專利名稱：一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物及其制備方法。
二背景技術：
糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病常見并發癥之一，臨床發病率較高，據美國明尼 蘇達州羅切斯特地區糖尿病(DM)人群的神經病變患病率的研究，糖尿病病人中60% 80% 都有一種或更多形式的神經病變，可累及任何周圍神經，嚴重危害患者的身體健康。它 雖不是DM病人致死的主要原因，但確是DM病人致殘的主要因素，是造成糖尿病患者下 肢及足慢性難治性潰瘍以及干性壞疽、濕性壞疽與截肢(趾)的主要原因之一。目前在非 創傷原因造成的截肢中，50% 75%是由于糖尿病神經病變造成的，糖尿病患者一旦發生 神經病變,生命質量將受到嚴重損害，5 10年內死亡率可達25% 50%,有癥狀的糖尿病 自主神經病變出現后5 8年內死亡率為29% 44%,所以早期的防治相當重要,是目前研 究的熱點。該病臨床表現通常首先出現四肢末端感覺異常，伴麻木疼痛、灼癢感、蟻行 感等異常感覺，后出現肢痛，后期可有神經受累，出現腱反射消失或遲頓,肌張力減弱，肌 力減退以至肌萎縮。由于其病因、病理尚未完全闡明，所以目前國內外尚無特效療法,西 醫除控制血糖外，多采用B族維生素、血管擴張劑、鎮痛藥及抗氧化、補充神經營養因 子等對癥治療,效果多不理想。中醫藥在治療糖尿病周圍神經病變積累了豐富經驗，療效 確切，亟待研究開發。
目前中醫藥臨床在治療糖尿病周圍神經病變多以湯劑為主，使用不便，缺乏成方制 劑。經國內專利檢索涉及治療糖尿病周圍神經病變藥物組合物專利申請共8項，其申請 (專利)號和組方如下(1)申請(專利)號99110870.1，其藥物組合物由黃芪、細辛、 丹參、桂枝、土茯苓、當歸、川芎、麻黃、附子、赤芍、牛膝組成；(2)申請(專利) 號00102788. 3，其藥物組合物由炙水蛭、桂枝、細辛、蜜蜂、蜈蚣、葛根、川芎、木瓜、 附片、白芍組成；(3)申請(專利)號01106342.4,其藥物組合物由三七、延胡索、丹 參、黃芪、赤芍、川芎、雞血藤、蘇木、紅花組成；(4)申請(專利)號03127688.1， 其藥物組合物由黃芪、桑枝、東北威靈仙、昆明雞血藤、三七組成；(5)申請(專利) 號03151133. 3,其藥物組合物由川芎、赤芍為主組成；(6)申請(專利)號200410012299. 9， 其藥物組合物由懷牛膝、川芎、元胡、丹皮、赤芍、白芍、炙麻黃、獨活組成；(7) 申請(專利)號200510048748. X，其藥物組合物由三七、當歸尾、全蝎、口芪、雞血藤、 川芎、水蛭、淮牛膝、葛根、延胡索、羌活、細辛組成；(8)申請(專利)號200510055258. 2, 其藥物組合物由黃芪、生地、雞血藤、桂枝、當歸、川芎、荔枝核、知母、桑枝、徐長 卿、元胡、麻黃、地龍組成。以上申請(專利)制備方法多是采用常規水提取，或直接粉 碎制備，在組方治則上多是以活血化瘀為主組方，其不足之處在于，工藝粗糙，有效部
位不明確，不能保證藥物療效和質量。
本發明是在中醫理論指導下，結合現代醫學糖尿病周圍神經病變氧化應激學說，提 出"氣陰不足，毒瘀神絡"是導致DPN發生發展的關鍵病機，為此，提出益氣養陰、解 毒化瘀通絡治療DPN新治則，并在藥學研究上以抗氧化多靶點為核心確定復方有效部位 和制備工藝，在臨床收到療好效果。

發明內容
本發明的目的在于提供一種療效確切、有效部位明確的治療糖尿病周圍神經病變的 藥物組合物及其制備方法，適用于糖尿病周圍神經病變患者。
本發明的技術方案 一種糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，由黃芪、女貞子、桂 枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭制成，其特征在于是由下述原料成份和重量配比制備而成 的藥劑黃芪10 50份、女貞子5 25份、桂枝5 25份、赤芍5 25份、黃芩5 25 份、黃連5 25份、水蛭1 20份；本發明優選重量配比范圍是黃芪20 40份、女 貞子10 20份、桂枝10 20份、赤芍10 20份、黃吝10 20份、黃連10 20份、 水蛭3 10份；本發明最佳重量配比范圍是黃芪30、女貞子15、桂枝IO、赤芍IO、 黃芩IO、黃連IO、水蛭6。
一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于它是采用如下 常規制藥工藝制成的藥劑，包括以下丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑、軟膠囊劑 等劑型。其制備方法按以下步驟
