專利名稱:咪唑啉酮化合物及其制備方法
本發明涉及一種新穎的咪唑啉酮化合物及其制備方法。
在現有的技術中,業已公知的1-吡咯烷乙基-3-吡啶基-2-咪唑啉酮化合物具有促進胃運動的作用,另外,1-烷基-3-吡啶基-2-咪唑啉酮化合物具有除草活性(參見特開昭61-33172及61-194082)。
本發明涉及一種新穎的具有以下一般式的咪唑啉酮化合物或其鹽。
其中R代表5或6員含氮的,取代或未取代的雜環單環基團;環A代表取代或未取代的苯基;Y代表亞乙烯基或亞乙炔基;m代表1至6;n代表0,1或2;Q代表亞甲基或一個單鍵。
咪唑啉酮化合物(Ⅰ)及其鹽具有對腦代謝、有效的促進作用、促智能(nootropic)作用和/或抗抑郁的作用,故可作為腦的活化劑。
本發明的咪唑啉酮化合物(Ⅰ)的例子包括以下以一般式(Ⅰ)表示的化合物,其中R為諸如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基等的含氮雜環單環功能團(該含氮雜環單環功能團可任選地具有選自低級烷基,如甲基、乙基、丙基、丁基等,或低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等,以及鹵素原子如氯原子、氟原子、溴原子、碘原子等的取代基);環A為苯基或具有1至2個選自以下基團的取代基的苯基低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等;低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等;鹵素原子如氯、溴、氟、碘原子等;低級的烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等;三鹵低級烷基如三氟甲基等;及硝基;Y為亞乙烯基或亞乙炔基;m為1至6;n為0,1或2;而Q為亞甲基或一個單鍵。其中,優先采用的例子包括以一般式(Ⅰ)表示的化合物,其中R為吡啶基或具有選自以下基團的一個取代基的吡啶基低級烷基、低基烷氧基、及鹵素原子、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基;環A為苯基或具在1至2個選自以下基團的取代基的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、低級烷硫基、三鹵低級烷基及硝基;Y為亞乙烯基或亞乙炔基;m為1至6,n為0、1或2;而Q為亞甲基或一個單鍵。進一步優先選用的例子包括以一般式(Ⅰ)表示的化合物,其中R為吡啶基、低級烷氧一吡啶基、噠嗪基或嘧啶基;環A為苯基或具有1至2個選自以下基團的取代基的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、低級烷硫基、三鹵低級烷基及硝基;Y為亞乙烯基;m為1至6;n為0,1或2;而Q為亞甲基或一個單鍵。另外的優先選用的例子包括以一般式(Ⅰ)表示的化合物,其中R為吡啶基、低級烷氧-吡啶基或嘧啶基;環A為苯基或具有1個選自以下基團的取代基的苯基低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子及三鹵甲基;Y為亞乙烯基;m為1至4;n為0、1或2;及Q為亞甲基或一個單鍵。此外的另一些優先采用的例子包括以一般式(Ⅰ)表示的合物,其中R為吡啶基或嘧啶基;環A為苯基,甲基苯基或氯苯基;Y為亞乙烯基;m為1至3;n為1;而Q為一個單鍵。最優先采用的例子包括以下以一般式(Ⅰ)表示的化合物,其中R為3-吡啶基、4-吡啶基或2-嘧啶基;環A為苯基,3-甲基苯基,2-氯苯基,3-氯苯基或4-氯苯基;Y為亞乙烯基,m為1至3;n為1;及Q為一個單鍵。
對于本發明,除另外指明之外,分子式中的亞乙烯基-CH=CH-既可以順式(稱為(Z)-構型)存在,也可以反式(稱為(E)-構型)存在,或兩者混和存在。
本發明的化合物(Ⅰ)可通過下列方法制備,例如(方法A)將由以下一般式表示的化合物(Ⅱ),
(其中環A、Y、m及n具有上述的相同意義,而X1代表反應性殘基)與由以下一般式表示的化合物(Ⅲ)或其鹽類進行縮合反應,
其中R及Q與上述意義相同。
(方法B)將由以下一般表示的化合物(Ⅳ)或
(其中符號均與上述意義相同)其鹽類與羰基化劑反應。
化合物(Ⅰ)也可以按如下方法制備,(方法C)由以下一般式表示的化合物(Ⅴ)
(其中符號均與上述意義相同)或其鹽類與氧化劑反應,或(方法D)將由以下一般式表示的化合物(Ⅵ)或其鹽類,
(其中符號與上述意義相同)
與由以下一般式表示的化合物(Ⅶ)進行縮合反應。
