本發明涉及(ji)生物醫(yi)用(yong)材料、臨床醫(yi)學和藥物遞送等領域，尤(you)其(qi)涉及(ji)一種預(yu)防腹(fu)腔粘連納米水凝膠及(ji)其(qi)制備方法和應用(yong)。

背景技術：

1、腹腔(qiang)粘連(lian)是由(you)腹部(bu)手術中腹膜機械性損傷(shang)導致(zhi)的(de)(de)炎癥反應(ying)和纖維蛋白沉積所致(zhi)，易引(yin)發腸梗阻(zu)、腸脹(zhang)氣、慢(man)性腹痛(tong)等多種并發癥。嚴重的(de)(de)炎癥反應(ying)、反復細菌(jun)感染、組(zu)織損傷(shang)、血管損傷(shang)是術后愈合延遲的(de)(de)主要原因(yin)。

2、針對這些問題(ti)，目前的(de)預防和治療手段主要包(bao)括二(er)次手術、局部放(fang)置抗粘(zhan)連生物材料、抗炎藥(yao)物等(deng)。但是，臨床上(shang)使用的(de)藥(yao)物治療和物理(li)治療的(de)效果差強人意，腹腔粘(zhan)連在臨床上(shang)仍面臨著諸多的(de)挑戰，同(tong)時也是臨床上(shang)研究的(de)熱點和難(nan)點。

3、水(shui)凝(ning)膠因其疏松(song)多孔(kong)的(de)3d網絡結構和親(qin)水(shui)性而成為最具競爭力的(de)生(sheng)物(wu)材(cai)料之一(yi)。水(shui)凝(ning)膠在臨(lin)床醫學(xue)中顯示出巨大的(de)應(ying)用潛力。目前(qian)，已廣泛應(ying)用于傷口(kou)愈合、藥物(wu)控(kong)制(zhi)釋放、基因遞送、活性細(xi)胞(bao)包裝和組織工程等領域(yu)。隨著臨(lin)床需求的(de)不(bu)斷深入和細(xi)化(hua)，水(shui)凝(ning)膠的(de)功(gong)能已從單一(yi)的(de)給藥載體(ti)轉變為生(sheng)物(wu)智(zhi)能平臺。

4、隨著生物醫學和藥學的(de)快速發展(zhan)，納(na)米(mi)(mi)(mi)纖(xian)維和納(na)米(mi)(mi)(mi)顆(ke)粒(li)已(yi)成(cheng)為(wei)藥物遞送的(de)有效載體。具(ju)有獨特結構的(de)納(na)米(mi)(mi)(mi)纖(xian)維和納(na)米(mi)(mi)(mi)顆(ke)粒(li)已(yi)逐漸應用于(yu)(yu)臨床醫學，在促進組織再生、抗炎、抗菌(jun)、止血等(deng)方面(mian)發揮積極(ji)作用。由于(yu)(yu)納(na)米(mi)(mi)(mi)纖(xian)維和納(na)米(mi)(mi)(mi)顆(ke)粒(li)尺寸小、比(bi)表面(mian)積大、易于(yu)(yu)調節、易于(yu)(yu)功能化，在疾病的(de)臨床治療(liao)方面(mian)具(ju)有廣(guang)闊(kuo)的(de)應用前景。

技術實現思路

1、有鑒(jian)于(yu)此，本發(fa)明的目的是提供一種預防腹腔(qiang)粘(zhan)連納米水凝膠(jiao)及其(qi)制備方法和(he)應用，本發(fa)明的納米水凝膠(jiao)通過(guo)藥物治療和(he)物理隔離相結(jie)合，實現藥物的分級持續釋放從而預防腹腔(qiang)粘(zhan)連。

2、為(wei)了實現上述(shu)目的，本發明采用以下技術方案(an)：

3、本發(fa)明首(shou)先提供了(le)一種(zhong)預防腹腔粘連納(na)(na)(na)米(mi)水(shui)凝(ning)膠，所(suo)述(shu)納(na)(na)(na)米(mi)水(shui)凝(ning)膠為：在水(shui)凝(ning)膠制(zhi)備過程中加入一定比例的納(na)(na)(na)米(mi)纖(xian)維(wei)和/或納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)后制(zhi)成(cheng)的水(shui)凝(ning)膠；所(suo)述(shu)水(shui)凝(ning)膠中負載(zai)有抗(kang)炎藥(yao)物(wu)，所(suo)述(shu)納(na)(na)(na)米(mi)纖(xian)維(wei)和/或納(na)(na)(na)米(mi)顆粒(li)中負載(zai)有促組(zu)織(zhi)再生藥(yao)物(wu)。

4、作為本發明的(de)一種優選(xuan)方案，所述促組織再生(sheng)(sheng)藥物(wu)包(bao)括(kuo)但不(bu)限(xian)于生(sheng)(sheng)長因子、甲磺(huang)酸去鐵胺(an)、抗生(sheng)(sheng)素(su)中的(de)一種或多種。

5、作為本發(fa)明的(de)一(yi)種(zhong)優選方(fang)案，所述抗炎藥物包括(kuo)但不限于(yu)地塞米松、阿莫西林、鹽酸(suan)環丙沙星、布(bu)洛芬中的(de)一(yi)種(zhong)或多種(zhong)。

6、作為(wei)本發明的一種優選方案，所(suo)述納(na)米(mi)纖維和/或納(na)米(mi)顆粒占所(suo)述納(na)米(mi)水凝膠的重(zhong)量比為(wei)：0.5-10％

7、本發明還(huan)提供了一種(zhong)預防腹腔粘連納米水凝膠(jiao)的制備方法(fa)，所述制備方法(fa)包括以下步驟：

8、1)負載(zai)促(cu)(cu)組織再(zai)生(sheng)藥(yao)物納(na)米顆粒的(de)制備：將(jiang)含(han)羧(suo)基(ji)的(de)納(na)米顆粒分(fen)散(san)在dmf中，添加edc，nhs和胱胺并攪拌過夜(ye)；反應液(ye)離心(xin)，離心(xin)后用乙(yi)醇洗滌；將(jiang)納(na)米顆粒分(fen)散(san)于乙(yi)醇中，加入促(cu)(cu)組織再(zai)生(sheng)藥(yao)物后混合(he)均勻，除去溶劑得到(dao)負載(zai)促(cu)(cu)組織再(zai)生(sheng)藥(yao)物的(de)納(na)米顆粒；

9、2)納米纖(xian)維(wei)的(de)(de)制備：將plga溶液和促(cu)(cu)組(zu)織再生(sheng)藥物溶液混合，經(jing)過靜電紡絲(si)得(de)到負(fu)載有促(cu)(cu)組(zu)織再生(sheng)藥物的(de)(de)納米纖(xian)維(wei)；

10、3)水凝(ning)膠的制(zhi)備：稱取(qu)明膠溶解在去離子水中，加入(ru)ha-cs后充分混合；加入(ru)交聯(lian)劑(ji)溶液，攪拌進行交聯(lian)，靜(jing)置后得(de)到水凝(ning)膠；

11、4)預防(fang)腹腔粘連納米水凝膠的(de)(de)(de)制(zhi)備：將步(bu)驟(zou)2)得(de)(de)到(dao)的(de)(de)(de)負載(zai)有促組織再生藥(yao)物的(de)(de)(de)納米纖(xian)維與(yu)抗炎藥(yao)物一起負載(zai)于步(bu)驟(zou)3)得(de)(de)到(dao)的(de)(de)(de)水凝膠中(zhong)，制(zhi)備得(de)(de)到(dao)上述的(de)(de)(de)納米水凝膠；

12、或者，

13、4)為：預防(fang)腹腔粘連納(na)(na)米(mi)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)的(de)制備：將步(bu)驟1)得到的(de)負載(zai)促組織再(zai)生藥物的(de)納(na)(na)米(mi)顆粒(li)與抗炎藥物一起(qi)負載(zai)于步(bu)驟3)得到的(de)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)中，制備得到上述(shu)的(de)納(na)(na)米(mi)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)。

14、作(zuo)為本發(fa)明的(de)(de)一種優(you)選方案(an)，步驟(zou)2)替換為：將步驟(zou)1)得到(dao)的(de)(de)負載促組(zu)織再生藥物的(de)(de)納(na)米(mi)顆粒和plga溶(rong)液(ye)混合，經過靜(jing)電紡絲得到(dao)含(han)有負載促組(zu)織再生藥物的(de)(de)納(na)米(mi)顆粒的(de)(de)納(na)米(mi)纖(xian)維。