(1) 按配方量取黃芪、赤芍、黃芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小時，濾過，合并二次提取液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏l，備用；
(2) 按配方量取女貞子、黃連加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小時，濾過，合 并二次提取液，濃縮至5(TC測時相對密度為1.15 1.20，加乙醇至含醇量達65%，放置， 過夜，濾取上清液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏2，備用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，6(TC提取2次，每次1 2小時， 合并提取液，回收乙醇，濃縮，為浸膏3，備用；
(4) 將浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉適量，混合均勻，制成顆粒，干燥，即得； 其中，成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、 膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。
(5) 本發明經上述制備方法所得的成品含有以下有效部位黃芪總苷、桂皮油、 赤藥總苷、黃芩總苷、黃連總生物堿、水蛭素。
本發明的優點在于組方獨特，療效確切、安全、經濟、無明顯毒副作用，具有益氣 養陰、解毒化瘀通絡之功效，適用于糖尿病周圍神經病變患者服用。臨床研究表明本發 明對DPN病人的肢體麻木、肢體疼痛、肢端不溫、感覺異常、疲乏無力等癥狀改善明顯， 對神經傳導速度和末梢微循環有明顯的改善作用，紅細胞內山梨醇含量也有顯著降低， 在治療過程中未見明顯的不良反應。對糖尿病性周圍神經病變有較好療效，療效評價優
于彌可保。其主要研究結果如下
1. 臨床資料70例DPN患者隨機分為治療組35例,其中男19例，女16例;年齡40 71歲，病程7天 5年。對照組35例，男18例，女17例；年齡41 73歲，病程7天 6 年。兩組有可比性(P〉0.05)。治療組2例，對照組5例在治療期間因外地出差失訪。
2. 診斷標準
1.1西醫診斷標準:①符合ADA的糖尿病診斷標準(1997年)；②四肢(至少在雙下 肢)有持續性疼痛和/或感覺異常;(D雙側或一側踝反射減弱; 振動覺減弱(內踝弱于脛 骨內側)；⑤主側(以利手側算)神經傳導速度減低；⑥除外其他因素引起的周圍神經病 變。
1.2中醫辨證標準:按照中國中醫藥學會糖尿病(消渴病)專業委員會制定的辨證 標準，證屬氣陰兩虛、絡脈痹阻者(具備氣虛、陰虛、血瘀辨證標準者即為氣陰兩虛、絡 脈痹阻證)。
1.3納入病例標準:凡診斷為糖尿病性周圍神經病變，中醫辨證符合氣陰兩虛、絡 脈痹阻，年齡在25 75歲之間者,可納入試驗病例。
1.4排除病例標準:①年齡在25歲以下或75歲以上的患者;②妊娠期或哺乳期婦 女;③合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥者;④嚴重的肝腎損害或心腦血管疾病者。
1.5剔除病例標準:Q試驗開始后發現受試者不符合病例納入標準，即本不應當進 行隨機化;②受試者依從性差，未曾使用試驗用藥;③合用其他治療糖尿病性周圍神經病 變藥物者; 出現其他情況不能繼續服藥者。
3治療方法
3.1調整階段l個月，所有受試者通過飲食控制，適當運動，選用口服降糖藥或胰 島素，血糖控制在空腹血糖(FBG) <8. 0國ol/L，餐后血糖(PBG) <10. Ommol/L，糖化血紅蛋 (HbAlC)〈8.(^,并根據患者具體情況選用適當藥物,使血壓(Bp)、膽固醇(TC)、甘油三酯 (TG)控制在正常的范圍內。
3.2治療階段:維持原基礎治療，并根據患者的血糖、血壓、血脂情況調整治療藥 物，使FBG、 PBG、 HbAlC、 Bp、 TG、 TC控制在規定的范圍內。受試者按順序隨機分為治 療組和對照組，治療組予糖痹康(由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭等 藥制備而成的膠囊劑。)口服,4粒/次，3次/d，對照組予彌可保500iig次，口服,3次/d。 彌可保(甲鈷胺)由蘇州衛材制藥有限公司生產。
3.3療程2個月。
4觀察指標
4.1臨床癥狀①臨床癥狀:按無(0分)、輕度(l分)、中度(2分)、重度(3分)四 級計分；
4. 2神經傳電圖檢測儀，査主側正中神經、脛神經的感覺神經傳導速度(SCV)和運動 神經傳導速度(MCV)及H-反射，分別于治療前后各檢查1次；
4.3血液流變學采用上海醫科大學研制的血液流變學測定儀測定；血糖采用德國 寶靈曼公司血糖儀。
4. 4微循環積分:采用全自動微循環分析檢測儀，查主側下肢拇指的甲皺微循環，分 別于治療前后各檢査1次。
4.5紅細胞內山梨醇:采用山梨醇脫氫酶(SDH)法測定，山梨醇標準品、NAD、山梨醇 脫氫酶均為Sigma公司生產，采用日立850型熒光分光光度儀測定。 4.6安全性指標。血常規、肝功能、腎功能;記錄用藥期間的不良反應。 5療效判定標準:癥狀積分評定采用尼莫地平法，即(治療前積分-治療后積分)+ (治療 前積分)X100%。①完全緩解:癥狀消失，神經傳導速度恢復正常;②顯效:癥狀明顯好轉， 癥狀總積分減少》70%，神經傳導速度提高》10%;(1)有效癥狀好轉，癥狀總積分減少》 30%,神經傳導速度提高》5%; 無效:未達到以上標準者。
6統計學處理:計量資料采用t檢驗,計數資料用x 2檢驗，等級資料用Ridit檢驗。
7結果
7. l兩組療效比較(見表l)
表l兩組療效比較
組別例數完全緩解顯效有效無效總有效率(%)
治療組組3351016293. 39*
對照組組3006131163. 33
*兩組有效率經Ridit檢驗P<0. 01
由表1可見，治療組總有效率93. 39%;對照組總有效率63. 33%。 Ridit檢驗,P<0. 01， 具有顯著性差異，治療組明顯優于對照組。
7.2兩組病人治療前后神經系統癥狀改善的比較(見表2)
表2兩組病人治療前后神經系統癥狀改善的比較
治療組
例數消失減輕 無變化例數
對照組 消失減輕 §
1 5
0 5
1 6 4 5
無變化
25 8 14 3
19 3 15 1
15 5 9 1
17 4 12 1
21 7 12 2
21 15 13 11 17
12
9
8
5
8
2可見，治療組和對照組對DPN病人的神經系統癥狀均有改善作用，經Ridit 檢驗顯示糖痹康在對肢體麻木、肢體疼痛、肢端不溫、感覺異常、疲乏無力等方面的 改善優于彌可保，P<0.05，具有顯著性差異。
7.3兩組病人治療前后神經傳導速度的比較(見表3)
表3兩組病人治療前后神經傳導速度的比較(-x±s;m/s)
癥
木痛溫常力
麻疼不異無
體體端覺乏
肢肢肢感疲
表
由
項目 治療組(f33) 對照組01=30)
治療前治療后治療前治療后
正中神經MCV53. 01 ±2. 0656. 77 ±1. 15*A53. 37±2. 3353.61±2.11
SCV43. 91 ±2. 3445. 41 ±1,8742. 27±2. 6143. 23±2. 51
腓神經MCV37. 71 ±1.9344.71±1.73**AA37. 51 ±1.8238. 91 ±1.75
SCV26. 93士1.8033. 71±2. 24MAA27. 81±1.5328. 91 ±1.72
脛神經MCV37. 91±1.7742. 76±2. 13**37.87±1. 3539. 27±1.78
SCV30. 67±2.3136. 17 ±3. 17林厶29.72±2.1631.65±2. 39
注與治療前相比+P〈0.05,林P〈0.01;與對照組相比AP〈0.05，厶AP〈0,01
由表3可見，治療組可明顯改善DPN病人的神經傳導速度,而對照組對神經傳導速 度的改善不明顯，治療組明顯優于對照組。
7.4兩組治療前后血液流變學變化比較(見表4 5)
表4兩組治療前后血液流變學變化比較(-x ± s)
項目治療組。=33)對照組(n=30)
治療前 治療后治療前治療后
全血黏度30 (1/s)6. 59±1.42 5. 41 ±1.04'5.17±1.155. 19±1.27
血漿黏度30(1/s)1.81±0. 15 1.69±0. IT1.81±0. 131. 78±0. 17
紅細胞壓積(%)48. 87 ±3. 27 46. 61 ±2. 75*48. 11±4. 6147. 71±3.83
*與療前相比P<0. 05。
由表4可見，治療組對全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積改善明顯優于對照組。
表5兩組病人治療前后微循環積分的比較(-x ± s)
組另un治療組對照組
治療前336. 51±0.416. 39±0.41
治療后303. 31±0. 29*厶6.17±0. 27
注與治療前相比+P〈0. 05;與對照組相比AP〈0. 05
由表5可見，治療組的微循環積分顯著下降,而對照組的微循環積分無明顯改善，表 明糖痹康治療DPN的機制可能與改善DPN病人的末梢微循環障礙，改善神經組織的缺血、 缺氧狀態有關。
7.5兩組病人治療前后紅細胞內山梨醇含量的比較(見表6)