(其中X2及X3代表反應性殘基)作為本發明原料化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)及(Ⅵ)的鹽形式,舉例而言,可以適當地采用任意的無機酸的加成鹽,如鹽酸鹽及硫酸鹽,有機酸加成鹽,如草酸鹽及酒石酸鹽,或堿金屬鹽類,如鈉鹽及鉀鹽。
(方法A)及(方法D)這些反應在適當的溶劑中存在或不存在酸性中和劑的情況下均能進行。化合物(Ⅱ)及(Ⅶ)的例子包括這樣一些化合物,其中反應性殘基X1、X2及X3為,諸如,鹵原子(例如氯原子、溴原子、碘原子、等);低級烷磺酰氧基(例如,甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等);或取代的或未取代的苯磺酰氧基(例如,苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基,等)。合適的酸性中和劑的例子既可為無機堿,也可以為有機堿、如堿金屬醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、烷基堿金屬、堿金屬氨化物、堿金屬氫化物、三乙胺、三甲胺、N-甲基嗎啉、四丁胺鹽、等等。此外,KF-礬土、KF-鈰硅石、KF-硅膠、等等,也可用作此目的。常用的溶劑可以廣泛用作合適的溶劑,如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亞礬、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、水或它們的混和物。這些反應可在-70-100℃的溫度下進行,尤其適合于-30-25℃下進行。
(方法B)該反應既可在溶劑中堿存在的情況下,也可以在不存在的情況下進行。可合適地用作羰基化劑的有諸如,二低級烷碳酸鹽,如二乙基碳酸鹽、光氣、羰基二咪唑、丁二酸氫酰亞胺碳酸鹽,等。當采用光氣作為羰基化劑時,優先將反應在堿存在的條件下進行,而優先采用這些堿的例子包括有機胺,如三乙胺、三甲胺、吡啶、咪唑等等。優先選用作為溶劑的為氯仿、四氫呋喃、二噁烷、苯、二甲基甲酰胺等等。該反應優先在-30-60℃下進行,尤其在-10-10℃下進行。
(方法C)化合物(Ⅴ)或其鹽與氧化劑的反應可在合適的溶劑中進行反應。可以適用作氧化劑的為,亞硝酸或二甲亞砜-三氟乙酸。等等,例如當采用亞硝酸為氧化劑時,反應優先在下述條件下進行將化合物(Ⅴ)或其鹽及一種無機酸(如鹽酸、硫酸、氫溴酸等)溶解于一種溶劑中,然后加入堿金屬的亞硝酸鹽,如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等的溶液。在此情況下,可以適用作溶劑的為水、低級烷醇如甲醇、乙醇及類似物、二噁烷、四氫呋喃或它們的混合液。該反應可在-20至50℃下進行,尤其適于在-10至25℃下進行。
本發明的化合物(Ⅰ)及其鹽類可作腦促進劑。更具體地說,該化合物(Ⅰ)及其鹽類可有效地延長由KCN引起的腦缺氧癥或(hypobaric)缺氧癥的小鼠的存活時間,并對防止腦局部缺氧具有有效的保護作用。化合物(Ⅰ)及其鹽也可改善由KCN引起的腦能量代謝紊亂。此外,化合物(Ⅰ)及其鹽可改善莨菪胺引起的遺忘(amnesia),并具有有效的抗痙攣、ACh E(乙酰膽堿酯酶)抑制及GABA-模擬的(mimetic)或GABA-潛在作用。例如,本發明的化合物(Ⅰ)不僅具有抗最高電休克引成的痙攣的保護作用,還具有抗-KCN引起的腦缺氧癥的保護作用,如下列實驗1及2中所示,本發明的(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮在密閉容器中減壓(壓力165mmHg)條件,以30mg/kg(P.O.)劑量下可極大延長患低壓缺氧癥小鼠的存活時間。另外,正如所知的KCN會引起各種腦能量代謝的紊亂,如極大地降低腦中的ATP、肌酸-P、葡萄糖或糖元的含量,(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶)-2-咪唑啉酮可以制止與這些物質相關的能量代謝的降低,并改善KCN引起的腦代謝的紊亂。基于這些治療作用,化合物(Ⅰ)及其鹽可用作腦代謝活化劑和/或促智能的(nootropic)藥物。
本發明的化合物(Ⅰ)及其鹽也可用作抗抑郁劑,因為它有效地縮短了小鼠擊眩暈時的不動時間,并增加了自發運動的活動。例如,本發明(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶)-2-咪唑啉酮在45mg/kg劑量時,可顯著地增加口服施用阿撲嗎啡(劑量0.03或0.1mg/kg,S.C.)之后的小鼠的自發性運動活動。
