專利名稱：載有喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂的應用的制作方法
技術領域：
本發明所涉及的是載有喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂的制備方法及其應用。
例如，為使具有明顯特性的有效物質有較好的使用性能，長期以來人們就知道，將藥物有效物質與離子交換樹脂結合起來(CH-PS383552)。為使藥物的有效物質在較長時間內均勻放出，同樣人們將藥物的有效物質結合到離子交換樹脂上(EP-OS42818)。
此外已經知道，將驅蟲劑的有效物質結合到離子交換樹脂上，以改變有效物質的味覺(DE-OS3028082)。
結合到離子交換樹脂上的喹諾酮羧酸及其衍生物至今仍是未知的。
本發明研究的內容是1.載有分子式是(Ⅰ)的硅諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂 其中R1是指甲基，乙基，丙基，異丙基，環丙基，乙烯基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲胺基，二甲胺基，乙胺基，苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基。
R2是指氫，帶1至4個碳原子的烴基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基，R3是指甲基或環狀的胺基團，如 式中，R4是指氫，帶1至4個碳原子的烷基，2-羥乙基，烯丙基，炔丙基，2-氧代丙基，3-氧代丁基，苯酰甲基，甲酰基，CFCl2-S-，CFCl2-SO2-，CH3-CO-S-，苯甲基，4-氨基苯甲基，或以下的基團， R5是指氫，甲基，R6是指氫，帶1至4個碳原子的烷基，苯基，芐氧甲基，R7是指氫、氨基、甲胺基、乙胺基、氨甲基、甲基胺甲基、乙基胺乙基、二甲基胺甲基、羥基、羥甲基，R8是指氫、甲基、乙基或氯，
X是指氟、氯或硝基，A是指N或C-R9，其中R9是指氫，鹵素如氟或氯，甲基或硝基，或者也可和R1一起形成一個如下的橋式結構-O-CH2-CH-CH3，-S-CH2-CH-CH2或-CH2-CH2-CH-CH3。
2.制備載有分子式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂的方法是，將離子交換樹脂和分子式是(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的溶液或懸浮液放在水或極性溶劑中進行處理。
3.載有分子式為(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂，來改善味覺及延緩具有分子式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的釋放。
4.含載有分子式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂的藥物及飼用藥物。
5.含載有具有分子式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂的固態口服藥及飼料。
離子交換樹脂可采用陽離子型和陰離子型的，其母體可是凝膠狀或大孔狀。離子交換樹脂的基本單體是可聚合的單體，這種單體可通過相應的作用，轉變成陽離子或陰離子交換樹脂。例如作為單體可以是(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯腈及苯乙烯衍生物。為了制造基本聚合物聚乙烯化合物，需要加入另一種共聚單體，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或甲基雙丙烯酰胺。縮聚樹脂也可以形成陽離子或陰離子交換樹脂，例如苯酚、甲醛與聚胺反應生成的樹脂可作為式(Ⅰ)喹諾酮羧酸衍生物的載體。