表6兩組病人治療前后紅細胞內山梨醇含量的比較(-x土s;mmol/g)
組別n治療組對照組
治療前3369. 13±5.1267.91±4.13
治療后3041. 90 ±4. 14**厶厶68. 13±3.41
注與治療前相比林P〈0. 01;與對照組相比AAP〈0. 01
由表6可見，治療組的紅細胞內山梨醇含量明顯降低(P〈0. 01)，而對照組的紅細胞內
山梨醇含量在治療前后無顯著性差異，表明糖痹康治療DPN的機制可能與降低細胞內山 梨醇含量，糾正細胞內高滲狀態有關。 7.6不良反應
兩組病人均在治療前后檢查了血常規及肝、腎功能，均在正常范圍內。治療過程中， 兩組病人均未出現不良反應。表明糖痹康在臨床應用中是安全的。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發明作詳細說明 實施例1:
按照下列配比稱取原料黃芪9份、女貞子6份、桂枝6份、赤芍6份、黃芩6份、 黃連6份、水蛭2份。 制備方法
(1) 按配方量取黃芪、赤芍、黃芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小時，濾過，合并二次提取液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏l，備用；
(2) 按配方量取女貞子、黃連加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小時，濾過，合 并二次提取液，濃縮至50。C測時相對密度為1.15 1.20，加乙醇至含醇量達65%，放置， 過夜，濾取上清液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏2，備用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，6(TC提取2次，每次1 2小時， 合并提取液，回收乙醇，濃縮，為浸膏3，備用；
(4) 將浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉適量，混合均勻，制成顆粒，干燥，即得； 其中，成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、 膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。
實施例2:
按照下列配比稱取原料黃芪48份、女貞子24份、桂枝24份、赤芍24份、黃芩 24份、黃連24份、水蛭18份。 制備方法
(1) 按配方量取黃芪、赤芍、黃芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小時，濾過，合并二次提取液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏l，備用；
(2) 按配方量取女貞子、黃連加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小時，濾過，合 并二次提取液，濃縮至50'C測時相對密度為1.15 1.20,加乙醇至含醇量達65%，放置， 過夜，濾取上清液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏2，備用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，6CTC提取2次，每次1 2小時， 合并提取液，回收乙醇，濃縮，為浸膏3，備用；
(4) 將浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉適量，混合均勻，制成顆粒，干燥，即得； 其中，成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、
膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。 實施例3:
按照下列配比稱取原料黃芪30份、女貞子15份、桂枝10份、赤芍10份、黃芩
10份、黃連10份、水蛭6份。
制備方法
(1) 按配方量取黃芪、赤芍、黃芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小時，濾過，合并二次提取液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏l，備用；
(2) 按配方量取女貞子、黃連加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小時，濾過，合 并二次提取液，濃縮至50'C測時相對密度為1.15 1.20，加乙醇至含醇量達65%，放置， 過夜，濾取上清液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏2，備用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，60'C提取2次，每次1 2小時， 合并提取液，回收乙醇，濃縮，為浸膏3，備用；
(4) 將浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉適量，混合均勻，制成顆粒，干燥，即得； 其中，成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、 膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。
權利要求
1、一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，其特征在于是由下述原料重量配比制備而成的藥劑黃芪10～50份、女貞子5～25份、桂枝5～25份、赤芍5～25份、黃芩5～25份、黃連5～25份、水蛭1～20份。
2、 如權利要求書1所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，其原料的 重量配比是黃芪20 40份、女貞子10 20份、桂枝10 20份、赤芍10 20份、黃 吝10 20份、黃連10 20份、水蛭3 10份。
3、 如權利要求書l、 2所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物，其原料 的重量配比是黃芪30、女貞子15、桂枝IO、赤芍IO、黃芩IO、黃連IO、水蛭6。
4、 如權利要求書1 3所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方 法，其特征在于它是按上述原料組合配比，通過以下步驟制備(1) 按配方量取黃芪、赤芍、黃芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小時，濾過，合并二次提取液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏l，備用；(2) 按配方量取女貞子、黃連加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小時，濾過，合 并二次提取液，濃縮至5(TC測時相對密度為1.15 1.20，加乙醇至含醇量達65%，放置， 過夜，濾取上清液，減壓回收乙醇，濃縮，為浸膏2，備用；(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，60'C提取2次，每次1 2小時， 合并提取液，回收乙醇，濃縮，為浸膏3，備用；(4) 將浸膏l、 2、 3合并，加入淀粉適量，混合均勻，制成顆粒，干燥，即得。
5、 如權利要求書4所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方法， 其特征在于成品劑型是采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、 片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑。
6、 如權利要求書4所述的一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物的制備方法, 其特征在于所得的成品含有以下有效部位黃芪總苷、桂皮油、赤藥總苷、黃芩總苷、 黃連總生物堿、水蛭素。
全文摘要
本發明涉及一種治療糖尿病周圍神經病變的藥物組合物及其制備方法。它是主要由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭組成，采用藥學上可接受的載體或賦形劑制成的藥劑，包括膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、滴丸劑等。具有益氣養陰、解毒化瘀通絡之功效，適用于糖尿病周圍神經病變患者服用。臨床研究表明本發明對糖尿病周圍神經病變患者的肢體麻木、肢體疼痛、肢端不溫、感覺異常、疲乏無力等癥狀改善明顯，對神經傳導速度和末梢微循環有明顯的改善作用，紅細胞內山梨醇含量也有顯著降低，未見明顯的不良反應。
文檔編號A61P3/00GK101361821SQ20081016755
公開日2009年2月11日 申請日期2008年10月10日 優先權日2008年10月10日
發明者劉銅華 申請人:北京中醫藥大學