化合物(Ⅰ)及其鹽還具有抑制胃液分泌的作用,故而可用于治療及預防胃潰瘍。例如,當對幽門扎結的大鼠通過腹膜內施用30mg/kg劑量的本發明的(2E、4E)-1-[5-(2-氯苯基)-2,4-戊二烯基]-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮及(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮鹽酸,5天后經測定胃液分泌量降低不小于42%。此外,本發明的化合物作為藥物使用毒性低并具有高的安全性。例如,對雄性Std/dd Y小鼠口服(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮后7天測試的急性毒性(LD50)超過了1500mg/kg。
化合物(Ⅰ)既可以游離堿使用,也可以以其鹽類使用。藥物可接受的鹽類包括,例如,鹽酸、硫酸、氫溴酸的無機酸鹽;草酸、甲磺酸及酒石酸的有機酸鹽;甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、天冬氨酸及谷氨酸等氨基酸的加成鹽類,或類似的鹽類。這些鹽類可以通過,例如,以相應的酸處理游離的化合物(Ⅰ)的方法制備。
化合物(Ⅰ)或其鹽既可通過口服施用,也可通過非經口的方式施用(例如,靜脈內、肌肉、皮下等)。化合物(Ⅰ)或其鹽的劑量可根據病人的年齡、體重、健康狀況和疾病的種類或嚴重程度而定,但一般采用每天每公斤體重施用1至100毫克,優先采用5至50毫克的劑量。化合物(Ⅰ)或其鹽可以適于口服或非經口施用的藥物賦形劑結合或混合而成的藥物制品使用。該藥物制品可以為固體制品,如片劑、顆劑、膠囊劑、也可以為液態制品;如溶液、懸濁液及乳濁液。該藥物制品經過消毒和/或含有諸如穩定劑、濕潤劑及乳化劑等的輔劑。
本發明的原料化合物(Ⅱ)可通過,例如,《藥物化學雜志》第八期,326頁(1965)上描述的方法制備。或者,可以通過(1)-a)步驟將下列一般式的化合物
(其中符號與上述含義相同)與酸(例如對甲苯磺酸)反應;或者采用(1)-b)步驟用氫化鋁鋰還原該化合物(Ⅷ),然后用酸處理、(2)接著將獲得的具有下列一般式
(其中符號與上述含義相同)的產物中的羥基通過常用的方式轉換成一個反應性殘基。此外,原料化合物(Ⅱ)也可將具有下列一般式
(其中符號與上述含義相同)的化合物的羥基通過常用的方法轉換成一個反應性殘基,然后,如果有必要的話,可反復采用丙二酸酯合成方法(哈莫頓著《有機化學》第3版428頁廣川書店發行)。在制備上述原料時,化合物(Ⅸ)(其中Y為亞乙烯基,m=3)可以通過,例如,將下列一般式
(其中X4代表一個鹵素原子,環A與上述含義相同)的化合物在室溫下與堿存在(例如正丁鋰)的條件下與2-羥基四氫呋喃進行反應而制備。
另一方面,原料化合物(Ⅲ)可以根據,例如,下列反應式而制備。
(其中X5代表一個鹵素原子,R及Q與上述含義相同)原料化合物(Ⅳ)可以在與上述(A方法中)相同的條件下使化合物(Ⅱ)與化合物(ⅩⅣ)反應而制得,原料化合物(Ⅴ)則是通過在與上述(方法B)的相同條件下用硫羰基化劑(例如,二乙基硫碳酸鹽、硫化光氣、硫羰基二咪唑、丁二酸氫酰亞胺-硫碳酸鹽)對原料化合物(Ⅳ)進行處理制得,而原料化合物(Ⅵ)則在上述(方法B)相同的條件下用羰化劑對上述化合物(Ⅺ)和以下一般式表示的氨化合物進行處理制得。
(其中符號均與上述含義同)說明書及權利要求
書的術語“低級烷”及“低級烷氧基”分別指具有1至4個碳原子的烷基及具有1至4個碳原子的烷基氧基。
實施例1(對最大電休克引起的痙攣的預防作用)(方法)在雄性Std/dd Y小鼠口服試驗用化合物之后一小時,使用一個電刺激儀的角膜電極給予該小鼠最大電休克(AC900V、25m A、0.15秒)。對防止了強直性伸展痙攣的小鼠的數目進行計數。
(結果)在100mg/kg的劑量下,下列的本發明的化合物可完全抑制由最大電休克引起的強直性伸展痙攣。
測試化合物 化學名稱序號1 (E)-1-(4-氯肉桂基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮2 (E)-1-(4-氯肉桂基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮3 (E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮鹽酸鹽4 (E)-1-肉桂基-3-(2-吡啶基)-2-咪唑啉酮5 (E)-1-(3-氯肉桂基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮6 (E)-1-(2-氯肉桂基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮7 (E)-1-(3-甲基肉桂基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮8 (E)-(1)-(5-苯基-4-戊烯基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮9 (E)-1-肉桂基-3-(4-吡啶基)-2-
