專利名稱：抗膽堿能劑,其制造方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明有關通式1的新抗膽堿能劑 其中X-和A、B、R、R1、R2、R3、R3′、R4、R4′，RX和RX′等基團具有權利要求和說明書中所給的含義，其制備方法以及作為藥物的用途。

發明內容
本發明有關通式1化合物 其中X-具有單個負電荷的陰離子，優選為選自下列中的陰離子
氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和對-甲苯磺酸根；A和B 可相同或不同，優選為相同，表示-O、-S、-NH、-CH2、-CH＝CH-或-N(C1-C4-烷基)-；R 表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亞烷基-鹵素、-O-C1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-C3-C6-環烷基-、-O-COCF3或鹵素；R1或R2可相同或不同，表示C1-C5-烷基，其視情況可被C3-C6-環烷基、羥基或鹵素取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋接；R3、R4、R3和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥 基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；或RX和RX′一起表示一單鍵或選自下列中的橋接基團-O，-S，-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)-、-CH(C1-C4-烷基)-、和-C(C1-C4-烷基)2。
優選的通式1化合物為其中X-為有單個負電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根，優選為溴離子；A和B 可相同或不同，優選為相同，并表示-O，-S，-NH或-CH＝CH-；R 表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；R1和R2可相同或不同，表示C1-C4-烷基、其視情況可被羥基、氟、氯或溴取代，或
R1和R2一起表示-C3-C4-亞烷基橋接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；或RX和RX′一起表示一單鍵或選自下列的橋接基-O，-S，-NH-，和-CH2-。
特別優選的通式1化合物為其中X-表示有單個負電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優選為溴離子；A和B 可相同或不同，優選為相同，它表示-S或-CH＝CH-；R 表示氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，優選為甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；RX和RX′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
根據本發明特別重要的通式1化合物為其中X-表示有單個負電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優選為溴離子；A和B 可相同或不同，優選為相同，表示-S或-CH＝CH-；R 表示氫、羥基或甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、-CF3、或氟，優選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫、-CF3、或氟，優選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接的基-O-。
根據本發明也優選的為下述通式1化合物，其中