可供使用的離子交換樹脂屢見不鮮。例如這類樹脂的制造在烏爾曼斯工程化學百科全書第13卷第4版的229至305頁中已有描述。性能良好的大孔樹脂可具有不同大小的氣孔容積。有關的離子交換樹脂的交聯度優選應達到20%，最好應達到12%。合成樹脂的粒度為50至1300μm，最好為100至300μm。
著重說明的是研磨過的離子交換樹脂的應用。磨碎可在載上式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸之前或之后進行。
商業上通用的可加入的離子交換樹脂有雷瓦提特 (Lewatit )、阿木拜爾里特 (Amberlite )和道外克斯 (Dowex )。
式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸及其制造現已知道(DE-OS3033157)。
式(Ⅱ)的喹諾酮羧酸作為有效物質更為合適 在該式中R3是指 A、R4、R5、R6所指如前所述。
當式(Ⅱ)中的R3、R4、R5、R6、R7及A如下時，喹諾酮羧酸作為有效物質最佳，
其中R3是指 R4是指氫，甲基或乙基。
R5是指氫或甲基。
R7是指氫或甲基。
A所指如前所述。
下列喹諾酮羧酸及其衍生物作有效物質尤為合適，有1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-對二氮己環基或4-甲基-或4-乙基-1-對二氮己環基)-喹諾酮-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基-1-對二氮己環基)-喹諾酮-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-對二氮己環基)-喹諾酮-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-對二氮己環基)-1，8-迫二氮雜萘-3-羧酸、9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-對二氮己環基)-7-氧代-2，3-二氫-7，4-吡啶并-〔1，2，4-脫〕，1，4-氧氮雜萘-6-羧酸，及該化合物的甲基酯和乙基酯。最佳選擇應是西浦洛緋絡克絲吖嗪(Ciprofloxazin商品名)和恩洛緋絡克絲吖嗪(EnroFloxazin商品名)。
離子交換樹脂對喹諾酮羧酸衍生物的附載度，取決于樹脂型號，在干燥離子交換樹脂的10和150%(重量百分比)。
釋放試驗表明，在PH值為1至3的液體中，該有效物質特別容易放出。
載有式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂的制備可在水或極性有機溶液中完成，例如象甲醇或乙醇那樣的醇類，象丙酮或混合酮那樣的酮類。特別優先的是水。將離子交換樹脂和有效物質放在水中，在室溫或更高溫度下攪拌一段時間(例如5至24小時)，直至該有效物質完全結合。
如前所述，載有式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂可用于制造藥劑。這些藥劑主要是用于動物。
配制適于動物的藥劑重要的是，服藥時使味覺良好，并在喂藥后延緩有效物質的放出。
這些藥劑有固體配制品，象粉劑、壓混劑或濃縮劑、粒狀劑、丸劑、片劑、塊劑、膠囊；懸浮液制品用于口服或外用。配制這些藥劑時，在添加其它輔助材料，象潤濕劑、色料、促吸收劑、保存劑、抗氧化劑、防光劑的情況下，將載有有效物質的合成樹脂分散在載體液體中。
通過添加提高粘性的物質，該懸浮液也可制成“半固體”，如軟膏。特別是用此種膏劑可治療動物乳房疾病(乳腺炎)，或用于貓，狗和馬的口服糊狀藥膏。
為了制備固體配制品，在添加輔助劑情況下，將載有有效物質的樹脂與相應的載體物質混合，并制成所希望的型式。
所有生理學上可承受的固體惰性物質都可做載體物質。無機和有機物質都可以成為這類物質。無機物質有食鹽、碳酸鹽，例如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、硅酸、礬土、沉淀了的或膠體狀二氧化硅、磷酸鹽。
有機物質有糖、纖維素、糧食和飼料，例如奶粉、動物粉、谷物粉和粗磨谷物、淀粉。
輔助物質有上述的保存劑、抗氧化劑、顏料。
其它有關的輔助物質有油膏劑和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土；促分解物質，例如淀粉或橫向交聯聚乙烯吡咯烷酮；粘合劑，例如淀粉，膠或線性聚乙烯吡咯烷酮；及干燥粘合劑，例如微晶纖維素。
在借助其它輔助材料，例如交聯劑，耐保存劑或提高粘性物質的情況下，使載有有效物質的樹脂在載體介質中盡可能地均勻分布，以便制備出懸浮液。
所有均相溶劑和混合溶劑，尤其是水，都可作為載體溶液。
可作為濕潤劑(分散劑)的有1.陰離子活性的表面活性劑，包括乳化劑，象月桂基硫酸鈉，脂肪族醇醚硫酸鹽、單/雙烷基乙二醇醚正磷酸酯-單乙醇胺鹽，木質素磺酸鹽，或雙辛基硫代丁二酸鹽。
2.陽離子活性的表面活性劑，包括乳化劑，例如十六烷基三甲基氯化銨。
3.兩性電解質的表面活性劑，包括乳化劑，例如雙-鈉-氮-月桂基-β-亞氨二丙酸鹽或卵磷脂。
4.非離子的表面活性劑，包括乳化劑，例如聚氧化乙烯化了的蓖麻油、聚氧化乙烯化的山梨糖醇酐單酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、乙醇、丙三醇單硬酯酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、浦魯勞尼克(商品名稱Pluronic)。
非離子的表面活性劑是最佳選擇。
其它的輔助物質有所有適用于動物的，可溶解或可懸浮的顏料。
抗氧化劑，例如亞硫酸鹽或酸式偏亞硫酸鹽，例如酸式偏亞硫酸鉀，還有抗壞血酸、丁羧基甲苯、丁羥基苯甲醚、生育酚。
增稠劑即增加粘度的物質，例如無機增稠劑，象膨潤土、膠態硅酸、單硬脂酸鋁；有機增稠劑，象纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸鹽、甲基丙烯酸鹽、藻朊酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、蠟、阿拉伯樹膠、克散坦樹膠(Xanthan-Gummi)，或上述物質的混合物。
載有有效物質的離子交換樹脂可作為預混形式或濃縮飼料形式加入到飼料中。
預混物或濃縮飼料是有效物質和相應載體的混合物。
單個的飼料或它們的混合物，以及上述的惰性載體物質均屬于載體物質。
此外還包括另外一些輔助材料，例如那些調節流動性和可混合性的物質，象硅酸、膨潤土、木質素磺酸鹽。此外還可加入抗氧化劑，如BHT，或保存劑，如山梨酸或丙酸鈣。另外，為了將粉末粘結起來，可向預混合物中加入液體，如石蠟油、植物油、丙二醇進行混合。
載有有效物質的樹脂可單獨存在，或與其它有效物質、無機鹽、微量元素、維生素、蛋白質、顏料、脂肪或味素混合而存在。
其它有效物質，例如可以是青霉素的鹽類和衍生物，如青霉素-G的普魯卡因鹽，或其衍生物，例如奧克撒西林(Oxacillin)或克勞撒西林(Cloxacillin)。
載有有效物質的離子交換樹脂的加工最好與飼料一起進行。
植物性的單一飼料，如干草、蘿卜、谷物、谷物副產品。動物性單一飼料，如肉、脂肪、奶制品、骨粉、魚制品。此外還有單一飼料，如維生素、蛋白質、氨基酸，例如DL-蛋氨酸。鹽，如石灰和食鹽。輔助飼料，成品飼料和混合飼料也屬飼料類。它含有能保障能量、蛋白質、及維生素、無機鹽、微量元素之類營養成分的單一飼料。
離子交換樹脂在飼料中的濃度一般約為百萬分之0.01至500，最好在百萬分之10至200。
例1將100毫升含有5克恩洛緋絡克絲吖嗪的脫礦物質的水懸浮液，與35毫升S 100H+型的雷瓦提特 (Lenatit )一起攪拌直至水相呈現透明。緊接著重復該過程直至再經24小時攪拌后不能得到澄清的液相。該樹脂分離后，通過稱量附載前后干燥樹脂的差重來確定恩洛緋絡克絲吖嗪吸收量。此試驗結合了7.7克恩洛緋絡克絲吖嗪。
例2將2714毫升SPC 108H+型雷瓦提特 (Lenatit )與5000毫升脫了礦物的水和782克恩洛緋絡克絲吖嗪一起攪拌一夜。將樹脂從澄清的液相中分離出來，并每次用一層水洗兩次。在真空干燥箱中于60℃，經48小時干燥后得到1496克本發明規定的制劑。
例3將80毫升CNPH+型雷瓦提特 (Lenatit )與500毫升脫礦物水和8克恩洛緋絡克絲吖嗪一起，在60℃溫度下攪拌。經3小時攪拌后，液相呈透明狀。離子交換樹脂接合了全部有效物質。
配方實例
4.飼用藥劑的預混按照實施例2，恩洛緋絡克絲吖嗪-離子交換樹脂(4.85克含2.5克恩洛緋絡克絲吖嗪)4.85公斤面粉95.15公斤制備100.00公斤將這些物料放在混合器中均勻混合。
5.按照實施例2，恩洛緋絡克絲吖嗪-離子交換樹脂(9.7克含5.0克恩洛緋絡克絲吖嗪)9.7公斤植物油4.0公斤石灰石粉86.3公斤100.0公斤先將石灰粉和植物油混合，并使有效物質樹脂均勻分散在其中。
6.口服藥膏(例如供狗和貓用)的成分按照實施例2的恩洛緋絡克絲吖嗪-離子交換樹脂(1.88克含1克恩洛緋絡克絲吖嗪)1.88公斤粒子尺寸-平均值0.1毫米丙三醇10.00克苯甲醇1.00克香嗅0.20克加入100毫升2%的烴甲基丙基纖維素凝膠。
制備
用常規方法制備含量為2%的羥甲基丙基纖維素凝膠。將苯甲醇和香嗅溶解在其中，并將本發明用的有效物質懸浮在其中。
7.一種粒狀物的成分(1)按照實施例2的恩洛緋絡克絲吖嗪-離子交換樹脂(1.88克含10.0克恩洛緋絡克絲吖嗪)18.8克(2)奶糖50.0克(3)玉米淀粉29.2克(4)明膠2.0克100.0克將物料(1)、(2)和(3)混合。用物料(4)制備出含水22.0克的明膠溶液，用它使混合物進行捏合。將固態生面團用礤床兒擦碎和進行干燥，接著按希望的粒度篩選。
8.混合按照實施例2的恩洛緋絡克絲吖嗪-離子交換樹脂12.5公斤石灰石粉86公斤聚氧化乙烯蓖麻油1.5公斤100公斤先將石灰石粉與聚氧化乙烯蓖麻油預混合，然后添加有效物質，并均勻分散。
應用實施例A.豬血清中由于與飼料同時食入的載有有效物質的離子交換樹脂引起的有效物質的測定。
給平均重14.8公斤的仔豬每日喂兩次每次0.3公斤仔豬飼料，該飼料摻入定量的恩洛緋絡克絲吖嗪。每次喂料1小時后抽血，并確定血清中有效物質的含量。確定了下列各值有效物質含量喂第1次料后喂第2次料后ppm1小時1小時有效物質含量μg/ml1000.30.52000.60.64001.11.0B.給豬喂藥性飼料來確定接受量給平均重14.8公斤的仔豬每日喂兩次每次0.3公斤仔豬飼料，該飼料摻入純的恩洛緋絡克絲吖嗪和離子交換樹脂。該樹脂載有有效物質。在規定的時間之后，確定了飼料槽中剩余飼料。同時確定了下列各值有效物質含量動物剩余飼料%百萬分之(ppm)頭數在153060分鐘后09500400(純有效物質)(與離子交換樹脂結合的有效物質)111000
權利要求
1.基于弱酸性陽離子交換樹脂、附載有式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂在制備抗菌藥物中的應用， 式中R1代表環丙基，R2代表氫，R3代表 其中R4代表氫、甲基或乙基，R5代表氫，R6代表氫。
全文摘要
已知載有抗菌的喹諾酮羧酸衍生物的離子交換樹脂，例如西蒲絡緋絡克絲吖嗪(Ciprofloxacin)，可加入動物飼料中，味道有較大改進，動物較容易地接受有效物質。本發明提供了所述離子交換樹脂及其制備和應用。
文檔編號A61K9/18GK1108968SQ95100860
公開日1995年9月27日 申請日期1995年2月28日 優先權日1987年6月13日
發明者P·M·蘭格, A·米殊卡, A·H·奈克, H·拉斯特, M·施亞, H·福格 申請人:拜爾公司