咪唑啉酮實施例2(對KCN引起的腦缺氧的預防作用)(方法)對雄性Std/dd Y小鼠(一組5只)口服施用試驗化合物一小時后,將KCN(劑量2.4mg/kg)通過靜脈注射入該小鼠中,并計測存活時間。
(結果)在本試驗中,實施例1中提及的1至9號化合物能很有效地延長了因KCN引起的腦缺氧的小鼠的存活時間。也就是說,當分別施用的1至9號化合物的劑量達到100mg/kg,未發現一只試驗小鼠死亡。相反,未施用試驗化合物的對照組的5只小鼠,在注射KCN之后不久便死去。
實施例1(1)將176克2-氯乙基異氰酸鹽在冷卻條件下30分鐘內滴入到150克3-氨基吡啶溶于1000ml甲苯而成的溶液中。室溫下攪拌5小時后,通過過濾收集沉淀晶體,得到318克N-(2-氯乙基)-N′-(3-吡啶基)脲。
熔點136-138℃(2)將31.6克氫化鈉(60%油狀懸濁液)在冰冷的條件下20分鐘內加入到由500ml四氫呋喃及500ml二甲基甲酰胺溶解150克N-(2-氯乙基)-N′-(3-吡啶基)脲的混和液中。在冰冷卻下攪拌10分鐘,在室溫下攪拌2小時后,加入10ml乙酸,然后蒸餾除去溶劑。在殘余物中加入飽和鹽水及氯仿,通過過濾將不溶物分離。氯仿層用碳酸氫鈉溶液洗滌,經干燥、蒸餾去溶劑。殘余物在氯仿及己烷的混和液中再結晶,得到108.5克1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮。
熔點161-163℃(3)將40克氫化鈉(60%油狀懸濁液)加入到由150克1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮溶于1500mlN,N-二甲基甲酰胺形成的溶液中。在室溫下將混和液攪拌10分鐘,然后,在冰冷卻下滴入154克肉桂基氯(順式),對此混合液攪拌2小時。加入10ml乙酸后,減壓蒸餾去除溶劑,在殘余物中加入水,然后用氯仿提取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水進行洗滌,然后干燥抽提物。蒸餾除去氯仿,在殘余物中加入異丙酯。用過濾收集沉淀晶體,在乙醇中再結晶,得到238.1克(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮的無色棱晶物。
產率92.7%熔點114.5-116℃鹽酸鹽(同質多晶)熔點188-190℃(甲醇-異丙醇中再結晶)206-209℃(甲醇-異丙醇中再結晶)氫溴酸鹽熔點180-199℃(異丙醇中再結晶)硫酸鹽熔點195-198℃(乙醇-甲醇中再結晶)甲烷磺酸鹽熔點155-156℃(異丙醇中再結晶)實施例2至41通過以實施例1-(3)相同的方式處理實施例1-(2)得到的1-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮和肉桂基化合物(Ⅱ)得到列于以下的表1-1至1-4中的化合物。
實施例42至52(1)以實施例1-(1)同樣的方式處理氨基吡啶化合物(Ⅺ)與2-氯乙基異氰酸鹽化合物(Ⅻ),得到列于下面的表2中的化合物。
表2R-Q-NH2+X5CH2CH2NCO→R-Q-NHCONH-(CH2)2X5(Ⅺ) (Ⅻ) (ⅩⅢ)(X5=Cl)
(2)通過以與實施例1-(2)相同的方式處理上面得到的化合物,得到列于下面表3中的化合物。
(3)通過與實施例1-(3)相同的方式處理上面得到的咪唑啉酮化合物(Ⅲ)與肉桂基化合物(Ⅱ),得到列于下面的表4中的化合物。
實施例53至95將實施例42-(2)至52-(2)中得到的咪唑啉酮化合物(Ⅲ)與肉桂基化合物(Ⅱ)以與實施例1-(3)同樣的方式進行處理得到列于下面的表5-1至5-4中的化合物。
實施例96(1)在0℃下將1.49克碳酰二咪唑加入到由1.6克N-(3-吡啶甲基)-乙烯二胺溶于30ml四氫呋喃而成的溶液中。在0℃將該混合液攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌4小時。蒸餾去除溶劑,用硅膠柱層析分離純化殘余物(溶劑氯仿-甲醇=15∶1),然后在異丙醇及己烷的混合液中再結晶,得到1.43克1-(3-吡啶甲基)-2-咪唑啉酮。
M.P.58-86℃(2)通過與實施例1-(3)相同的方式處理上面得到的1-(3-吡啶甲基)-2-咪唑啉酮和肉桂基氯化物(反式)得到(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶甲基)-2-咪唑啉酮。
產率65.0%M.P.(草酸鹽)105-115℃(分解)(在異丙醇-異丙醚中再結晶)實施例97(1)通過與實施例96-(1)相同的方式處理N-(4-吡啶甲基-乙烯二胺,得到了1-(4-吡啶甲基)-2-咪唑啉酮。
M.P.153-155℃(在異丙醇-異丙醚中再結晶)(2)用與實施例1-(3)相同的方式,處理1-(4-吡啶甲基)-2-咪唑啉酮與肉桂基氯化物(反式),得到(E)-1-肉桂基-3-(4-吡啶甲基)-2-咪唑啉酮。
產率69.8%M.P.(鹽酸鹽)150-152℃(在異丙醇-異丙醚中重結晶)實施例98
在冰冷卻下,將13克KOH粉末加入到由20克N-(2-氯乙基)-N′-(3-吡啶基)脲溶于200ml二甲基亞砜而成的溶液,然后在室溫下攪拌該混合液1.5小時。此后再加入3.4克KOH粉末,再在冰冷卻下加入16.8克肉桂基氯化物(反式),將混合液攪拌20分鐘,之后在室溫下攪拌30分鐘。用300ml水稀釋混合液,并用乙基乙酸酯進行抽提。用水及飽和鹽水洗滌乙基乙酸酯層,并干燥,蒸餾去除乙基乙酸酯。殘余物中加入100ml 70%乙酸,在90℃加熱混合液10分鐘,然后在減壓下進行濃縮。殘余物用乙基乙酸酯溶解,用飽和鹽水洗兩次,用水洗二次,并干燥。將乙基乙酸酯蒸餾去除之后,殘余物在乙醇中進行再結晶,得到21.96克(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮。產率78.6%。
該產物的物理化學特性與由實施例1中得到的樣品一致。
實施例99至105(1)用與實施例1-(1)相同的方法,處理胺化合物(Ⅺ)與2-氯-乙基異氰酸鹽(Ⅻ),得到了列于下面表6中的化合物。
表6R-Q-NH2+X5(CH2)2NCO→R-Q-NHCONH-(CH2)2X5(Ⅺ) (Ⅻ) (ⅩⅢ)(X5=Cl)
(2)用與實施例98相同的方式處理上面得到的化合物,得到下面列舉的表7中的化合物。
實施例106(1)在室溫下,將11克N-(4-吡啶)乙烯二胺及5.3克2-硝基肉桂基氯化物(反式)溶解于60ml的乙醇中而形成的溶液攪拌30分鐘,然后在50℃下攪拌90分鐘。減壓蒸餾去除溶劑,殘余物中加入10%氫化鈉水溶液,用氯仿抽提混合液。抽提物經干燥后,蒸餾去除氯仿,并用硅膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇-三乙基胺=20∶1∶0.1)提純殘余物,得到黃色油狀物2.33克(E)-N-(2-硝基肉桂基)-N′-(4-吡啶基)乙烯二胺。MS(m/e)298(M+)(2)在由2.33克(E)-N-(2-硝基肉桂基)-N′-(4-吡啶基)乙烯二胺溶解于50ml四氫呋喃與50ml氯仿的混合液而形成的溶液中,在0℃加入1.52克碳酰二咪唑。該混合液在室溫下攪拌40小時。減壓蒸餾去除溶劑,并用氯仿抽提殘余物。氯仿層用水洗,并干燥,蒸餾去除溶劑。殘余物用硅膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇=3∶1)進行提純,并在異丙醇及甲醇的混合液中再結晶,得到1.44克(E)-1-(2-硝基肉桂基)-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮。
產率56.8%熔點205-206℃(分解)實施例107(1)用與實施例106-(1)相同的方式處理10克N-(3-吡啶)乙烯二胺與4.5克肉桂基氯化物(反式),得到2.91克油狀物(E)-N-肉桂基-N′-(3-吡啶基)乙烯二胺。
MS(m/e)253(M
)(2)用與實施例106-(2)相同的方式處理2.53克(E)-N-肉桂基-N′-(3-吡啶基)乙烯二胺與1.63克碳酰二咪唑,得到1.96克(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮。產率70%。
該產物的物理化學特性與實施例1中得到的樣品相一致。
實施例108
(1)將4.5克三乙胺加入到由5.37克(E)-N-肉桂基-N′-(3-吡啶基)乙烯二胺溶解于100ml四氫呋喃中而得到的溶液中,并用冰冷卻。將含有5.12克硫化光氣的20ml四氫呋喃溶液,在5分鐘內滴入該混合液中,隨后在冰冷卻下攪拌30分鐘,并在室溫下攪拌2小時。蒸餾去除溶劑,殘余物用氯仿溶解,用水洗后干燥,隨后蒸餾去除溶劑。殘余物用硅膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇=20∶1)提純,得到2.86克焦糖狀的(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)咪唑啉酮-2-硫酮。MS(m/e)295(M