X-表示溴離子；A和B 表示-CH＝CH-；R 表示氫、羥基或甲基；R1和R2表示甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫或氟，優選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫或氟，優選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
本發明是涉及視情況呈個別光學異構體，個別對映異構體的混合物或消旋物形式以及視需要呈其藥物可接受的酸加成鹽形式的式1化合物。
在通式1化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不是氫時，于各情況中可配置在相對于“-C-R”基的鄰位、間位或對位。若R3，R4，R3′和R4′等基中沒有一個表示氫時，R3和R3′優選以對位連結且R4和R4′優選以鄰位或間位，最好以間位連結。若R3和R4中的一個且R3′和R4′中的一個表示氫，則另一個基在每種情況中優選以間位或對位，最好以對位連結。若R3，R4，R3′和R4′基中沒有一個表示氫時，則其中R3，R4，R3′和R4′基具有相同意義的式1化合物為本發明特別優選的。
根據本發明特別重要的為通式1中含有A和B的兩環是配置成使得A和B相對于“-C-R”碳的鍵接分別呈鄰位構型。當A和B不表示-CH＝CH-時，此優選構型特別重要。這些化合物對應于通式鄰-1 根據本發明特別重要的為通式1中A表示-CH＝CH-而B表示-CH＝CH-的化合物。這些化合物對應于通式1′
根據本發明特別重要的為通式1中在氮雙環上的酯取代基是呈α構型的化合物。這些化合物對應于通式1-α 根據本發明優選的通式1，其中，含有A和B的兩環配置成使得A和B相對于“-C-R”碳的鍵接分別是鄰位構型且其中在氮雙環基上的酯取代基呈α構型的化合物對應于通式鄰1-α
根據本發明特別優選的通式1中A表-CH＝CH-而B表-CH＝CH-且其中在氮雙環上的酯取代基呈α構型的化合物基對應于通式1′-α 下列化合物為根據本發明特別重要的-二苯乙醇酸環丙基茛菪堿(cyclopropyltropine)酯甲基溴化物；-2，2-二苯基丙酸環丙基茛菪堿酯甲基溴化物；-9-羥基-呫噸-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲基溴化物；-9-甲基-芴-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲基溴化物；-4，4′-二氟二苯乙醇酸甲基酯環丙基茛菪堿酯甲基溴化物。
所用的烷基，除非另有說明，否則為具有1到4個碳原子的支鏈或直鏈烷基。其實例包括甲基、乙基、丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基可視情況也可縮寫為Me，Et，Prop或Bu。除非另有說明，否則丙基和丁基的定義也包括所述基的所有可能的異構物形式。因此例如，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基，仲丁基和叔丁基等。
所用的環烷基，除非另有說明，為具有3到6個碳原子的脂環基。這些為環丙基、環丁基、環戊基和環己基。根據本發明，環丙基在本發明范圍內是特別重要。
所用的亞烷基，除非另有說明，為具有1到4個碳原子的支鏈或直鏈兩鍵結的烷基橋接。其實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
所用的亞烷基-鹵素基，除非另有說明，為具有1到4個碳原子的支鏈或直鏈兩鍵結的烷基橋接，其可被一個，二個或三個，優選二個鹵素所取代。據此，除非另有說明，術語亞烷基-OH基表示具有1到4個碳原子的支鏈或直鏈的兩鍵結的烷基橋接，其可被羥基一，二或三取代，較佳者單取代。
所用的烷氧基，除非另有說明，否則為具有1到4個碳原子，通過氧原子鍵接的支鏈或直鏈烷基。下列為可提及的實例甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等基視情況也可縮寫為MeO-，EtO-，PropO-或BuO-。除非另有說明，否則丙氧基和丁氧基也包括所述基的所有可能異構物形式。因此例如，丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等。在本發明范圍內也可使用烷氧基(alkoxy)一詞代替烷基氧基(alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基也視情況可稱為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所用的亞烷基-烷氧基，除非另有說明，否則為具有1到4個碳原子的支鏈或直鏈兩鍵結的烷基橋接，其可被烷氧基一，二或三取代，優選為單取代。
所用的-O-CO-烷基，除非另有說明，否則為具有1到4個碳原子，通過酯基鍵結的支鏈或直鏈烷基。烷基可直接鍵結到酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基-鹵素一詞也應有類似的理解。-O-CO-CF3表示三氟乙酸根。
在本發明范圍內，鹵素是氟、氯、溴或碘。除非另有說明，氟和溴為優選的鹵素。CO基表示羰基。
如后文中所解釋的，本發明化合物可通過部分類似于現有技術中已知的方法進行制備(圖解1)。式3的羧酸衍生物為現有技術中已知的或可通過現有技術中已知的合成方法而得到。若只有經過適當取代的羧酸為現有技術中已知的，則式3化合物也可以通過使用相應的醇以酸-或堿-催化酯化或用相應的鹵化劑進行鹵化而直接得到。
從式2化合物開始，通式4的酯可以通過與式b的羧酸衍生物反應而得，其中R′表示例如氯或C1-C4-烷氧基。當R等于C1-C4-烷氧基時，這反應可以在例如鈉熔體內于高溫，優選約50-150℃，更優選在約90-100℃，在低壓，優選低于500毫巴，最好低于75毫巴之下進行。另外，代替其中R′表示C1-C4-烷氧基的衍生物3，也可以使用對應的酰基氯(R＝Cl)
圖解1這樣得到的式4化合物可通過與化合物R2-X(其中R2和X可具有上述含義)反應而轉化為式1的標的化合物。這合成也可以用類似于WO 92/16528中公開的合成實施例來進行。在R1和R2一起形成一亞烷基橋接的情況中，如本領域技術人員所理解的，不需要再添中試劑R2-X。于這情況中，式4化合物含有根據上述定義的一適當取代的R1基(例如C3-C5-亞烷基-鹵素)且式1化合物可通過胺的分子內季銨化作用而制備。
或者，其中R表示鹵素的式4化合物也可以用圖解2中所示方法進行制備。
為此，使用適當的鹵化劑將其中R表示羥基的式4化合物轉化成其中R表示鹵素的式4化合物。根據圖解2進行的鹵化反應所用方法是現有技術中充分熟知的。
圖解2正如圖解1中所理解的，通式4中間產物具有主要重要性。因此，在另一方面中，本發明涉及式4中間體
其中A，B，R，R1，R3，R3′，R4，R4′，RX和RX′可為上面所定義的，視需要以其酸加成鹽形式存在。
酸加成鹽意指選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、和對-甲苯磺酸氫鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽和甲烷磺酸氫鹽。
如在通式1化合物中，在式4化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不表示氫時，在各情況下也可配置成相對于“-C-R”基的鍵結呈鄰位、間位或對位。R3，R4，R3′和R4′等基中沒有一者表示氫時，則R3和R3′優選在對位且R4和R4′優選在鄰位或間位，特別優選在間位。如R3和R4兩基中有一個且R3′和R4′兩基中有一個表示氫，則另一基優選各以間位或對位，最好以對位連結。如R3，R4，R3′和R4′等基沒有一者表示氫時，則對本發明特別優選的通式4化合物為其中R3，R4，R3′和R4′等基具有相同含義。
如從圖解1中可看出，可以使用式2化合物作為起始物以制備式1化合物。這些化合物在現有技術中是未知的。因此，在另一方面中，本發明也涉及通式2化合物 其中
R1表示氫或-C1-C5-烷基、其可視情況被-C3-C6-環烷基、羥基或鹵素取代，視情況呈其酸加成鹽的形式。
