專利名稱:利拜卡霉素類似物的制作方法
本發明涉及一些具有抗腫瘤性質的新化合物、它們的制備方法、在試驗動物系統中能有效抑制腫瘤生長的、含有至少一種本發明化合物的藥用組合物，以及通過服用至少一種本發明化合物、服用劑量能在試驗動物系統中有效抑制腫瘤生長的治療一種試驗動物的醫療方法。
美國專利4，487，925和4，552，842號公開了被稱為利拜卡霉素(rebeccamycin)及其5′-N-甲基和5′，2″，3″，6″-四醋酸酯衍生物的抗腫瘤藥物，以及制備上述化合物的方法，該方法是在含有可同化的碳和氮源的水溶液營養培養基中，于浸沒的需氧條件下，培養一種能產生利拜卡霉素(reb-eccamycin)的、稱為氣生菌落諾卡氏菌(Nocardiaaeroco.lonigenes)的菌株(最好是用氣生菌落諾卡氏菌ATCC 39243，或它的能產生利拜卡霉素(rebec-camycin)的突變種)直到大量產生利拜卡霉素(rebe-ccamycin)為止。
本發明包括被稱為利拜卡霉素(rebeccamycin)的抗腫瘤藥物的類似物，(下式Ⅰ)
它的制備方法是先將利拜卡霉素(rebeccamycin)和一種強堿反應，以得到一種活性中間體，然后把這活性中間體與氨基鹵代烷反應;通過用比利拜卡霉素的摩爾當量稍為過量的強堿，例如過量約10%，并隨后把得到的中間體與至少一摩爾當量的(基于利拜卡霉素)作為烷基化試劑的氨基鹵代烷反應，可得到相應的6-氨基烷基利拜卡霉素類似物;如果所用強堿的量稍為超過利拜卡霉素摩爾當量的二倍，例如超過利拜卡霉素摩爾當量二倍的20%，并且把得到的中間體與大約一摩爾當量的作為烷基化試劑的氨基鹵代烷反應，就可得到相應的13-氨基烷基利拜卡霉素類似物。
一般地說，本發明是關于選自具有下式Ⅱ和Ⅲ的一類化合物中的一種化合物，
及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，其中n是1至6的一個整數;
R1和R2可獨立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個碳原子，而芳基部分可以是取代的苯基，也可以是帶有1至3個下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基、或是帶有1至3個下列基團的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1和R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CN2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個5元或6元環，其中R3可選自CH2、NH、O和S;
X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基;
R4是選自H和CH3;
較好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發明的化合物中，n是1至6的一個整數，R1和R2獨立地選自未取代的和取代的C1-C6烷基，或R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個5元或6元環，其中R3可選自CH2、NH、O和S，R4是H或CH3，X可選自H、Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
更好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發明的化合物中，n是選自整數1、2和3;R1和R2獨立地選自H、C1-C3烷基和-(CH2)4-;R4是H或CR3;X是選自H、Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
最好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發明的化合物中，n是選自2和3的一個整數;在環系的1位和11位的X都是Cl;R1和R2都是C2H5;R4是H或CH3。
在下面的表1中提供了符合X、n、R1、R2、R3和R4定義的許多基團的一些有代表性的組合，對于熟悉本專業的人，將能夠容易地將這類基團進行許多進一步的組合。應當了解，由n、R1和R2構成的氨基烷基A，可以在利拜卡霉素環系的6位或13位上、或者同時在這兩個位置上取代(用A6和A13標示)。當然，當只有A6或A13是氨基烷基時，另一個就是H。
表1一些有代表性的取代基
另一方面，本發明是一種至少含有一種本發明化合物的藥用組合物物;以及治療哺乳類宿主，例如被惡性腫瘤感染的試驗動物的方法，即使之服用至少一種本發明的化合物，用藥量應能抑制腫瘤的生長，通常是以藥用組合物的形式給藥的。