)(2)在3.02克(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)咪唑啉酮-2-硫酮溶解于40ml 4N鹽酸而形成的溶液中,滴入1.03克NaNO2的10ml水溶液。在室溫下攪拌1小時后,該混合液中加入氫氧化鈉而成堿性,過濾而收集沉淀的晶體。用水洗滌得到的晶體,干燥后用硅胺柱層析(溶劑氯仿-甲醇=30∶1)提純,隨后在甲醇中再結晶,得到1.74克(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮。產率61%。
該產物的物理化學特性與實施例1中獲得的樣品一致。
實施例109(1)在50ml含16.2克碳酰二咪唑的四氫呋喃溶液中,在冰冷卻下5分鐘內滴入由9.4克3-氨基吡啶溶解于50ml四氫呋喃而成的溶液中。在冰冷卻下攪拌30分鐘,再在室溫下攪拌1小時后,混合液再用冰冷卻,再加入1.33克(E)肉桂基胺,隨后在室溫下攪拌18小時。蒸餾去除溶劑,用乙基乙酸酯溶解殘余物,用水洗滌并干燥,隨后蒸餾去除溶劑。用硅膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇=20∶1)提純殘余物,得到無色的焦糖狀的(E)-N-肉桂基-N′-(3-吡啶基)脲5.9克。MS(m/e)253(M
)(2)在2.51克(E)-N-肉桂基-N′-(3-吡啶基)脲溶解于30ml二甲基甲酰胺而形成的溶液中,在冰冷卻下加入990mg氫化鈉(60%油狀懸濁液),并將混合液攪拌30分鐘。在該混合液中加入2.8克1-氯-2-對甲苯磺酰氧乙烷,并在冰冷卻下攪拌6小時。在減壓之下蒸餾去除二甲基甲酰胺,用水稀釋殘余物,并用氯仿抽提。氯仿層用水洗、并干燥,然后蒸餾去除溶劑。殘余物用硅膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇=30∶1)提純,并在乙醇中再結晶,得到1.65克(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮。產率60%。
該產物的物理化學特性與實施例1獲得的樣品一致。
實施例110(1)在340ml含100克甲基丁烯酸酯的四氯化碳溶液中加入178克N-溴-琥珀酰亞胺及800mg苯甲酰基過氧化物,在回流下將該混合液加熱4小時。冷卻至室溫后,過濾去除不溶物,減壓蒸餾提純母液,得到111克油狀物甲基-4-溴丁烯酸酯。
B.P.85-92℃/13mmHg。
(2)將111g甲基-4-溴丁烯酸酯及103克三乙基亞磷酸鹽形成的混合物放入燒瓶,用氬蒸汽充滿后在30分鐘內加熱至120℃。混合液在回液下加熱4小時,減壓蒸餾提純產物,得到123克油狀物,甲基-4-二乙基膦酰基丁烯酸酯。B.P.120-125℃/0.4mmHg。
(3)在5ml四氫呋喃溶解500mg0-氯苯甲醛及840mg甲基-4-二乙基膦酰基丁烯酸酯而形成的溶液中,在冰冷卻下加入142mg氫化鈉(60%油狀懸濁液)。立即加入2ml二甲基甲酰胺,在室溫下將該混合液攪拌2小時,該混合液傾倒入水中并用醚抽提兩次,有機層用水洗滌兩次干燥后用蒸餾去除溶劑。殘余物中硅膠柱層析(溶劑己烷-乙基乙酸酯=20∶1)提純,得到650mg油狀物甲基(2E,4E)-5-(2-氯化苯)-2,4-戊二烯酸鹽。
(4)在150ml甲苯中溶解20克甲基(2E,4E)-5-(2-氯化苯)-2,4-戊二烯酸鹽而成的溶液中,在冰冷卻下于1小時內滴入215ml二異丁基氫化鋁(1.5M甲苯溶液)。在相同溫度下攪拌5分鐘后,慢慢地加入飽和的氯化銨水溶液,過濾去除不溶物。用飽和氯化銨水溶液將濾液洗滌兩次,干燥后蒸餾去除溶劑,得到16.4克油狀物(2E,4E)-5-(2-氯苯基)-2,4-戊二烯-1-醇。
(5)在1.43克(2E,4E)-5-(2-氯苯基)-2,4-戊二烯-1-醇溶于10ml四氫呋喃而成的溶液中,在冷卻到-70℃下加入4.83ml正丁鋰(1.6M己烷溶液)。攪拌5分鐘之后,迅速滴入1.4克對甲苯磺酰氯溶于5ml四氫呋喃而成的溶液,并在10分鐘將溫度升至室溫(該溶液稱為A溶液)。
另一方面,將1.08克N-(3-吡啶)-2-咪唑啉酮溶解于10ml二甲基甲酰胺,并在室溫下加入265mg氫化鈉(60%油狀懸濁液)。在室溫下將混合液攪拌10分鐘,在-70℃下將反應混合物加入上面獲得的A溶液中,在同樣溫度下攪拌10分鐘,然后在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾注入水中,用乙基乙酸酯抽提,用水洗滌三次,干燥后,蒸餾去除溶劑。殘余物甲硅膠柱層折(溶劑氯仿∶丙酮=2∶1),然后在甲醇中再結晶,得到針狀的1.1克(2E,4E)-1-(5-(2-氯苯基)-2,4-戊二烯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮。M.P.130-133℃。
參考例1(1)在11.2克苯乙炔溶于100ml四氫呋喃而成的溶液中,在5-8℃下滴入78.8ml正丁鋰的1.6M己烷溶液。然后,在10-20℃溫度下滴入含有29.4克1-溴-6-(2-四氫吡喃氧基)己烷的150ml六甲基磷酰胺溶液。在20℃下攪拌30分鐘后,將反應混合液傾注入冰水中,并用己烷抽提。有機層用水洗滌,干燥后將有機溶劑蒸餾除去。殘余物用硅膠柱層析(溶劑己烷-乙基乙酸酯=10∶1)提純,得到18.3克油狀物1-苯基-8-(2-四氫吡喃氧基)-1-辛炔。
MS(m/e)286(M+)
該產物及以下參考例中得到的各產物不經分離或純化而用于接下的步驟中或者,作為參考例原料使用。
(2)在四氫呋喃-二甘醇二甲醚(2∶15)混合液中加入12克1-苯基-8-(2-四氫吡喃氧基)-1-辛炔及3.35克氫化鋁鋰。加熱該混合液,當內部溫度達到120℃四氫呋喃被蒸餾去除。在相同的溫度下回流加熱1小時,然后混合液用冰冷卻。在該混合液中加入冰塊,并用乙基乙酸酯抽提。有機層按順序用10%鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌,干燥后,蒸餾除去溶劑。殘余物溶解于250ml甲醇中,再加入1.1克對甲苯磺酸。混合液在室溫下被攪拌1小時,并加入2ml三乙胺。蒸餾去除甲醇,殘余物用硅膠柱層析(溶劑己烷-乙基乙酸酯=3∶1)提純,得到7.5克油狀物(E)-8-苯基-7-辛烯-1-醇。產率87.6% MS(m/e)186(M-H2O)204(M
)(3)在7.5克(E)-8-苯基-7-辛烯-1-醇溶于60ml吡啶而成的溶液中,在0℃加入9.1克對甲苯磺酰氯。在10℃下攪拌5小時后,加入10ml水,然后再攪拌30分鐘,隨后加入200ml醚。混合液用10%鹽酸溶液、水及飽和鹽水洗滌。有機層經干燥后,在減壓下除去溶劑。淺黃色的油性產物用硅膠柱層析(溶劑己烷-乙基乙酸酯=5∶1)分離,得12克油狀產物,(E)-1-苯基-8-對甲苯磺酰氧基-2-辛烯。MS(m/e)358(M
),186(M-TsOH)參考例2及3
(2)用與參考例1-(1)相同的方式處理上面得到的化合物,得到列于下面表8中的各化合物。
(2)用與參考例1-(2)相同的方式處理上面得到的化合物,得到列于下面表9中的各化合物。
(3)用與參考例1-(3)相同的方式,處理上面獲得的化合物,得到列于下面表10中的各化合物。
參考例4(1)在含有4克芐基三苯磷鎓的20ml四氫呋喃懸濁液中,在0℃下加入7.07ml 1.6M己烷的正丁鋰的溶液。在室溫下攪拌30分鐘后,加入1克2-羥基四氫呋喃,然后在室溫下攪拌16小時,隨后回流2小時,將不溶物濾去,并蒸餾去除溶劑。殘余物用硅膠柱層析法(溶劑己烷-乙基乙酸酯=2∶1)分離,得到2克油狀物,(E)-5-苯基-4-五亞乙基六胺-1-醇。
MS(m/e)162(M+),144(M-H2O)(2)用與參考例1-(3)相同的方式處理上面得到的化合物,得到油狀物質的(E)-1-苯基-5-(對甲苯磺酰氧基)-1-五亞乙基六胺。
參考例5至12(1)用與參考例4-(1)相同的方式,處理三苯基磷鎓化合物,得到了列于下面的表11中的各化合物。
(2)用與參考例1-(3)相同的方式,處理上面得到的化合物,得到列于下面表12中的各化合物。
權利要求
1.一種具有以下一般式的咪唑啉酮化合物或其藥用上可接受的鹽類,其特征在于所述的化合物
其中R代表取代或未取代的5或6員的含氮的雜環單環基團;環A代表取代或未取代的苯基;Y代表亞乙烯基或亞乙炔基;m代表1至6;n代表0,1或2;而Q代表亞甲基或一個單鍵。
2.如權利要求
1所述的化合物,其特征在于其中R為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基,所述的任何一個基團都可以任意地具有一個選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素原子的取代基;環A為苯基或是具有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、低級烷硫基、三鹵化低級烷基及硝基的取代基的苯基。