酸加成鹽意指選自下列中的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽和甲烷磺酸氫鹽。
優選的通式2化合物為，其中，R1表示氫或-C1-C4-烷基、其可視情況被羥基、氟、氯或溴取代，視情況呈其酸加成鹽形式。
特別優選的通式2化合物，其中R1表示氫、甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，優選的為甲基或乙基，視情況可呈其酸加成鹽的形式。
根據本發明特別有意義的通式2化合物為其中R1表示氫、甲基或乙基、視情況呈其酸加成鹽形式。
根據本發明也是優選的通式2化合物為其中R1表示氫或甲基、視情況呈其酸加成鹽形式。
根據本發明優選的是使用呈α構型形式的式2化合物作為起始原料。因此這種α構型化合物為根據本發明特別重要并對應于通式2-α 通式2-α中R1＝甲基的化合物于下文中稱為環丙基茛菪堿。認為醇基是在α位置而環丙基具有外(exo)-構型者(環丙基茛菪品＝外-環丙基-α-茛菪堿)，該α-構型的化合物視情況也稱為假-環丙基茛菪堿而其內(endo)異構物稱為內-環丙基茛菪堿。
另一方面，本發明涉及通式2化合物在制備通式4化合物的用途。再者，本發明是有關通式2化合物用作制備通式1化合物的起始物的用途。
通式2化合物可用類似于現有技術中所已知方法從對應的茛菪烯醇(Tropenol)衍生物制得。適當的環丙基化劑包括例如重氮甲烷。
下面所述合成的實施例是用于進一步闡明本發明。但，它們僅視為該方法的示例用以對本發明的進一步說明，而不是將本發明限制于下面所列舉的說明。
通式2化合物的制備環丙基茛菪堿2a于35毫升(0.35摩爾)的40％氫氧化鉀水溶液上覆蓋100毫升乙醚并在冰浴中冷卻。于其中，分批加入23.64克(0.101摩爾)N-甲基-N-亞硝基脲，然后攪拌混合物約10分鐘。傾掉乙醚相并將所得溶液用于下一步驟中。
將25毫升上面制得的重氮甲烷溶液加到4.01克(0.028摩爾)茛菪烯醇在25毫升乙醚和5毫升甲醇中的溶液內，同時用冰浴冷卻。然后，加入53.4毫克(0.000139摩爾)雙(芐腈)二氯-鈀(II)。接著再分批加入28毫升重氮甲烷溶液。在約1.5小時后，真空蒸餾掉溶劑，萃取殘留物，過濾此溶液并蒸餾除去溶劑。
產率4.25克微黃色晶體2a(＝96％理論值)。
實施例1二苯基乙醇酸環丙基茛菪堿酯甲基溴化物 1.1二苯乙醇酸甲酯3a將90克(0.394摩爾)二苯乙醇酸溶解于900毫升乙腈中并于5℃下，滴加109.6克(0.72摩爾)DBU。在添加204.4克(1.44摩爾)甲基碘后，在周溫(約20-23℃)下攪拌該混合物24小時。將溶液蒸干至殘留物，將該殘留物溶在乙醚中并用水萃洗。使用5％碳酸鈉水溶液和水依次洗滌有機相，干燥并蒸餾掉溶劑。用環己烷再結晶以純化產物。產率77.19克白色晶體(＝81％理論值)。熔點74℃-76℃1.2二苯乙醇酸環丙基茛菪堿酯4a將5.34克(0.022摩爾)二苯乙醇酸甲基酯3a，1.53克(0.01摩爾)2a和0.25克(0.01摩爾)鈉以熔體形式在75毫巴下沸水浴上加熱1小時，并偶爾加以攪拌。冷卻后，用乙腈溶解鈉殘留物，將溶液蒸發至干并使用二氯甲烷/水萃取該殘留物。用10％硫酸氫鈉溶液萃洗有機相，將所得水相調成堿性并用二氯甲烷萃取。分離出有機相，干燥并蒸發至干。以乙腈再結晶而純化產物。產率2.41克白色晶體(＝66％理論值)。
1.3二苯乙醇酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物將0.46克(0.0013摩爾)4a溶于5毫升乙腈中并與1.53克(0.0082摩爾)50％甲基溴的乙腈溶液在80℃的加壓反應容器內進行攪拌。2天后，將溶液蒸發至干并將殘留物溶解在乙腈內并趁熱過濾。冷卻后，分離出沉淀晶體，干燥并用乙腈再結晶。
產率0.066克白色晶體(＝11％理論值)；熔點208-209℃元素分析計算值C(62.89)H(6.16)N(3.06)實測值C(62.98)H(6.20)N(3.03)實施例22，2-二苯基丙酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物 2.12，2-二苯基丙酰基氯3b將52.08克(0.33摩爾)草酰氯在20℃下慢慢地滴加到25.0克(0.11摩爾)2，2-二苯基丙酸，100毫升二氯甲烷和4滴二甲基甲酰胺的懸浮液內。在20℃下將其攪拌1小時接著在50℃下攪拌0.5小時。蒸餾掉溶劑并將剩余的殘留物不進一步純化就用于下一步驟中。
b將2.3克(0.015摩爾)2a和2.13克(0.016摩爾)二異丙基乙胺置于30毫升二氯甲烷內并于15分鐘期間與步驟2.1中制備的酰基氯3b溶液在二氯甲烷中合并。然后將混合物在周溫下攪拌2小時并接著在40℃下攪拌72小時。為進一步處理用水萃洗，以MgSO4脫水并蒸餾掉溶劑。使用HCl的乙醚溶液將產物轉化成其鹽酸鹽。要純化時，將沉淀的鹽酸鹽溶在水中并用乙醚萃取。使用10％碳酸鈉水溶液將水相調成堿性并用二氯甲烷萃取。將有機相以MgSO4脫水并蒸餾掉溶劑。
產率2.15克黃色油狀物(＝36％理論值)2.32，2-二苯丙酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物將1.8克(0.005摩爾)游離堿4b以類似于步驟1.3的方法反應。用乙腈/乙醚再結晶以進行純化。
產率1.53克白色晶體(＝67％理論值)；熔點208-209℃元素分析計算值C(65.79)H(6.63)N(3.07)實測值C(65.47)H(6.77)N(3.03)實施例39-羥基-呫噸-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物 3.19-羥基-呫噸-9-羧酸甲基酯3ca)呫噸-9-羧酸甲基酯用21.75克(0.95摩爾)鈉和1500毫升乙醇產生乙醇鈉溶液。于此溶液中分批加入214克(0.95摩爾)呫噸-9-羧酸并在周溫下將所得懸浮液攪拌1小時。之后分離出固體，用1500毫升乙醚洗滌，將離析出的晶體懸浮于1500毫升二甲基甲酰胺中并在攪拌下加入126.73毫升(2.0摩爾)甲基碘。將所得溶液在周溫下靜置24小時，然后用水稀釋到6升的總體積，結晶，抽氣過濾，用水洗及干燥。
產率167克白色晶體7(＝74％理論值)熔點82℃b)9-羥基-呫噸-9-羧酸甲酯3c將48.05克(0.2摩爾)呫噸-9-羧酸甲酯溶解在1200毫升四氫呋喃中并在0℃下與23.63克(0.2摩爾)的叔丁醇鉀合并。然后在-10℃到-5℃下以管通入氧氣2小時，接著用2N鹽酸水溶液酸化混合物并蒸餾除去大部分溶劑。用乙酸乙酯和水萃取殘留的剩余物，用Na2S2O5水溶液萃取有機相，用水洗滌，脫水及蒸掉溶劑，由異丙醚和環己烷中結晶純化該產物。
產率11.10克白色晶體(＝22％理論值)。
3.29-羥基-呫噸-9-羧酸環丙基茛菪堿酯4c將6.0克(0.023摩爾)3c，3.065克(0.02摩爾)2a和0.02克鈉以類似于步驟1.2的方式反應而得4c。產率2.2克白色晶體(＝25％理論值)熔點115-116℃3.39-羥基-呫噸-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物將2.1克(0.006摩爾)游離堿4c以類似于步驟1.3的方法反應。用異丙醇再結晶進行純化。
產率1.05克淡棕色晶體(＝37％理論值)；熔點218℃元素分析計算值C(61.02)H(5.55)N(2.97)實測值C(60.40)H(5.72)N(2.96)實施例49-甲基-芴-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物 4.19-甲基-芴-9-羧酸3da)9-甲基-芴-9-羧酸甲基酯由7.6克(0.33摩爾)鈉和300毫升乙醇制備乙醇鈉溶液，于此溶液中分批加入69.6克(0.33摩爾)9-芴-羧酸。添加結束后，在周溫下將其攪拌2.5小時。之后將其蒸發至干，將剩余物懸浮于600毫升二甲基甲酰胺內并滴加93.96克(0.662摩爾)甲基碘。在恒溫下攪拌所得混合物3小時。將混濁溶液在冷卻下攪拌到500毫升水和300毫升乙醚中，并萃取，用水和10％碳酸鈉溶液洗滌有機相，脫水及蒸發至干。以柱色層純化剩余物，淋洗劑∶環己烷/乙酸乙酯96∶4。