本發明所用術語“C1-C6烷基”，更具體的如未取代的C1-C6烷基，是指直鏈或支鏈或環狀的、含有總共1至6個碳原子的烷基。合適的直鏈烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。合適的支鏈烷基的實例包括異丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及類似的基團。合適的環狀的烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。這些烷基可以被取代，一般帶1或2個取代基，這些取代基可選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基。術語“芳烷基”是指芐基、苯乙基和苯丙基，其中的苯基部分可以被取代。術語“芳基”是指苯基。芳烷基或芳基可以包含取代的苯基，其上帶有1至3個下列取代基烷基、羥基、烷氧基、鹵素、氨基、一和二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基。
像本說明書中所用的那樣，術語“鹵素”具有通常的意義，即指F、Cl、Br和I。
當用術語烷氧基、烷氧羰基、一和二烷基氨基時，它們一般指這些基團中的烷基部分含有1至3個碳原子。
如前所述，R1和R2不都是芳基。而且，R1和R2一般也不都是選自C1-C6烷基中體積較大的烷基和芳烷基。最好是，當R1和R2都是烷基時，它們都選自C1-C3烷基。
如前所述，利拜卡霉素是一種已知的抗腫瘤藥劑，已在美國專利4，487，525號和4，552，842號中公開。在化學文摘中利拜卡霉素的命名如下1，11-二氯-12，13-二氫-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚〔2，3-a〕駢吡咯〔3，4-c〕駢咔唑-5，7(6H)二酮。但為簡單起見，本說明書中全部使用“利拜卡霉素”這一名稱，只是保留了利拜卡霉素環系中化學文摘所給的指定不同位置的編號系統。
用于制備最優選的那些本發明的化合物的原料是利拜卡霉素本身。式Ⅰ代表的利拜卡霉素可以通過對一種能產生利拜卡霉素的，被稱為氣生菌落諾卡氏菌(Nocardia aerocolonigenes)的菌株，最好是用具有氣生菌落諾卡氏菌的菌株特征的C38，383-RK2菌株(ATCC39243)或它的突變種，在浸沒的需氧條件下，在一種如美國專利4，487，425號和4，552，842號中所敘述的水溶液營養培養基中進行培養而制得。
按照本發明，在利拜卡霉素環系上用各種取代基代替了1，11-二氯取代基的利拜卡霉素衍生物，可以代替利拜卡霉素用作原料，從而得到符合寬廣定義的化合物以及優選和比較優選的實施方案。例如，二-脫氯利拜卡霉素可以通過先將利拜卡霉素氫解、把所得到的中間體用強堿處理后，再把由強堿處理所得到的中間體與一種合適的氨基鹵代烷基進行烷基化反應而制得。在利拜卡霉素環系上帶有不同取代基的別的利拜卡霉素的發色基團，可用T.Kaneko等人在Tetrah-edron Letters，26卷4015頁(1985)發表的方法來制得。例如，用該文發表的實驗程序，制備了具有下列式Ⅳ的化合物
X＝ClX＝OCH3X＝OCH32Ph下面更具體地描述了一種典型的、在環系上代替氯取代基而具有各種取代基的利拜卡霉素的類似物或發色基團的合成方法用甲基碘化鎂四氫呋喃處理取代的吲哚，得到吲哚格氏試劑(Ⅵ)的溶液。兩當量的這種溶液和一當量的N-芐氧甲基-3，4-二溴馬來酰亞胺反應，得到具有式Ⅶ的加合物。它的環化可在含有小量碘的苯溶液中，用300納米的光照射，通過光化學方法進行，也可將該加合物在苯中的溶液在Ag2O存在下回流，通過熱化學方法進行。這樣制得的中間體(Ⅷ)，在Ag2O存在下再與O-酰基化的1-鹵代糖偶聯，即給出N-糖苷Ⅸ。催化氫化除去N6位上的保護基、再將糖的O-酰基進行堿水解即給出所需的產物X。可用于這一制備的一些取代的吲哚的實例列于表2中。
X和R4的定義同前R5，典型的是CH3
表2用作原料的吲哚5-氨基吲哚6-氨基吲哚5-芐氧基吲哚4-氯吲哚5-氯吲哚4-羥基吲哚5-羥基吲哚吲哚4-甲氧基吲哚5-甲氧基吲哚4-甲基吲哚5-甲基吲哚6-甲基吲哚吲哚-5-羧酸式Ⅳ代表的三種發色基團或式Ⅹ代表的一種發色基團中的任何一種與一種合適的鹵化糖苷進行苷化反應，即得到一種利拜卡霉素衍生物。把這些利拜卡霉素衍生物先和強堿反應，再和氨基鹵代烷反應，就得到了具有式Ⅱ或式Ⅲ的本發明的利拜卡霉素的類似物。
在制得利拜卡霉素或一種利拜卡霉素的衍生物或發色基團之后，即可把這一原料先溶于一種合適的惰性溶劑中，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)或其它無水的非質子傳遞溶劑中，然后在惰性氣體保護下，例如在氬氣或氮氣氛中，與一種強堿反應。雖然任何一種與原料和溶劑相適應的強堿都可應用，例如KNH2或KH或NaNH2或NaH或二異丙基酰胺鋰(LDA)或六甲基雙水楊酰雙氮化鋰或叔丁醇鉀或MeMgBr這類格氏試劑或類似的堿等，但最好是用NaH。