3.如權利要求
2所述的化學物,其特征在于其中R為吡啶基、具有一個選自低級烷基、低級烷氧基、及鹵素原子的取代基的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基。
4.如權利要求
3所述的化合物,其特征在于其中Y為亞乙烯基。
5.如權利要求
4所述的化合物,其特征在于其中R為吡啶基、低級烷氧吡啶基、噠嗪基或嘧啶基。
6.如權利要求
5所述的化合物,其特征在于其中環A為苯基或具有1至2個選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子及三鹵化低級烷基的取代基的苯基。
7.如權利要求
6所述的化合物,其特征在于其中R為吡啶基、低級烷氧吡啶基或嘧啶基。
8.如權利要求
7所述的化合物,其特征在于其中環A為苯基或具有一個選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、三鹵化-甲基的取代基的苯基;而m為1至4。
9.如權利要求
8所述的化合物,其特征在于其中R為吡啶基或嘧啶基,環A為苯基或具有選自低級烷基及鹵素原子的取代基的苯基;m為1至3;n為1;而Q為一個單鍵。
10.如權利要求
9所述的化合物,其特征在于其中環A為苯基、甲苯基或氯苯基。
11.如權利要求
10所述的化合物,其特征在于其中R為3-吡啶基、4-吡啶基、或2-嘧啶基;環A為苯基、3-甲苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。
12.如權利要求
11所述的化合物,其特征在于所述化合物為1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮,或其藥用上可接受的鹽類。
13.如權利要求
11所述的化合物,其特征在于所述化合物為(E)-1-肉桂基-3-(3-吡啶基)-2-咪唑啉酮,或其藥用上可接受的鹽類。
14.一種制備具有下列一般式的化合物或其藥用上可接受鹽的方法,
(其中R代表一個被取代或未經取代的5或6員的含氮的雜環單環基團;環A代表一個經取代或未經取代的苯基;Y代表亞乙烯基或亞乙炔基;m代表1至6;n代表0,1,2;而Q代表亞甲基或一個單鍵)其特征在于所述方法包括以下步驟(A)將具有以下一般式的化合物(Ⅱ)
(其中環A、Y、m及n的意義與上述相同而X1代表一個反應性殘基)與具有以下一般式的化合物(Ⅲ)
(其中R及Q的意義與上述相同)或其鹽類進行縮合反應;(B)將具有下列一般式的化合物(Ⅳ)或其鹽類
(其中符號意義同上)與羰基化劑進行反應,或者(C)將具有下列一般式的化合物(Ⅴ)或其鹽類
(其中符號意義同上)與氧化劑進行反應,或者(D)將具有下列一般式的化合物(Ⅵ)或其鹽類
與具有下列一般式的化合物(Ⅶ)(其中X2及X3代表反應性殘基)進行縮合,以及(E)如有必要,將由此得到的產品轉化成它的藥用上可接受的鹽類。
15.一種藥物制劑,其特征在于,所述藥物制劑含有作為藥物活性成份、具有如下一般式的藥用上有效數量的咪唑啉酮化合物或其藥用上可接受的鹽類。
(其中R代表取代或未取代的5或6員的含氮的雜環單環基團;環A代表取代或未取代的苯基;Y代表亞乙烯基或亞乙炔基;m代表1至6;n代表0,1或2;而Q代表亞甲基或一個單鍵)并與其藥用上可接受的載體相混合。
16.如權利要求
15所述藥物制劑,其特征在于其中包含如權利要求
3所述的咪唑啉酮化合物作為活性成份。
17.如權利要求
15所述藥物制劑,其特征在于其中包含如權利要求
6所述的咪唑啉酮化合物作為活性成份。
18.如權利要求
15所述藥物制劑,其特征在于其中包含如權利要求
9所述的咪唑啉酮化合物作為活性成份。
19.如權利要求
15所述藥物制劑,其特征在于,其中包含如權利要求
10所述的咪唑啉酮化合物作為活性成份。
20.如權利要求
15所述藥物制劑,其特征在于其中包含如權利要求
11所述的咪唑啉酮化合物作為活性成份。
專利摘要
本發明公開一種具有下列一般式(I)的咪唑啉酮化合物或其鹽類。(其中R代表取代或未取代的5或6員的含氮的雜環單環基團;環A代表取代或未取代的苯基;Y代表亞乙烯基、或亞乙炔基;m代表1至6;n代表0、1或2;Q代表亞甲基或一個單鍵)及制備該化合物的方法,及含有作為活性成份的該化合物的藥物制劑。
文檔編號A61P25/24GK87107864SQ87107864
公開日1988年8月31日 申請日期1987年11月13日
發明者武田幹男, 稻毛勝, 和田博, 玉木元, 落合喬 申請人:田辺制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan