capsug-el，Greeuwood，SC商購。US3784684公開了遮光劑和染料加到明膠膠囊殼中。
除必須加入足夠的染料以吸收任何射入的光外，染料在涂層或膠囊殼中的數量不重要。我們已發現，1.2～2.8毫克黃染料#6/片可防止分解，而在膠囊殼中0.28～0.5毫克/膠囊能提供光穩定性。
本發明涂層片劑的典型配方可制備如下組分毫克/片羥吲哚-1-酰胺21.74Klucel EF 6.00乳糖，無水 122.26Ac-Di-Sol 6.00Avicel PH102 40.00硬脂酸鎂 3.60硫酸月桂酯鈉鹽0.40總重(芯)200.00White Opadry(YS-5-7068)*10.00蒸餾水黃色淀*6 (39％純度)b1.15總重(薄膜涂覆片)211.15a薄膜涂覆組b含染料組以下實施例用來說明本發明，而不是用來限制本發明，本發明由權利要求限定。
實施例1涂敷的片劑用上述配方制成5-氯-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(600克)的片劑芯。
將含有購自Colorcon，West Point，PA含黃染料#6的OrangeOpadry(144克)懸浮在816毫升水中。將片劑芯裝入Hi CoaterHCT 30涂層機中，并保持在42℃下，同時將Orange Opadry懸浮液涂上。
將兩批涂層的和一批未涂層的5-氯-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(式I，X＝Cl，Y＝H)片劑加熱到30℃和50℃，并在光櫥中放置6周。所有三批的片劑芯是相同的。涂層片劑唯一的區別是薄膜涂層中黃色染料#6的數量。光櫥中心的強度為400英尺燭光(FC)，而光櫥四周的強度為300FC，光櫥保持在室溫中。
在30℃和50℃下貯存的樣品的外觀與在5℃下貯存的樣品的外觀沒有區別，對于所有的片劑都未觀測到薄膜涂層的表面剝落。對在光櫥中貯存6周的樣品進行以下目測第1批(芯)稍黑，褐色斑(與5℃對比樣相比)第2批(涂層的)稍褪色(與5℃對比樣相比)第3批(涂層的)稍裉色(與5℃對比樣相比)
這三批的LC評價結果匯于下表。所有的樣品都按一式三份分析。未涂層片劑的評價值接近預計的100毫克/克。對于沒有涂層的片劑，在光櫥中(與5℃對比樣相比)噻吩-2-羧酸、6-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮、噻吩-2-羧酸1-氨基甲酰基-5-氯-2-氧代-2，3-二氫1H-吲哚-3-基酯、6-氯-2-羥基-喹唑啉-4-羧酸和未知物#3的含量稍有增加。對于在5℃、30℃、和50℃下貯存的片劑芯未觀測到明顯的降解。
在5℃、30℃和50℃下或在光櫥中貯存的涂層片劑未觀測到明顯的降解。6周后，對于兩批涂層的片劑，在光櫥中樣品的降解程度大致相同。上述試驗的結果列入下表。
實施例2由以下組分制備式I化合物的配方，其中X為Cl，Y為H，R為噻吩基毫克/單位式I鈉型化合物128.205乳糖，無水 159.795預膠凝的淀粉 112.500Croscormellose Sodium 9.000硬脂酸鎂 9.000將上述成分混合，一部分滾壓結實，然后與其余成分研磨和再摻和、潤滑并封入購自Capsugel，a division of Warner-Lambert Com-pany的明膠膠囊中。優選的潤滑劑是硫酸月桂酯鈉鹽。在膠囊體中含有干基總重的0.2651％FD&C黃染料和在膠囊帽中含有0.1768％FD&C黃染料。
發現用這一方法制得的膠囊對式I化合物有光穩定性。
權利要求
1.一種抑制下式化合物及其烯醇形式化合物或藥物容許堿式鹽光分解的方法 式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個也可用Cl或F取代；由光源發射的光引起所述的光分解，該法包括在所述的化合物和所述的光源之間引入光吸收材料。
2.根據權利要求1的方法，其中X為Cl；Y為H；R為噻吩基。
3.根據權利要求2的方法，其中R為2-噻吩基。
4.根據權利要求3的方法，其中藥物容許的堿式鹽是鈉鹽。
5.根據權利要求1的方法，其中X為F；Y為Cl；R為噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
6.根據權利要求5的方法，其中R為4-氯噻吩-2-基。
7.根據權利要求1的方法，其中X為H；Y為Cl；R為芐基。
8.根據權利要求1的方法，其中所述的光吸收材料是選自黃染料#6、紅染料#40、紅染料#3、黃色淀#6、紅色淀#40和紅色淀#3的染料。
9.根據權利要求8的方法，其中所述的光吸收材料是黃染料#6。
10.一種含有選自下式化合物或其藥物容許的堿式鹽的藥物有效成分的片劑， 式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個也可用Cl或F取代；所述的片劑用含有足夠數量黃染料#6、紅染料#40、紅染料#3、黃色淀#6、紅色淀#40和紅色淀#3的涂層涂覆，以抑制所述的藥物有效成分的光分解。
11.根據權利要求10的片劑，其中所述的涂層含有黃染料#6。
12.一種含有選自下式化合物或其藥物容許的堿式鹽的藥物有效成分的膠囊， 式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個也可用Cl或F取代；所述的膠囊殼含有足夠數量的黃染料#6、紅染料#40、紅染料#3、黃色淀#6、紅色淀#40和紅色淀#3，以抑制所述的藥物有效成分的光分解。
13.根據權利要求12的膠囊，其中所述的殼含有黃染料#6。
14.根據權利要求1的方法，其中所述的光吸收材料是吸收光有效的包裝材料。
全文摘要
本發明涉及防止下式的某些3-取代的-2-羥吲哚-1-甲酰胺及其藥物容許的堿式鹽在光存在下分解，式中X為H、Cl或F；Y為H或Cl；R為芐基或噻吩基，每一個也可用Cl或F取代。
文檔編號A61K9/30GK1139110SQ9610508
公開日1997年1月1日 申請日期1996年4月22日 優先權日1995年4月24日
發明者W·C·紐林, S·M·勞克林 申請人:輝瑞大藥廠