已經發現在用強堿如NaH時，若用量稍為超過原料量的摩爾當量，例如約過量5%至15%，最好是約過量10%(9-11%)，然后用至少為一摩爾當量(基于利拜卡霉素原料)的合適的氨基烷基化合物處理，得到的本發明的化合物，其氨基烷基取代基處于利拜卡霉素環系6位的N原子上。
此外，也已經發現，在用強堿如NaH時，若用量相當大地超過原料的摩爾當量，達到稍為超過原料摩爾當量的兩倍，例如超過兩倍摩爾當量的15%至25%，最好是20%(18-22%)，然后用與原料大約相等的摩爾當量的合適的氨基烷基化合物處理，得到的本發明化合物，其氨基烷基取代基處于利拜卡霉素環系13位的N原子上。
當應用的堿量超過兩倍當量時，即在N6和N13位形成二價負離子，因為N13負離子的反應活性比N6負離子大，所以當只用一當量氨基鹵代烷時，就形成N13取代的氨基烷基衍生物，而當用兩當量氨基鹵代烷時，可以得到N6，N13-二氨基烷基衍生物。
在原料和強堿反應后，得到的活性中間體可在惰性溶劑中通過往原料、強堿和它們的中間反應產物的混合物中加入氨基烷基化合物，使之與合適的活性氨基烷基化合物在原地反應。任何可與原料、產物及溶劑共存的氨基烷基化合物都可應用，例如氨基鹵代烷或氨基烷基磺酸酯以及類似的化合物，它們可用通式L-(CH2)n-NR1R2來代表，其中n、R1和R2的定義同前，L是一種離去基團，如鹵化物，甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯等。一般，用一種氨基鹵代烷，例如二乙氨基氯乙烷和二乙氨基氯丙烷，是有好處的。
一般，強堿與原料的反應在室溫，即約18℃至22℃進行是有利的。原料和強堿的混合物一般可攪拌幾分鐘至幾小時，但通常反應可在大約20-30分鐘內完成。
然后，在攪拌下向由原料、強堿和它們形成的活性反應中間產物在惰性溶劑中組成的混合物中，加入合適的氨基烷基化合物，并把得到的混合物在室溫攪拌20-24小時或在4℃左右攪拌較短的時間，例如6小時，直到活性中間產物與氨基烷基化合物的反應完全。
具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發明化合物可以做成藥物上可接受的酸加合物或堿鹽，如果它們的負離子或正離子不會使這些鹽的毒性顯著增加，并且這些鹽與標準的、通常的藥物載體以及在生產用于口服和非腸道給藥的藥用組合物時慣常使用的其它輔藥和賦形劑相容的話。用通常的技術即可制成酸加合物鹽，包括將具有式Ⅱ和式Ⅲ的化合物與一種無機酸或有機羧酸或磺酸進行反應。合適的無機酸的實例有鹽酸、磷酸等。合適的有機酸有醋酸、檸檬酸、馬來酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、抗壞血酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
用通常的技術和通過與胺反應也可制成堿鹽，通常的技術包括將具有式Ⅱ和式Ⅲ的化合物與堿金屬(Na，K)或堿土金屬(Ca、Zn、Ba、Mg、Mn)的堿進行反應，最好是與堿金屬的堿進行反應。合適的堿有上述金屬的氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀以及相應的鈣鹽和鋅鹽;其它合適的堿有通過式Ⅱ和式Ⅲ化合物與三乙胺、二芐胺、N，N′-二芐基乙二胺、普魯卡因以及類似的胺反應所形成的那些銨鹽。
藥物載體可以是固體或液體，以制成固體或液體組合物。適合于口服的固體形式的組合物包括粉劑、片劑、膠囊、Caplets、可分散的粒劑以及扁形膠囊劑。合適的固體載體包含至少一種只作為載體用的載體物質，或除用作載體外還可進一步用作稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑、或膠囊劑等等。惰性的固體載體包括(這里只指出幾種)碳酸鎂、硬脂酸鹽、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維性物質等。本發明化合物也可配成無菌的可溶化合物或組合物，包括溶液、懸浮液和乳狀液，它們可被溶解于無菌的水中或其它液體介質中以供口服或非腸道給藥。適合于口服的液體載體的實例有水、醇、聚丙二醇、聚乙二醇以及由上述這些化合物的兩種或多種組成的混合物。適合于非腸道給藥的液體載體的實例有注射用水，生理食鹽水以及其它合適的無菌注射用介質。與液體載體一道使用，以提供合適的緩沖等滲溶液的合適的緩沖劑包括正磷酸三鈉鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡萄糖胺、L(+)-賴氨酸、L(+)-精氨酸等，指出的這些只是一些有代表性的緩沖劑。
藥用組合物中含有一定量的活性組分，即具有式Ⅱ或式Ⅲ的化合物或它們的混合物，其含量將依賴具體的應用情況、劑型、所用具體化合物的效力，以及化合物在組合物中所需的濃度等因素而變化或調整。一般，活性組分的含量為組合物總重量的0.5-90%(重量百分數)。
在用于治療哺乳類宿主、例如一種被惡性腫瘤感染的實驗動物宿主時，本發明化合物的給藥量應能有效地抑制腫瘤的生長，即應給以抑制腫瘤生長的劑量。一般，抑制腫瘤生長的劑量約在0.1至15毫克/公斤動物體重/天的范圍內。應當了解，化合物的實際優選的劑量將依賴于被治療動物的需要、具體的動物宿主以及被治療的疾病的部位、所用的組合物、給藥途徑等因素而廣泛地變化。本專業領域的普通技術人員也應當考慮許多能改變抗腫瘤藥劑作用的那些因素，如包括，動物宿主的年令、體重、性別;飲食;服藥時間;排泄速度;宿主的癥狀;疾病的嚴重程度等等。服藥可在最大容忍劑量范圍內同時地或周期性地進行。對于給定的一組條件的最佳給藥率，熟練的專業人員用通常的劑量測定試驗可以容易地確定。
下面提供的實施例僅用來闡明本發明的少數幾個有代表性的具體例子，而不是用作限制本發明的范圍。除非特別指明，所有分數和百分數均指重量比，溫度均為攝氏溫標。
按照Geran等人在Cancer Chemother Rpts。第3卷1-103頁(1972年)報道的方法，本發明的利拜卡霉素類似物被用于對移植有白血病P-388的小鼠進行抗腫瘤活性的試驗。在6毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天的一些劑量水平上，觀察到患白血病的小鼠存活期的延長。試驗結果列于所附的表3中，所用的標準，即供比較用的藥劑選用了橄欖霉素和絲裂霉素C。這些結果闡明了本發明的利拜卡霉素類似物具有有用的抗腫瘤活性。
實施例1 6-(2-二乙氨基乙基)利拜卡霉素在氬氣氛下，往利拜卡霉素(990毫克，1.74毫摩爾)和NaH(46毫克，1.91毫摩爾)的混合物中加入DMF(100毫升)，在室溫攪拌20分鐘后，加入2-二乙氨基氯乙烷(524毫克，3.86毫摩爾)，把得到的混合物攪拌24小時后，加入1%HCl水溶液使反應停止。加入飽和NaHCO3溶液使反應混合物成為堿性，用EtOAc(乙酸乙酯)萃取。收集有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸去溶劑，殘余物用硅膠進行層析(用EtOAc洗脫)，得770毫克(66%)標題化合物熔點＞250℃;NMR(DMSO-d6)δ10.68(S，1H)，9.26(d，1H，J＝7.8Hz);9.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.73(d，1H，J＝8.9Hz)，7.70(d，1H，J＝8.9Hz)，7.45(t，2H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，5.43(d，1H，J＝5.6Hz)，5.31(bs，1H)，5.03(d，1H，J＝5.7Hz)，3.95(s，2H)，3.82(m，2H)，3.70-3.48(m，7H)，2.72(m，2H)，2.53(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.0Hz);IR(KBr)3343，1692，1381，1070，760 cm-1，FABMS 669(M+1)，493，217m/e。
實施例2 6-(2-二乙氨基乙基)利拜卡霉素鹽酸鹽在0℃，往6-(2-二乙氨基乙基)利拜卡霉素(770毫克，1.15毫摩爾)在30毫升THF中形成的溶液中，加入一當量的5.6M HCl乙醇溶液。在0℃攪拌3小時后，過濾收集得到的沉淀，用乙醚洗，得到728毫克(90%)標題化合物熔點＞250℃;NMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，10.16(s，1H)，9.23(d，1H，J＝8.1Hz)，9.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.5)，7.72(d，1H，J＝9.3Hz)7.46(t，2H，J＝8.1Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，5.47(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.08(bd，1H，J＝3.8Hz)，4.11(t，2H，J＝6.3Hz)，3.97(bs，1H)，3.85(d，1H，J＝9.5Hz)，3.66-3.57(m，7H)，3.49-3.20(m，7H)，1.26(t，6H，J＝7.0Hz);IR(KBr)3336，1699，1416，1381，1084，760 cm-1;FABMS 669(M+1)，635，493m/e。
實施例3 6-(3-二乙氨基丙基)利拜卡霉素在氬氣氛下，往利拜卡霉素(162毫克，0.28毫摩爾)和NaH(7.5毫克，0.31毫摩爾)的混合物中加入DMF(20毫升)。往此溶液中加入110毫克(0.78毫摩爾)3-二乙氨基氯丙烷。得到的溶液在40℃溫熱攪拌6小時。用相似于實施例1的后處理方法得到55毫克(28%)的標題化合物NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H，J＝7.8Hz)，9.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝9.4Hz)，7.70(d，1H，J＝9.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，5.42(bd，1H，J＝5.8Hz)，5.31(bs，1H)，5.03(bs，1H)，3.95(bs，2H)，3.82-3.59(m，9H)，2.44(m，6H)，1.81(m，2H)，0.90(t，6H，J＝7.0Hz;IR(KBr)，3328，1691，1376，1052，755 cm-1;MS 682(M)，653，403，393m/e。
實施例4 6-(3-二乙氨基丙基)利拜卡霉素鹽酸鹽按照類似于實施例2的方法，用HCl乙醇溶液處理實施例3的產物，即得到標題化合物，收率89%熔點＞250℃;NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.81(bs，1H)，9.26(d，1H，J＝7.1Hz)，9.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(d，1H，J＝11.4Hz)，7.72(d，1H，J＝11.0Hz)，7.43(t，2H，J＝7.9Hz)，6.94(d，1H，J＝9.2Hz)，5.46(bs，1H)，5.34(bs，1H)，5.06(bs，1H)，3.95(bs，2H)，3.83(m，2H)，3.66-3.54(m，5H)，3.20(m，2H)，3.10(m，4H)，2.12(m，2H)，1.18(t，6H，J＝7.2Hz);IR(KBr)3343，1692，1452，1070，760 cm-1;FABMS683，(M+1)，507，406m/e。
實施例5 13-(3-二乙氨基丙基)利拜卡霉素在氬氣氛下，往利拜卡霉素(188毫克，0.33毫摩爾)和NaH(17毫克，0.73毫摩爾)的混合物中加入DMF(25毫升)。在室溫攪拌幾分鐘后，加入3-二乙氨基氯丙烷(54毫克，0.36毫摩爾)，將得到的溶液在室溫攪拌22小時。加入10%的HCl水溶液使反應停止。加入飽和的NaHCO3溶液使反應液成為堿性，用EtOAc提取產物，收集有機相，用鹽水洗滌后用MgSO4干燥，蒸去溶劑后得到的殘余物用中性氧化鋁層析(用10%甲醇-丙酮洗脫)，得到76毫克(34%)標題化合物熔點203-204℃;NMR(DMSO-d6)δ.10.67(s，1H)，9.28(d，1H，J＝8.1Hz)，9.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝10.9Hz)，7.71(d，1H，J＝11.6Hz)，7.45(t，2H，J＝8.1Hz)，6.94(d，1H，J＝9.0Hz)，5.43(d，1H，J＝5.8Hz)，5.32(t，1H，J＝5.2Hz)，5.03(d，1H，J＝5.5Hz)，3.96(m，2H)，3.85-3.79(m，3H)，3.91-3.53(m，5H)，2.71(m，4H)，1.95(m，2H)，1.13(m，6H);IR(KBr)3343，1696，1388，1085，760 cm-1;MS 683(M+1)，654，506m/e。
權利要求
1.一種具有下式的化合物
及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，其中n是1至6的一個整數；A6和A13選自H和-(CH2)n-NR1R2；R1和R2可獨立地選自氫；未取代或取代的C1-C6烷基；芳烷基，它的烷基部分含有1至3個碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級烷基氨基；芳基，它可選自未取代的苯基，或是帶有1至3個下列基團的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1和R2不都是芳基；以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個5元或6元環，其中R3可選自CH2、NH、O和S；X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基；R4是選自H和CH3。
2.一種按照權利要求
1的、具有下式的化合物及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，
其中n是1至6的一個整數;R1和R2可獨立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基，或帶有1至3個下列基團的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1與R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個5元或6元環，其中R3可選自CH2、NH、O和S;X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基;R4是選自H和CH3;