15、作為(wei)本發明的(de)一(yi)種優選方(fang)案，步驟4)替換為(wei)：將步驟2)得(de)(de)到的(de)含有負載(zai)促組織再生藥(yao)物(wu)的(de)納米顆粒的(de)納米纖維與抗炎(yan)藥(yao)物(wu)一(yi)起負載(zai)于(yu)步驟3)得(de)(de)到的(de)水凝膠(jiao)中，制備得(de)(de)到權利要求(qiu)1所(suo)述的(de)納米水凝膠(jiao)。

16、本發明最后提供了納米水凝(ning)膠(jiao)在制備(bei)預防腹腔粘藥物(wu)中(zhong)的應用

17、本(ben)發明中，納(na)(na)(na)米(mi)(mi)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)的(de)(de)制備：在(zai)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)制備過(guo)程中加入一定比例(li)的(de)(de)納(na)(na)(na)米(mi)(mi)纖維(wei)或(huo)納(na)(na)(na)米(mi)(mi)顆粒后(hou)制成的(de)(de)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)即為納(na)(na)(na)米(mi)(mi)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)。簡言(yan)之，1)將plga溶(rong)(rong)液和促(cu)組(zu)(zu)織(zhi)再生藥(yao)物(wu)溶(rong)(rong)液混(hun)合，經過(guo)靜電(dian)紡絲得(de)到負(fu)載有組(zu)(zu)織(zhi)再生藥(yao)物(wu)的(de)(de)納(na)(na)(na)米(mi)(mi)纖維(wei)，得(de)到的(de)(de)plga納(na)(na)(na)米(mi)(mi)纖維(wei)與抗炎藥(yao)物(wu)一起負(fu)載于水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)中，制備得(de)到納(na)(na)(na)米(mi)(mi)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)。2)將納(na)(na)(na)米(mi)(mi)顆粒溶(rong)(rong)液和促(cu)組(zu)(zu)織(zhi)再生藥(yao)物(wu)溶(rong)(rong)液經過(guo)充分(fen)混(hun)合，除去溶(rong)(rong)劑之后(hou)得(de)到負(fu)載有組(zu)(zu)織(zhi)再生藥(yao)物(wu)的(de)(de)納(na)(na)(na)米(mi)(mi)顆粒，得(de)到的(de)(de)納(na)(na)(na)米(mi)(mi)顆粒與抗炎藥(yao)物(wu)一起負(fu)載于水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)中，制備得(de)到納(na)(na)(na)米(mi)(mi)水(shui)(shui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)。

18、與現有(you)技術相比(bi)，本發明具有(you)以下有(you)益效果：

19、1)本發明制備得到(dao)的(de)納米水凝膠分(fen)(fen)層釋(shi)放(fang)(fang)體現在(zai)早期抗炎藥(yao)物(wu)(wu)在(zai)36h內得到(dao)充分(fen)(fen)釋(shi)放(fang)(fang)，而(er)促再生藥(yao)物(wu)(wu)在(zai)36h時(shi)才(cai)釋(shi)放(fang)(fang)總體的(de)30％左右(you)，在(zai)12天時(shi)基本釋(shi)放(fang)(fang)完(wan)全，從以上(shang)兩(liang)種(zhong)藥(yao)物(wu)(wu)釋(shi)放(fang)(fang)結(jie)果(guo)可以看出(chu)兩(liang)種(zhong)藥(yao)物(wu)(wu)體現出(chu)分(fen)(fen)級釋(shi)放(fang)(fang)的(de)特點(dian)。

20、2)本(ben)發明通過ha-cs水凝(ning)膠層(ceng)中(zhong)地塞米松的(de)快(kuai)速抗炎作用以及plga纖維層(ceng)/納米顆粒中(zhong)甲磺酸去鐵胺(an)的(de)促進(jin)組織(zhi)再生作用的(de)結(jie)合，有效抑制術后腹(fu)腔粘連。

技術特征：

1.一種預防腹腔粘(zhan)連納(na)(na)米(mi)水凝(ning)(ning)膠，其特(te)征在于，所述(shu)納(na)(na)米(mi)水凝(ning)(ning)膠為：在水凝(ning)(ning)膠制(zhi)備(bei)過程中加入一定比例(li)的納(na)(na)米(mi)纖維和/或(huo)納(na)(na)米(mi)顆粒后制(zhi)成的水凝(ning)(ning)膠；所述(shu)水凝(ning)(ning)膠中負載有(you)抗炎(yan)藥物，所述(shu)納(na)(na)米(mi)纖維和/或(huo)納(na)(na)米(mi)顆粒中負載有(you)促組織再生藥物。

2.根據(ju)權利要求1所(suo)(suo)述的(de)一(yi)種預防腹腔粘(zhan)連納米水凝膠，其特征在(zai)于，所(suo)(suo)述促組織(zhi)再生(sheng)(sheng)藥物包括(kuo)但不限于生(sheng)(sheng)長因子、甲磺酸(suan)去鐵胺(an)、抗生(sheng)(sheng)素中(zhong)的(de)一(yi)種或(huo)多種。

3.根據權利要求(qiu)1所述的一種預防腹腔(qiang)粘(zhan)連納米水凝(ning)膠(jiao)，其特征在于，所述抗炎藥物包括但不限(xian)于地塞米松、阿莫(mo)西林、鹽酸(suan)環丙沙星、布洛芬中(zhong)的一種或(huo)多種。

4.根據權利要(yao)求1所(suo)述的一種預(yu)防腹(fu)腔粘連(lian)納(na)(na)米水凝(ning)膠(jiao)，其特征在于(yu)，所(suo)述納(na)(na)米纖維和(he)/或納(na)(na)米顆粒占所(suo)述納(na)(na)米水凝(ning)膠(jiao)的重量比(bi)為：0.5-10％。

5.一種預防(fang)腹(fu)腔粘連納米水凝膠(jiao)的制(zhi)備方法，其特征在于，所述制(zhi)備方法包括(kuo)以下步(bu)驟(zou)：

6.根據權利要求5所述(shu)的(de)一種(zhong)預防腹腔粘連納米(mi)水凝膠的(de)制備方法，其特征在(zai)于，步(bu)驟2)替換(huan)為：將步(bu)驟1)得到(dao)的(de)負載(zai)促組織(zhi)再(zai)生(sheng)藥物的(de)納米(mi)顆(ke)粒和plga溶液混合(he)，經過(guo)靜電紡絲得到(dao)含有負載(zai)促組織(zhi)再(zai)生(sheng)藥物的(de)納米(mi)顆(ke)粒的(de)納米(mi)纖維。

7.根據權利(li)(li)要求6所述的(de)(de)(de)(de)一種預(yu)防腹腔粘連納(na)米(mi)(mi)水凝(ning)(ning)膠的(de)(de)(de)(de)制備(bei)方法(fa)，其特征在(zai)于，步(bu)驟(zou)4)替換為(wei)：將步(bu)驟(zou)2)得到的(de)(de)(de)(de)含(han)有(you)負(fu)載(zai)促組織再生藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)納(na)米(mi)(mi)顆粒的(de)(de)(de)(de)納(na)米(mi)(mi)纖維與抗炎藥物(wu)一起負(fu)載(zai)于步(bu)驟(zou)3)得到的(de)(de)(de)(de)水凝(ning)(ning)膠中，制備(bei)得到權利(li)(li)要求1所述的(de)(de)(de)(de)納(na)米(mi)(mi)水凝(ning)(ning)膠。

8.根據權利要(yao)求5-7任意一項所述(shu)的(de)一種預(yu)防腹腔粘連納米水(shui)凝(ning)膠的(de)制備方法，其特征(zheng)在于(yu)，所述(shu)交聯劑包括(kuo)京(jing)尼(ni)平、過硫酸銨、甲基纖維素中的(de)一種或多種。

9.納米水(shui)凝膠在制備預(yu)防(fang)腹腔粘藥物中的應用。

技術總結
本發明公開了一種預防腹腔粘連納米水凝膠及其制備方法和應用，具有預防腹腔粘連作用的納米水凝膠由負載促再生藥物的功能化納米材料作為核心和負載抗炎藥物的水凝膠作為外殼組成。第一層抗炎藥物可以快速有效的控制傷口部位的炎癥反應，第二層促再生藥物則有利于腹腔內傷口的快速愈合預防腹腔粘連。本發明的預防腹腔粘連納米水凝膠可以促進手術機械損傷的愈合，有效預防腹腔手術部位粘連，所包含的藥物遞送策略旨在展示納米水凝膠系統分級持續釋放藥物的能力，最終達到抑制傷口炎癥、促進傷口快速愈合和預防腹腔粘連的效果。預防腹腔粘連納米水凝膠通過藥物的梯度釋放控制腹腔傷口的炎癥反應，加速傷口的愈合最終實現預防腹腔粘連的效果。

技術研發人員：張磊,趙貝,朱盼永,查嶺
受保護的技術使用者：周口市中心醫院
技術研發日：
技術公布日：2024/9/19