專利名稱：：一種喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法
技術領域：
：本發明涉及喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法。
背景技術：
：喹諾酮類抗菌藥是臨床使用最廣泛的抗感染藥之一，由于喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強、與其他抗生素無交叉耐藥性等優點而成為臨床聯合用藥的首選，成為第一大類抗菌用藥。喹諾酮類藥物的合成按照文獻報道的方法，基本上都要經過三步反應才能得到其關鍵中間體，進而去進行水解和取代反應得到喹諾酮類藥物，合成步驟長，操作成本較高。本發明即是在此背景下，對喹諾酮類藥物關鍵中間體的合成方法進行研究，把三步反應并入一鍋進行反應，中間不需任何分離純化，得到喹諾酮類藥物關鍵中間體。
發明內容本發明要解決的技術問題是把原來的喹諾酮類藥物關鍵中間體制備中的三步反應并入一鍋進行，中間過程不進行任何分離純化操作，提供一種喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法。為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下—種結構如式(1-1)或式(1-2)所示的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，所述合成方法為在有機溶劑中，式(II)所示的多取代酰氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，反應完全后不經分離直接加入式(V)或式(IV)所示的胺類化合物和堿性物質進行反應，反應完畢后經分離純化得到所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體(1-1)或(1-2);OR4CI.H3NH,N.I，IIIIV式(1-1)、式(1-2)、式(n)、式(ni)、式(iv)或式(v)中&、&各自獨立選自下列之一氫、QC6的烷基、CsC6的環烷基、QC6的烷QC6的醇基、QC6的醚基、QC6的烷基硫基、QC6的硫醇基、Qc6的QC6的烷胺基、Qc6的羧酸基、雜環芳基、雜環芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6C7芳基、取代芳基；R3、14各自獨立選自QC6的烷基、C5C6的環烷基、雜環芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C5C7芳基或取代芳基；&為氫、鹵素或硝基；Re為鹵素；R7選自鹵素、QC3的烷基或含N取代的多環胺類化合物形成的基團，如-N、^,CH3圖NH'NR為QC6的烷基、QC6的鹵代烷基、環丙基、芳基、鹵代芳基等；A為N原子或C_R8基團，其中R8為鹵素或QC3的烷基。進步，RpR2各自優選為氫，或者I^為氫，R2選自下列之一ACe的烷基、C5C6的環烷基、QC6的烷基氧基、QC6的醇基、QC6的醚基、QC6的烷基硫基、QC6的硫醇基、QC6的硫醚基、QC6的烷胺基、QC6的羧酸基、雜環芳基、雜環芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6C7芳基、取代芳基。本發明所述的雜環芳基亞烷基指雜環芳基的環上被亞烷基取代，如苯并吡咯2亞甲基或咪唑-2-亞甲基等；所述的取代節基的苯環可以被羥基、硝基、&C3的烷基等基團取代，如4-羥基芐基；所述的芳基優選為苯基；所述的取代芳基的芳環可以被羥基、硝基、QC3的烷基等基團取代；本發明所述的醇基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧酸基分別是由對應的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烴基失去一個氫原子得到的基團。本發明中，所述的鹵素優選為F。本發明所述的有機溶劑可選自下列之一或任意幾種的混合溶劑①苯、②氯苯、③二氯苯、④甲苯、⑤二甲苯、⑥二甲基亞砜、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧二氧六環。本發明優選所述化合物(II)、化合物(III)與化合物(IV)或化合物(V)的投料摩爾比為l:0.91.5:0.91.5，更優選為1:O.91.2:O.91.2。本發明所述的縛酸劑可以是無機堿或有機堿，具體可選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、⑤吡啶、⑥4-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；優選縛酸劑為三乙胺、吡啶或碳酸鉀。本發明推薦所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為0.83.0:1，優選1.02.5:1。本發明所述有機溶劑的體積用量以化合物(II)的摩爾數計推薦為14ml/mmo1。本發明所述的堿性物質可選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶；優選的堿性物質為碳酸鉀或碳酸鈉；所述的堿性物質與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。本發明優選所述多取代酰氯與丙烯酸酯類化合物在室溫反應220小時。本發明優選加入胺類化合物和堿性物質后于回流溫度反應，TLC追蹤反應終點。本發明所述的分離純化可按照如下步驟進行反應完畢后所得反應液用質量分數220%的鹽酸酸化，混合液分液，所得水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液脫溶得到粗品，粗品經重結晶得所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體。重結晶溶劑優選醇質量濃度為520%的醇水溶液，所述的醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇等。與現有技術相比，本發明所述的一鍋法制備喹諾酮類藥物的關鍵中間體式(1-1)和式(1-2)的有益效果主要體現在l)把三步反應并成一鍋法，中間不需任何分離純化操作，簡化了喹諾酮類化合物的合成步驟；2)降低了反應過程中的投料比，節約了原料；3)取得了較好的反應收率；4)節約了操作費用，降低了生產成本。(四)具體實施例下面以具體實施例對本發明的技術方案做進一步說明，但本發明的保護范圍不限于此本發明涉及的由(II)、(III)和(IV)或(V)所制得的關鍵中間體(1-1)及(1-2)如表1所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例1:在25mL燒瓶中加入II-l(5.Ommol)、III_1(5.Ommol)、三乙胺(lOmmol)，溶劑苯約8mL，攪拌溶解，在室溫下反應約5h至反應完全，加入碳酸鈉8mmo1和IV-16mmol，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二1-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經5%乙醇水溶液重結晶得中間體1，總收率約55%。化合物1表征:IR(KBr)v:3058,2989,2886，1730，1624，1521，1482，1439，1229，1008cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):d1.31(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.38(t，J=7.6Hz，3H，CH3)，4.27-4.39(m，4H)，5.03(d，J=6.0Hz，2H，CH2)，8.12(t，J=9.2Hz，1H，ArH)，8.33(s，1H，CH=C)MS(70eV):m/z(%)=357(M+).實施例2反應式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入II-1(10.Ommol)、III-1(10.Ommol)、三乙胺(22mmo1)，溶劑氯苯約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應約6h至反應完全，加入碳酸鈉20mmol和IV-2(13mmo1)，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經5%乙醇水溶液重結晶得中間體2，總收率約50%。化合物2表征:IR(KBr)v:2989,2867，1737，1629，1488，1341，1249，1088cm—、^NMR(CDCl3，400MHz):d0.92(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.16(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.39(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.55—2.59(m，1H，CH)，4.21—4.30(m，2H，CH2)，4.35-4.41(m，2H，CH2)，5.13—5.14(m，1H，CH)，8.13—8.19(m，1H，ArH)8.73(s，1H，CH=C).MS(70eV):m/z(%)=399(M+)實施例3反應式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入II-1(5.Ommol)、III-1(5.Ommol)、三乙胺(lOmmol)，溶劑苯約8mL，攪拌溶解，在室溫下反應約5h至反應完全，加入碳酸鈉8mmo1和lV-4(6mmol)，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:1)，用10%的鹽酸酸化至PH=1-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經15%乙醇水溶液重結晶得中間體4，總收率約52%。化合物4表征IR(KBr)v:2988,2856，1731，1625，1490，1342，1245，1098cm—、工HNMR(CDCl3，400MHz):d0.71(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，0.82—0.86(m，1H，CH)，0.97(d，J=6.4Hz，3H，CH3)，1.03—1.05(m，2H，CH2)，1.12(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.21(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.06-4.09(m，2H，CH2)，4.12—4.21(m，2H，CH2)，5.11—5.13(m，1H，CH)，7.92(t，J=10.0Hz，1H，ArH)，8.60(s，1H，CH=C).MS(70eV):m/z(%)=413(M+).實施例4反應式與實施例1相似，在100mL燒瓶中加入II-l(20.Ommol)、111-1(21.Ommol)、三乙胺(45mmol)，溶劑二甲苯約40mL，攪拌溶解，在室溫下反應約7h至反應完全，加入碳酸鈉28mmol和IV-5(25mmol)，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經20%乙醇水溶液重結晶得中間體5，總收率約49%。化合物5表征IR(KBr)v:3213,2986,2842，1748，1690，1631，1510，1483，1342，1243，1188，1059cm—、^NMR(CDC13，400MHz):dl.22(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.17—4.22(m，2H，CH2)，4.31—4.39(m，2H，CH2)，6.65(s，1H，CH)，7.37-7.39(m，2H，ArH)，7.52—7.54(m，2H，ArH)，8.11-8.16(m，1H，ArH)，8.20(s，1H，CH=C).MS(70eV):m/z(%)=433(M+)實施例5反應式與實施例1相似，在150ml燒瓶中加入II-1(25.Ommol)、111-1(26.Ommol)、三乙胺(50mmol)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應約8小時至反應完全，加入碳酸鈉(22mmo1)和IV-6(28mmo1)，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:1)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取三次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經18%乙醇水溶液重結晶得中間體6，總收率約50%。化合物6表征:IR(KBr)v:3303,2989,2876，1739，1692，1645，1520，1463，1341，1240，1167，1089cm—、'HNMR(CDC13，400MHz):d1.28-1.37(m，6H，CH3)，3.33-3.34(m，1H，CH)，3.85-3.87(m，2H，CH2)，4.31—4.34(m，4H，CH2)，7.05—7.21(m，5H，ArH)，8.12—8.14(m，1H，ArH)，8.59(s，1H，CH=C)MS(70eV):m/z(%)=447(M+)實施例6反應式與實施例1相似，在150mL燒瓶中加入II-l(25.Ommol)、111-1(26.Ommol)、三乙胺(50mmo1)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應約8h至反應完全，加入碳酸鈉22mmo1和IV-728mmo1，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經18%乙醇水溶液重結晶得中間體7，總收率約50%。化合物6表征:IR(KBr)v:3433，2925，2887，1732，1642，1466，1342，1243，1121，1078cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):d1.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.29(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.11-3.13(m，2H，CH2)，3.42—3.45(m，1H，CH)，4.12—4.13(m，2H，CH2)，4.23—4.26(m，2H，CH2)，5.14(s，1H，0H)，6.15—6.17(m，2H，ArH)，7.22—7.25(m，2H，ArH)，8.15—8.17(m，1H，ArH)，8.26(s，1H，CH)MS(70eV):m/z(%)=463(M+)實施例7反應式與實施例1相似，在100mL燒瓶中加入II-l(20.Ommol)、111-1(21.Ommol)、三乙胺(45mmo1)，溶劑二甲苯約40mL，攪拌溶解，在室溫下反應約7h至反應完全，加入碳酸鈉28mmo1和IV-825mmo1，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經20%乙醇水溶液重結晶得中間體8，總收率約49%。化合物8表征IR(KBr)v:3443,2925,2867，1735，1632，1486，1345，1243，1121，1078cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):dl.26(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.92-3.93(m，1H，CH)，4.17-4.19(m，2H，CH2)，4.26-4.28(m，2H，CH2)，7.19-7.22(m，5H，ArH)，8.15—8.17(m，1H，ArH)，8.89(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=472(M+)實施例8反應式與實施例1相似，在150mL燒瓶中加入II-l(25.Ommol)、111-1(26.Ommol)、三乙胺(50mmo1)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應約8h至反應完全，加入碳酸鈉22mmo1和IV-928mmo1，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經18%乙醇水溶液重結晶得中間體9，總收率約50%。化合物9表征IR(KBr)v:3502，3455，2928，2877，1742，1646，1434，1356，1232，1129，1078cm—、^NMR(CDC13，400MHz):dl.25(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.37(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.42—3.43(m，1H，CH)，3.72—3.75(m，2H，CH2)，4.19—4.21(m，2H，CH2)，4.28-4.31(m，2H，CH2)，8.15-8.17(m，lH，ArH)，8.89(s，lH，CH).MS(70eV):m/z(%)=387(M+).實施例9反應式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入II-1(10.Ommol)、III-1(10.Ommol)、三乙胺(22mmo1)，溶劑氯苯約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應約6h至反應完全，加入碳酸鈉20mmol和IV-10(13mmo1)，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用5X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經5%乙醇水溶液重結晶得中間體10，總收率約48%。化合物10表征:IR(KBr)v:3455，2968，2837，1740，1649，1447，1356，1266，1196，1078cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):dl.21(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.22-2.23(m，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.54—2.57(m，2H，CH2)，3.12—3.15(m，1H，CH)，4.12-4.15(m，2H，CH2)，4.24—4.29(m，2H，CH2)，8.12—8.15(m，1H，ArH)，9.01(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=431(M+).實施例10反應式與實施例1相似，在100mL燒瓶中加入II-l(20.Ommol)、111-1(21.Ommol)、三乙胺(45mmo1)，溶劑二甲苯約40mL，攪拌溶解，在室溫下反應約7h至反應完全，加入碳酸鈉28mmo1和IV-1125mmo1，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經20%乙醇水溶液重結晶得中間體11，總收率約49%。化合物11表征:IR(KBr)v:3435，2968，2839，1744，1649，1467，1359，1246，1157，1098cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):dl.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.35(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.92-2.93(m，2H，CH2)，3.54—3.57(m，H，CH)，4.13—4.15(m，2H，CH2)，4.29—4.31(m，2H，CH2)，7.45(s，1H，ArH)，8.22-8.24(m，1H，ArH)，8.34(s，1H，ArH)，9.11(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=437(M+)實施例11反應式與實施例1相似，在150mL燒瓶中加入11-12(25.Ommol)、III-l(26.Ommol)、三乙胺(50mmo1)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應約8h至反應完全，加入碳酸鈉25mmo1和V-1228mmo1，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:1)，用5X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相10合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經18%乙醇水溶液重結晶得中間體12，總收率約47%。化合物12表征:IR(KBr)v:3123，2988，2859，1734，1648，1462，1324，1252，1151，1108cm—、'HNMR(CDC13，400MHz):dl.l2(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.22(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，4.12—4.17(m，2H，CH2)，4.43—4.46(m，2H，CH2)，6.33(m，H，ArH)，9.12(s，lH，ArH).MS(70eV):m/z(%)=260(M+).實施例12反應式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入11-13(10.Ommol)、III_1(10.Ommol)、三乙胺(22mmol)，溶劑氯苯約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應約6h至反應完全，加入碳酸鈉20mmol和V-1313mmol，于回流狀態下攪拌至反應完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:1)，用5%的鹽酸酸化至pH=1-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經5%乙醇水溶液重結晶得中間體13，總收率約46%。化合物13表征:IR(KBr)v:3123，2988，2859，1734，1648，1462，1324，1252，1151，1108cm—、丄HNMR(CDC13，400MHz):dl.21—1.33(m，7H，CH2，CH3)，4.22—4.33(m，3H，CH，CH2)，8.15-8.17(m，lH，ArH)，8.89(s，lH，CH).MS(70eV):m/z(%)=311(M+).1權利要求一種結構如式(I-1)或式(I-2)所示的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，所述合成方法為在有機溶劑中，式(II)所示的多取代酰氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，反應完全后不經分離直接加入式(V)或式(IV)所示的胺類化合物和堿性物質進行反應，反應完畢后經分離純化得到所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體(I-1)或(I-2)；式(I-1)、式(I-2)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)中R1、R2各自獨立選自下列之一氫、C1～C6的烷基、C5～C6的環烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C1～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C1～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、雜環芳基、雜環芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6～C7芳基、取代芳基；R3、R4各自獨立選自C1～C6的烷基、C5～C6的環狀烷基、雜環芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C5～C7芳基或取代芳基；R5為氫、鹵素或硝基；R6為鹵素；R7選自鹵素、C1～C3的烷基、R為C1～C6的烷基、C1～C6的鹵代烷基、環丙基、芳基或鹵代芳基；A為N原子或C-R8基團，其中R8為鹵素或C1～C3的烷基。F2020100113C000011.tif,F2020100113C000021.tif2.如權利要求1所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的有機溶劑選自下列之一或任意幾種的混合溶劑①苯、②氯苯、③二氯苯、④甲苯、⑤二甲苯、⑥二甲基亞砜、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧二氧六環。3.如權利要求1所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述化合物(ii)、化合物(in)與化合物(iv)或(v)的投料摩爾比為i:o.9i.5:o.94.如權利要求1所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的縛酸劑選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、⑤吡啶、⑥4-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為0.83.0:i。5.如權利要求1所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的堿性物質選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶；所述的堿性物質與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。6.如權利要求1所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述多取代酰氯與丙烯酸酯類化合物在室溫反應220小時。7.如權利要求1所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于加入胺類化合物和堿性物質后于回流溫度下進行反應。8.如權利要求1所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的分離純化按照如下步驟進行反應完畢后所得反應液用質量分數220%的鹽酸酸化，混合液分液，所得水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液脫溶得到粗品，粗品經重結晶得所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體。9.如權利要求8所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的重結晶以醇質量濃度為520%的醇水溶液為重結晶溶劑。全文摘要本發明公開了一種結構如式(I-1)或式(I-2)所示的喹諾酮類藥物關鍵中間體的一鍋法合成方法，所述合成方法為在有機溶劑中，式(II)所示的多取代酰氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，反應完全后不經分離直接加入式(V)或式(IV)所示的胺類化合物和堿性物質進行反應，反應完畢后經分離純化得到所述的喹諾酮類藥物關鍵中間體(I-1)或(I-2)。本發明所述合成方法把三步反應并成一鍋法，中間不需任何分離純化操作，簡化了喹諾酮類化合物的合成步驟；降低了反應過程中的投料比，節約了原料；取得了較好的反應收率；節約了操作費用，降低了生產成本。文檔編號C07D215/56GK101781299SQ20101030025公開日2010年7月21日申請日期2010年1月13日優先權日2010年1月13日發明者張衛東,章鵬飛,鄭輝,顧海寧申請人:杭州師范大學