3.一種按照權利要求
2的化合物，其中X是選自H、Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
4.一種按照權利要求
3的化合物，其中n是選自整數1、2和3，R1和R2是獨立地選自H、C1-C3烷基和-(CH2)4-。
5.一種按照權利要求
4的化合物，其中1位和11位的X都是Cl。
6.一種按照權利要求
5的化合物，其中n是選自2和3的一個整數;R1和R2都是C2H5。
7.一種具有下式的化合物及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，
其中n是1至6的一個整數;R1和R2可獨立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基，或帶有1至3個下列基團的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1與R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個5元環或6元環，其中R3可選自CH2、NH、O和S;
X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基;
R4是選自H和CH3;
8.一種按照權利要求
7的化合物，其中R4是CH3，環系中的1位和11位的X可選自Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
9.一種按照權利要求
8的化合物，其中n是選自整數1、2和3，R1和R2可獨立地選自H，C1-C3烷基和-(CH2)4-。
10.一種按照權利要求
9的化合物，其中1位和11位的X都是Cl。
11.一種按照權利要求
10的化合物，其中n是選自2和3的一個整數;R1和R2都是C2H5。
12.一種能抑制腫瘤生長的藥用組合物，其中含有至少一種選自具有下面結構式的化合物，或它的藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，以及藥物上可接受的載體。
其中n是1至6的一個整數;R1和R2可獨立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基，或是帶有1至3個下列基團的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1和R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個5元或6元環，其中R3可選自CH2、NH、O或S;X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、和芐氧基;R4是選自H和CH3。
13.一種治療被惡性腫瘤感染的哺乳類宿主的方法，這類腫瘤對利拜卡霉素及其衍生物和類似物是敏感的，該方法包括給宿主服用能抑制腫瘤生長所需劑量的一種權利要求
1中所述的化合物。
14.一種治療被惡性腫瘤感染的哺乳類宿主的方法，這類腫瘤對利拜卡霉素衍生物和類似物是敏感的，該方法包括給宿主服用足夠抑制腫瘤生長所需劑量的一種權利要求
12中所述的藥用組合物。
15.一種生產權利要求
1中所述的、具有下式的化合物的方法，
該方法包括下列步驟(a)提供一種利拜卡霉素或它的衍生物作為原料;(b)將步驟(a)中的原料溶于適當的惰性溶劑中，在惰性氣體保護下，與一定量的強堿反應，以得到下列活性中間體(ⅰ)在6位上帶有負電荷的利拜卡霉素負離子;(ⅱ)在13位上帶有負電荷的利拜卡霉素負離子;(ⅲ)在6位和13位兩處帶有負電荷的利拜卡霉素二價負離子;(c)將步驟(b)中形成的活性中間體與下式代表的氨基烷基化合物反應L-(CH2)n-NR1R2其中L是一個化學離去基團，n、R1和R2的定義同前;(d)從步驟(c)形成的反應混合物中回收產生的利拜卡霉素的氨基烷基化衍生物。
專利摘要
本發明公開了對于哺乳類、具體地說是實驗動物的腫瘤系統具有抗腫瘤性質的化合物，它們是抗腫瘤藥劑利拜卡霉素的類似物。本發明的化合物是利拜卡霉素的氨基烷基化衍生物，它是先將利拜卡霉素與一種強堿反應，以得到一種活性的中間體，然后把這活性中間體與一種氨基烷基化合物反應而制得的。
文檔編號C07H19/00GK87107928SQ87107928
公開日1988年8月10日 申請日期1987年11月20日
發明者塔庫施·卡尼科, 亨里·S·旺格, 扎科布·J·尤茨格 申請人:布里斯托爾-米爾斯公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan