專利名稱：抗炎止痛膏劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種膏劑，它能極好地經皮吸收炎痛喜康且有高效的抗炎止痛作用。
炎痛喜康用作抗炎止痛劑，并且發現它有著廣泛的臨床用途，作為口服制劑治療類風濕性關節炎、骨關節炎、下背痛、頸肩臂綜合癥等。它也作栓劑和軟膏劑用。
但是，當炎痛喜康以口服制劑或栓劑形式給藥時，報道有副作用產生，如胃炎、胃腸疼痛、胃漲、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉和軟糞，除此以外，還有嚴重的副作用，如與穿孔有關的消化性潰瘍、胃腸道問題嘔血和血糞及休克癥狀。
為使該藥有效地到達病灶處而不產生此類副作用，優選使該藥經皮而不是經消化道到達這類病灶處。擬想經皮吸收的具代表性的劑型例子包括軟膏劑和膏劑。作為含炎痛喜康的軟膏劑，已經有含乙醇和水的凝膠型軟膏劑供臨床使用。然而，軟膏劑由于它內在的特性而有著無法避免使用率不準確的缺陷，并且在使用軟膏劑后，它會粘在衣物等上面，因而被從皮膚上擦下來。
相反，膏劑是一種好的應用形式，因為它沒有上述缺陷，而且它也有可能保證在期望的時間內給皮膚施用期望量的藥物。
曾有含炎痛喜康的膏劑是泥敷劑的報道，該種泥敷劑的基質含有1.0～30.0重量%的聚丙烯酸鈉、0.01～5.0重量%的氫氧化鋁和30.0～90.0重量%的純水，并加有炎痛喜康或類似物[日本專利申請(Kokai)特許公開號平1-316314]。
據說這種泥敷劑與加有非甾族抗炎止痛劑如消炎痛、雙氯高滅酸、氟聯苯丙酸或優洛芬的泥敷劑相比有較高的療效。然而，它們的經皮吸收等性質還沒被弄清楚。因此，目前還沒有含炎痛喜康的泥敷劑可供臨床使用。
于是，提供一種含炎痛喜康的抗炎止痛膏劑成為一種長期的愿望，該種膏劑實際上要能極好地經皮吸收炎痛喜康、具有高效抗炎止痛作用并可用于臨床目的。
由上所述，本發明者對炎痛喜康的經皮吸收作用及膏劑的各種性質進行了觀察。結果發現，不管基質的配方和pH如何，通過將炎痛喜康與一種特定的非離子表面活性劑結合都能穩定和改善炎痛喜康的經皮吸收，并依據本發明完成了具有良好吸收作用的抗炎止痛膏劑。還發現使用pH5.5～8.0的親水性基質來制備的抗炎止痛膏劑仍能增進經皮吸收，并同時能提供一種具有理想膏劑特性的抗炎止痛膏劑，導致完成了本發明，所述理想特性即足夠的基質內部粘著力和粘彈性、強皮膚粘附作用、良好的炎痛喜康時間穩定性等。
因此，本發明的第一個目的是提供一種抗炎止痛膏劑，在其膏基中含有炎痛喜康和一種聚氧乙烯非離子性表面活性劑，所述表面活性劑含有5～15摩爾的加成環氧乙烷。
本發明的第二個目的是提供一種抗炎止痛膏劑，其膏基是一種親水性膏基，該膏基的pH為5.5～8.0，并且膏基中含有炎痛喜康和一種聚氧乙烯非離子性表面活性劑，所述表面活性劑含有5～15摩爾的加成環氧乙烷。
本發明的膏劑能極好地經皮吸收炎痛喜康，還具有作為膏劑的極好的物理特性，因此可獲得良好的抗炎止痛效果。尤其是使用pH為5.5～8.0的親水性膏基可提供一種能極好地經皮吸收炎痛喜康且有著較好的物理特性的抗炎止痛膏劑。


圖1用圖示說明了炎痛喜康的經皮吸收作用，該作用以用實施例1～3中制得的含炎痛喜康的抗炎止痛膏劑得到的炎痛喜康血漿濃度與用對比實施例1～3制得的含炎痛喜康的抗炎止痛膏劑得到的炎痛喜康血漿濃度相比較來表示;
圖2以圖示描述了炎痛喜康的經皮吸收作用，該作用以用參考實施例1制得的含炎痛喜康的抗炎止痛膏劑得到的炎痛喜康血漿濃度與用參考對比實施例制得的含炎痛喜的抗炎止痛膏劑得到的炎痛喜康血漿濃度進行比較來表示。
可以通過一種本領域目前已知的方法得到本發明的每種抗炎止痛膏劑，這種方法即在膏基中混合炎痛喜康和聚氧乙烯非離性表面活性劑，然后將所得膏基載放于膏基材料上。
炎痛喜康，本發明的有效組份，以0.05～5重量%(以下簡單表示為“%”)的濃度混合于膏基(以下僅稱為“基質”)中，特別優選的濃度是0.1～2%。濃度低于0.05%不能產生足夠的效果，但加入的濃度高于5%時，也觀察不到效果的明顯改善。
可用于本發明的聚氧乙烯非離子性表面活性劑的例子包括聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯鏈烯基醚類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基苯基醚類、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類。在醚類表面活性劑中優選的烷基和鏈烯基的例子包括那些含有10～24個碳原子的烷基和鏈烯基如癸基、月桂基、肉豆蔻基、鯨蠟基、十八烷基、廿烷基、山葥基、廿四烷基、油基、異十八烷基、十六烷基。脂肪酸酯類表面活性劑中優選的酰基的例子包括那些有10～24個碳原子的酰基，如月桂酰、油酰、肉豆蔻酰、Parmitoyl、硬脂酰和山葥酰。
本發明中，為發揮作用，基質中的上述表面活性劑濃度優選為1～20%，更優選為2～10%。濃度低于1%時，不足以產生本發明的效果；但濃度高于20%時也不能明顯增進其效果，而且從經濟的角度考慮也不會是優選的。
本發明所用的基質的pH優選為5.5～8.0。不優選低于5.5的pH值，因為此時當炎痛喜康與基質混合后，觀察到所得到的膏劑隨時間而發生顏色改變。從皮膚刺激性的觀點出發，考慮到此種膏劑是連續使用的，尤其不優選高于8.0的pH值。為調節pH值，可使用可藥用的酸、堿等。
優選使用親水性基質作為本發明的膏基，這種基質含有一種水溶性聚合物、一種二價或三價金屬鹽或其水合物和/或一種二價或三價金屬復合物及水。
與其它親水性基質相比，上述親水性基質不僅具有極好的促進經皮吸收的作用，還有著出色的物理特性，因而能期望獲得極佳的藥效。
分子中含有羧基的水溶性聚合物和/或其鹽，無論它是天然的、合成的或半合成的，都能被合適地用作上述親水性基質中的水溶性聚合物組份。水溶性聚合物的示范性實例包括藻酸鈉、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉及明膠。加到親水性基質中的水溶性聚合物的量雖然依據其分子量、物理特性等而有所變化，但該量的一般范圍為2%～50%，優選為4%～25%。通常，低于2%的量得到的基質較軟，但高于50%的量則致使基質的硬度過高，因而降低了基質對皮膚的粘著力。
二價或三價金屬鹽或其水合物和/或二價或三價金屬復合物(以下稱“多價金屬鹽”)是上述親水性基質中的另一組份，可以使用上述多價金屬鹽的精制產物或含有它們的物質，不管它們是天然的還是合成的。上述多價金屬鹽的例子包括醋酸鈣、磷酸鈣、磷酸二氫鈣、溴化鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、葡糖酸鈣、氫氧化鈣、硝酸鈣、酒石酸鈣、硫酸鋁銨、氯化鋁、氫氧化鋁、乳酸鋁、硝酸鋁、硫酸鋁鉀、硅酸鋁、醋酸鎂、溴化鎂、碳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、乳酸鎂、硝酸鎂、硫酸鎂、硅酸鎂、氫氧化鋁鎂、及其水合物；還有N-乙酰基-L-谷氨酰胺鋁復合物和氨基乙酸二羥基鋁。其中，硫酸鋁鉀、硫酸鋁銨、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁、N-乙酰基-L-谷胺酰胺鋁復合物、氨基乙酸二羥基鋁等是適用的。通常將多價金屬鹽或含有多價金屬鹽的物質以0.01～20%的濃度摻入基質中，盡管基質中所需的該量也依多價金屬鹽及其在物質中的含量而改變。
另外，親水基質中水的含量為20～90%，優選25～80%。含量低于20%時，所得的基質彈性不足，而濃度高于90%得到的基質又太軟。因此不優選超出上述范圍的水含量。
尤其優選的用于本發明的親水性基質的例子包括那些含有2～50%在分子中帶有羧基的水溶性聚合物和/或其鹽[以下稱“組份(a)”](作為水溶性聚合物)0.01～1%的氨基酸-鋁復合物[以下稱“組份(b)”](作為多價金屬鹽)和20～90%的水、并且pH值為5.5～8.0的基質。
與其它親水性基質相比，這些親水性基質有極佳的促進經皮吸收的作用，甚至當基質中不加入聚氧乙烯非離子性表面活性劑時，也有可能觀察到實際上足夠的炎痛喜康經皮吸收作用。
對作為組份(a)的在其分子中含羧基的水溶性聚合物或其鹽不作特定的限定。無論它是天然的、合成的或半合成的均可使用。組份(a)的例子包括藻酸鈉、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉和明膠。組份(a)以2～50%特別優選4～25%的濃度摻入基質中。濃度低于2%時得到軟性基質，而濃度高于50%致使基質太硬而降低了它對皮膚的粘著力。因此不優選上述范圍以外的含量。
用作組份(b)的氨基酸-鋁復合物的例子包括N-乙酰基-L-谷氨酰胺-鋁復合物和氨基乙酸二羥基鋁。摻入基質中的組份(b)的濃度為0.01～1%，尤其優選為0.02～0.4%。含量低于0.01%時得到軟性基質，但含量高于1%得到的基質太硬，因而降低了它對皮膚的粘著力。因此不優選上述范圍以外的含量。
往本發明的每種膏劑基質中加入普通基質所采用的各組份是可能的，必要時還加入上述組份。這些可任選加入的組份包括例如已知的透皮促進劑、濕潤劑、防腐劑、抗真菌保存劑、增稠劑、自身粘合劑、抗氧化劑、穩定劑、無機物粉末、著色劑、芳香劑、pH調節劑等，例如丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、油酸、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、克羅他米通、芐醇、中等鏈長的脂肪酸甘油三酯、甘油、乳酸鈉、D-山梨醇溶液、對羥基苯甲酸酯類、聚乙烯醇、二丁基羥基甲苯、乙二胺四乙酸二鈉鹽、滑石粉、氧化鈦、L-薄荷醇、薄荷油、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨、鏈烷醇胺類。
對用于本發明的每種抗炎止痛膏劑的支持材料不作特定限制，支持材料可以是機織織物、非織造織物、薄膜或有彈性的片層。有說明性的可用的例子包括人造絲、聚酯、聚烯烴、聚氨酯類等制成的機織或非織造織物；聚合物薄膜；及泡沫片。它們也可單獨、迭合成多層或構成復合材料如與鋁箔迭合的材料使用。特別優選的是具有全方位彈性的支持材料。需要時可使用固定包衣(Anchorcoating)。
對將基質涂布于支持材料的方法不進行特定限制。如，將制備好的基質涂在支持材料上，再把保護性薄膜蓋在已涂布的基質表面，或將基質涂布在保護性薄膜上，然后再把支持材料粘貼到已涂布的基質上。
必要時將如上述制得的膏劑放入一密封容器中然后存放。
以下實施例將詳細描述本發明。但應知道，無論怎樣都不是要通過實施例來限制本發明。
實施例1將0.25g炎痛喜康、1g中鏈的脂肪酸甘油三酯和0.5gL-薄荷醇加到已預熱的5g聚氧乙烯(9)月桂基醚中，然后攪拌成均勻混合物(組份A)。將3g羧甲基纖維素鈉、5g聚丙烯酸鈉和0.15g氨基乙酸二羥基鋁加20g甘油中，之后攪拌成均勻混合物(組份B)。將1g明膠、2g聚乙烯醇和0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于預先加熱到60℃的30g純水中(組份C)。
將如此得到的組份A、組份B和組份C與4g高嶺土在20gD-山梨醇溶液(70%)中的分散液以及0.1g酒石酸一起加入到混合器中。然后加入純水，使混合物總重達100g，再攪拌成均勻混合物，于是便得到了100g含炎痛喜康的膏基。
然后，將該炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布在聚酯和聚丙烯纖維制成的重75g/m2的非織造織物上。在涂有基質的織物表面覆蓋聚酯薄膜，由此獲得了含0.25mg/cm2炎痛喜康的抗炎止痛膏劑。
實施例2采用與實施例1相似的方法，但將實施例1所示組合物的組份A中的聚氧乙烯(9)月桂基醚用5g聚氧乙烯(10)油基醚代替，得到了含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康抗炎止痛膏劑。
實施例3采用與實施例1相似的方法，但用5g聚氧乙烯(10)單硬脂酸酯(已預先加熱并融化)代替實施例1所示組合物的組份A中的聚氧乙烯(9)月桂基醚，得到含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康抗炎止痛膏劑。
實施例4采用與實施例1相似的方法，但在實施例1所示組合物的組份A中加入5g丙二醇，得到含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康抗炎止痛膏劑。
實施例5將0.5g炎痛喜康、1g中鏈的脂肪酸甘油三酯和0.5gL-薄荷醇加到已預先加熱的3g聚氧乙烯(9)月桂基醚中，再攪拌成均勻混合物(組份A)。將3g羧甲基纖維素鈉、5g聚丙烯酸鈉和0.175g氨基乙酸二羥基鋁加到20g甘油中，然后混合成均勻混合物(組份B)。將1g明膠、2g聚乙烯醇及0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于預熱至60℃的30g純水中(組份C)。
將如此得到的組份A、組份B和組份C與4g高嶺土在20gD-山梨醇溶液(70%)中的分散液以及0.4g酒石酸一起加到混合器中。然后加入純水使混合物總重量達100g，再攪拌成均勻混合物，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將該炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布在由聚酯和聚丙烯纖維制成的100g/cm2的非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚丙烯薄膜，便得到了含0.5mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康抗炎止痛膏劑。
實施例6將0.25g炎痛喜康、1g中鏈的脂肪酸甘油三酯和0.5gL-薄荷醇加到已預先加熱的3g聚氧乙烯(9)月桂基醚中，然后攪拌成均勻混合物(組份A)。將3g羧甲基纖維素鈉、5g聚丙烯酸鈉和0.15g氨基乙酸二羥基鋁加到20g甘油中，之后攪拌成均勻混合物(組份B)。將1g明膠、2g聚乙烯醇及0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于已預熱至60℃的30g純水中(組份C)。
將由此得到的組份A、組份B和組份C與4g高嶺土在20gD-山梨醇溶液(70%)中的分散液以及0.4g酒石酸一起加到混合器中。然后加入純水使混合物總重達100g，再攪拌成均勻混合物，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將該炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布到由聚酯和聚丙烯纖維制成的100g/m2的非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚丙烯薄膜，便制得了含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
實施例7將0.75g炎痛喜康、1g中鏈的脂肪酸甘油三酯和0.5gL-薄荷醇加到已預先加熱的3g聚氧乙烯(9)月桂基醚中，然后攪拌成均勻混合物(組份A)。將3g羧甲基纖維素鈉、5g聚丙烯酸鈉和0.175g氨基乙酸二羥基鋁加到20g甘油中，之后攪拌成均勻混合物(組份B)。將1g明膠、2g聚乙烯醇及0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于已預熱至60℃的30g純水中(組份C)。
將由此得到的組份A、組份B和組份C與4g高嶺土在20gD-山梨醇溶液(70%)中的分散液以及0.4g酒石酸一起加到混合器中。然后加入純水使混合物總重達100g，再攪拌成均勻混合物，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將該炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布到由聚酯和聚丙烯纖維制成的100g/m2的非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚丙烯薄膜，便制得了含0.75mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
實施例8將5g炎痛喜康加到20g甘油中，并攪拌。向得到的混合物中加入3g羧甲基纖維素鈉、5g聚丙烯酸鈉和0.1g氨基乙酸二羥基鈉，之后攪拌成均勻混合物(組份A)。將4g高嶺土均勻分散到10gD-山梨醇溶液(70%)中(組份B)。將1g明膠溶于已預熱的30g純水中(組份C)。
將由此得到的組份A、組份B和組份C與3.5g聚丙烯酸的10%水溶液、5g聚氧乙烯(10)單月桂酸酯和0.05g乙二胺四乙酸二鈉一起加到混合器中。然后加入純水使混合物總重達100g，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將如此制得的含炎痛喜康的膏基以0.05g/cm2的量涂布到聚酯膜上。在涂有膏基的膜表面覆蓋30μm厚的聚氨酯類薄膜和10g/m2的人造纖維的非織造織物層的層壓制品，便制得了含2.5mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
實施例9將5g丙二醇、0.1g對羥基苯甲酸甲酯、0.05g對羥基苯甲酸丙酯和1.0g炎痛喜康加到已預熱的8g聚氧乙烯(15)油基醚中，并攪拌。往所得混合物中加入10g甘油、3g羧甲基纖維素鈉、4g聚丙烯酸鈉及0.2g氨基乙酸二羥基鋁，然后攪拌成均勻混合物(組份A)。把4g高嶺土均勻分散到35gD-山梨醇的溶液(70%)中(組份B)。
將由此得到的組份A和組份B與0.4g酒石酸一起加到混合器中。然后加入純水使混合物總重達100g，再攪拌成均勻混合物，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將該炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布到由人造纖維制成的80g/m2非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚酯膜，便制得了含1.0mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
實施例10將4.5g聚丙烯酸鈉、2.5g羧甲基纖維素鈉和0.15gN-乙酰-L-谷氨酰胺鋁加到15g甘油中，然后攪拌均勻混合物(組份A)。把1g凝膠溶于已預熱的20.0g純水中(組份B)。將0.25g炎痛喜康加到3.0g的聚氧乙烯(10)山葥基醚和1.0g中鏈的脂肪酸甘油三酯的熱混合物中，然后攪拌成均勻混合物(組份C)。
將由此得到的組份A、組份B和組份C與2g高嶺土、0.8g酒石酸和20gD-山梨醇溶液(70%)一起加到混合器中。然后加入純水使混合物總重達100g，再攪拌成均勻混合物，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將該炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布到由聚丙烯纖維制成的80g/m2非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚丙烯薄膜，便制得了含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
實施例11將5g聚丙烯酸鈉、3g羧甲基纖維素鈉和0.15g氨基乙酸二羥基鋁加到20g甘油中，然后攪成均勻混合物(組份A)。把1g明膠和2g聚乙烯醇溶于已預熱的20g純水中(組份B)。5g聚氧乙烯(10)單油酸酯和1g中鏈的脂肪酸甘油三酯加熱后，加入0.25g炎痛喜康，然后再混合成均勻混合物(組份C)。
將由此得到的組份A、組份B和組份C與4g高嶺土、0.1g酒石酸及20gD-山梨醇溶液(70%)一起加到混合器中。然后加入純水使混合物總重達100g，再攪拌成均勻混合物，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將該炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布到由聚酯和聚丙烯纖維制成的100g/m2的非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚丙烯薄膜，便制得了含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
實施例12將5g聚丙烯酸酯和0.3gN-乙酰-L-谷氨酰胺鋁加到5g丙二醇和5g甘油的混合物中，然后攪拌成均勻混合物(組份A)。在充分攪拌下，把3g羧乙烯聚合物加到已預熱的40.0g純水中攪拌成均勻混合物(組份B)。將0.5gL-薄荷醇、0.3g中鏈的脂肪酸甘油三酯和4.0g炎痛喜康加到8g聚氧乙烯(9)月桂基醚中，然后攪拌成均勻混合物(組份C)。把1g明膠和0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于已預先加熱的12.85g純水中(組份D)。
將由此得到的組份A、組份B、組份C和組份D與15gD-山梨醇溶液(70%)一起加到混合器中攪拌成均勻混合物，便制得了100g含炎痛喜康的膏基。
之后，將該炎痛喜康膏基以0.025g/cm2的量涂布到由聚丙烯纖維制成的20g/m2的非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚丙烯薄膜，便制得了含1.0mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
參考實施例1制備了不同pH值的各種膏基，如表1所示。
即，以下述方法制備每種膏基將0.25g炎痛喜康加到15g甘油中，然后攪拌。往得到的混合物中加入4g羧甲基纖維素鈉、5g聚丙烯酸鈉和0.1g氨基乙酸二羥基鋁，再攪拌成均勻的混合物(組份A)。將1g明膠、1g聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油及0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于已預熱的50g純水中(組份B)。
將由此得到的組份A和組份B與4g高嶺土和表1所示相應量的酒石酸一起加到混合器中。然后往其中加入純水使混合物總重至100g，再攪拌成均勻的漿狀物，便得到了100g含炎痛喜康的膏基。
隨后，將由此得到的炎痛喜康膏基以0.1g/cm2的量涂布到由聚酯、聚丙烯和人造纖維制成的75g/m2非織造織物上。在涂有膏基的織物表面覆蓋聚酯薄膜。
制得了含炎痛喜康的抗炎止痛膏劑a、b、c和d，它們含0.25mg/cm2炎痛喜康。
表1(單位g)
對比實施例1采用與實施例1相似的方法，但不采用聚氧乙烯(9)月桂基醚，制得含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
對比實施例2采用與實施例2相似的方法，但用5g聚氧乙烯(2)油基醚替代實施例2所示組合物的組份A中的聚氧乙烯(10)油基醚，制得含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
對比實施例3采用與實施例2相似的方法，但用5g聚氧乙烯(20)油基醚替代實施例2所示組合物的組份A中的聚氧乙烯(10)油基醚，制得含0.25mg/cm2炎痛喜康的炎痛喜康膏劑。
參考對比實施例采用與參考實施例1相似的方法，但加入1.85g酒石酸，制得含0.25mg/cm2炎痛喜康且pH為5.2的炎痛喜康膏劑。
試驗1分別把實施例1至3和對比實施例1至3制備的炎痛喜康抗炎止痛膏劑施用于雄性豚鼠(種Hartley，鼠齡4周，體重250～300g)已去掉毛發的背部(30cm2)。在膏劑施用前及施用后2、4、6和8小時，通過插入在頸靜脈的插管采集每只豚鼠的血樣。用HPLC來測定各個血樣中的炎痛喜康血漿濃度，由此來觀察炎痛喜康血漿濃度變化。圖1以圖表示了該結果。
由圖1看出，在施用對比實施例1的炎痛喜康膏劑6～8小時后，炎痛喜康的血漿濃度約為10ng/ml，該膏劑是不含聚氧乙烯非離子性表面活性劑的；而在施用實施例1制得的根據本發明的炎痛喜康抗炎止痛膏劑8小時后，炎痛喜康血漿濃度為64ng/ml，這種膏劑含5%聚氧乙烯(9)月桂基醚，即一種含9摩爾加成環氧乙烷的聚氧乙烯非離子性表面活性劑；施用實施例2制得的依據本發明的炎痛喜康抗炎止痛膏劑8小時后，炎痛喜康的血漿濃度為42ng/ml，該種膏劑含有5%聚氧乙烯(10)油基醚，即一種含10摩爾加成環氧乙烷的聚氧乙烯非離子性表面活性劑；施用實施例3中得到的根據本發明的炎痛喜康抗炎止痛膏劑8小時后，炎痛喜康的血漿濃度為54ng/ml，這種膏劑含5%聚氧乙烯(10)單硬酸酯，即一種含10摩爾加成環氧乙烷的聚氧乙烯非離子性表面活性劑；由此可見，施用實施例1～3的膏劑后，炎痛喜康的血漿濃度都是很高的。另外，在施用對比實施例2和3的炎痛喜康膏劑6～8小時后，炎痛喜康的血漿濃度為約10ng/ml，這兩種膏劑分別含有5%的聚氧乙烯(2)油基醚和聚氧乙烯(20)油基醚，即分別含有2和20摩爾加成環氧乙烷的聚氧乙烯非離子性表面活性劑。
試驗2分別將參考實施例1制備的炎痛喜康抗炎止痛膏劑(a)至(d)和參考對比實施例制備的炎痛喜康膏劑施用于雄性豚鼠(種Hartley,鼠齡5周，體重300～350g)已去掉毛發的背部(30cm2)。用“SARAN Wrap”(商標名；聚偏二氯乙烯薄膜；Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.的產品)覆蓋于每個施用了膏劑的部位。在膏劑施用前及施用后2、4、6和8小時，通過插入頸靜脈的插管采集每只豚鼠的血樣。用HPLC來測定各個血樣中炎痛喜康的血漿濃度，由此來觀察血漿中炎痛喜康濃度的變化。圖2示出了該結果。
從圖2可清楚看出，施用參考對比實施例的炎痛喜康膏劑(其中的基質pH為5.2)后的炎痛喜康血漿濃度低于10ng/ml，即，可測得的炎痛喜康血漿濃度的低限，而施用參考實施例1a～1d的炎痛喜康抗炎止痛膏劑(其中基質的pH為5.5或更高)后，可看到明顯更高的炎痛喜康血漿濃度。因此可知道pH為5.5或更高的基質表現出良好的炎痛喜康經皮吸收作用。
權利要求
1.一種抗炎止痛膏劑，在其膏基中含有炎痛喜康及一種含5～15摩爾加成環氧乙烷的聚氧乙烯非離子性表面活性劑。
2.根據權利要求1的抗炎止痛膏劑，在其膏基中聚氧乙烯非離子性表面活性劑的含量范圍為1重量%至20重量%。
3.根據權利要求1或2的抗炎止痛膏劑，其中的膏基是一種pH為5.5到8.0的親水性膏基。
全文摘要
一種抗炎止痛膏劑，在其膏基中含有炎痛喜康和一種含5～15摩爾加成環氧乙烷的聚氧乙烯非離子性表面活性劑。
文檔編號A61K47/10GK1104492SQ9410359
公開日1995年7月5日 申請日期1994年3月29日 優先權日1993年3月29日
發明者奧山泰久, 池田保夫, 大茂則, 笠井收一, 巖佐曜 申請人:愛詩愛詩制藥株式會社