產率12.61克白色晶體(＝16％理論值)；熔點108-109℃。
b)9-甲基-芴-9-羧酸3d
將12.6克(0.053摩爾)9-甲基-芴-9-羧酸甲酯和53毫升2M氫氧化鈉水溶液置于120毫升1，4-二噁烷中在周溫下攪拌24小時。蒸餾掉二噁烷，用水調到300毫升的總體積并用乙醚萃取。將水相用3M HCl水溶液進行酸化，結晶并過濾。
產率11.25克白色晶體(＝95％理論值)；熔點168-169℃。
4.29-甲基-芴-9-羧酸環丙基莨菪堿酯4d從4.0克(0.018摩爾)3d，4.53克(0.036摩爾)草酰氯和4滴二甲基甲酰胺于40毫升二氯甲烷內制備酰基氯。將2.48克(0.016摩爾)2a和1.91克(0.019摩爾三乙胺懸浮于30毫升二氯甲烷內，于30℃下15分鐘內將該酰基氯滴加到30毫升二氯乙烷內并在40℃下攪拌24小時。用二氯甲烷和水萃取該懸浮液，用乙酸水溶液洗滌有機相，脫水并蒸餾除去溶劑。
將產物轉化成其鹽酸鹽。將析出的鹽酸鹽溶解在水中并用乙醚萃取以進行純化。將水相調節成為堿性并用二氯甲烷萃取。將有機相以MgSO4脫水并蒸餾掉溶劑。用乙腈再結晶以純化該粗制產物。產率1.81克微棕色晶體(＝30％理論值)；熔點138℃-139℃4.39-甲基-芴-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物將1.81克(0.005摩爾)游離堿4d以類似于步驟1.3的方法進行反應。用乙腈再結晶進行純化。產率1.26克白色晶體(＝56％理論值)；熔點228-229℃。
元素分析計算值C(66.09)H(6.21)N(3.08)實測值C(66.26)H(6.26)N(3.11)實施例59-甲基-呫噸-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物 5.19-甲基-呫噸-9-羧酸3ea)9-甲基-呫噸-9-羧酸甲基酯
由9.61克(0.04摩爾9-呫噸羧酸甲基酯(根據步驟3.1.a所得的)開始以類似于步驟4.1.a的方法進行反應而得標題化合物。
產率6.05克白色晶體(＝60％理論值)；熔點91-92℃。
b)9-甲基-呫噸-9-羧酸3e由20.34克(0.08摩爾)9-甲基-呫噸-9-羧酸甲基酯開始以類似于步驟4.1.b的方法進行反應而得標題化合物。
產率14.15克白色晶體(＝74％理論值)；熔點207-208℃。
5.29-甲基-呫噸-9-羧酸環丙基茛菪堿酯4e由5.0克(0.021摩爾)3e，5.53克(0.042摩爾)草酰氯和4滴二甲基甲酰胺在50毫升二氯甲烷內制備酰基氯。將3.06克(0.02摩爾)2a和上面制得的酰基氯以類似于步驟4.2的方法進行反應而得標題化合物。
產率1.95克淡棕晶體(＝26％理論值)；熔點87-88℃。
5.39-甲基-呫噸-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物將1.95克(0.005摩爾)游離堿4e以類似于步驟1.3中的方法進行反應。用乙腈再結晶進行純化。
產率0.54克白色晶體(＝23％理論值)；熔點193-194℃。
元素分析計算值C(63.83)H(6.00)N(2.98)實測值C(61.42)H(6.24)N(2.97)實施例69-羥基-芴-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物 6.19-羥基-芴-9-羧酸甲基酯3f將50.4克(0.223摩爾)9-羥基-芴-9-羧酸溶解于500毫升甲醇中，與5毫升(0.089摩爾)濃硫酸混合并回流1小時。冷卻后，加入100毫升碳酸氫鈉溶液(約pH8)并將大部分甲醇蒸發掉。用二氯甲烷和水萃取該混合物，將有機相脫水及蒸發干。用乙酸乙酯再結晶進行純化。
產率50.0克白色晶體(＝93％理論值)。
6.29-羥基-芴-9-羧酸環丙基茛菪堿酯4f將6.0克(0.025摩爾)3f，3.45克(0.023摩爾)2a和0.03克鈉以類似于步驟1.2的方式進行反應而得4f。通過由乙腈再結晶而進行純化。
產率3.46克白色晶體(＝38％理論值)；熔點131-132℃。
6.39-羥基-芴-9-羧酸環丙基茛菪堿酯甲溴化物將3.36克(0.009摩爾)游離堿4f以類似于步驟1.3中的方法進行反應。用異丙醇再結晶進行純化。
產率3.32克白色晶體(＝79％理論值)；熔點219-220℃元素分析計算值C(63.19)H(5.74)N(3.07)實測值C(62.93)H(5.93)N(3.10)實施例74，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯環丙基茛菪堿酯甲溴化物 7.14，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯3ga)4，4′-二氟二苯基乙醇酸將24.62克(0.1摩爾)4，4′-二氟偶苯酰的250毫升二噁烷溶液在約100℃下滴加到49.99克(1.25摩爾)NaOH小片的300毫升水溶液中并攪拌2小時。將大部分二噁烷蒸餾掉并用二氯甲烷萃取剩余水溶液。使用硫酸酸化水溶液時，有沉淀物析出，將其抽氣過濾出，洗滌并干燥。用二氯甲烷萃取濾液，將有機相以Na2SO4脫水并蒸干。
產率25.01克(＝95％理論值)；熔點133-136℃b)4，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯3g將25.0克(0.095摩爾)4，4′-二氟二苯基乙醇酸在20℃加到由2.17克(0.095摩爾)鈉和200毫升乙醇新鮮制得的乙醇鈉溶液中并攪拌3小時。將溶液蒸發至干，將剩余物溶解在DMF內，于20℃下滴加22.57克(0.16摩爾)甲基碘并攪拌混合物24小時。在冰冷卻下在所形成的懸浮液內滴加300毫升水，用乙醚萃取該混合物，有機相經用水洗滌后，以Na2SO4脫水并蒸干。
產率21.06克(＝80％理論值)。
7.24，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯環丙基茛菪堿酯4g將6.2克-(0.022摩爾)3g，3.37克(0.022摩爾)2a和0.051克鈉以類似于步驟1.2的方式進行反應而得4g。用乙腈再結晶進行純化。
產率4.15克白色晶體(＝47％理論值)；熔點120-121℃7.34，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯環丙基茛菪堿酯甲溴化物將2.0克(0.005摩爾)游離堿4g以類似于步驟1.3中的方法進行反應。用乙醇/乙醚再結晶進行純化。
產率1.8克白色晶體(＝73％理論值)；熔點206-207℃元素分析計算值C(58.31)H(5.30)N(2.83)實測值C(58.15)H(5.42)N(2.84)發現本發明式1化合物為M3受體(亞型3蕈毒堿性受體)的拮抗劑。本發明化合物就其對M3受體的親和力而言具有低于10nM的Ki值。這些值是以下述方法測定的。
化學品3H-NMS是得自Firma Amersham，Braunschweig，其比放射性為3071GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他試劑都得自Serva，Heidelberg和Merck，Darmstadt。
細胞膜我們使用來自經使用人類蕈毒堿的受體亞型hm1到hm5(BONNER)的相應基因轉染的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞的細胞膜。將所要亞型的細胞膜進行解凍，用玻璃勻化器以手進行再懸浮并用HEPES緩沖液將其稀釋到20-30毫克蛋白質/毫升的最后濃度。
受體結合研究該結合試驗是在1毫升的最后體積中進行且包括100微升不同濃度的未標記物質，100微升放射性配位基(3H-N-甲基茛菪胺2納摩爾/升(3H-NMS)，200微升膜制劑和600微升HEPES緩沖液(20毫摩爾/升HEPES，10毫摩爾/升MgCl2，100毫摩爾/升NaCl，用1摩爾/升NaOH調整到pH7.4)。非特異性結合是使用10微摩爾/升阿托品(atropine)測定的。將制劑置于96-孔微滴定板(Beckman，聚苯乙烯，No.267001)中以雙重測量形式在37℃下溫育45分鐘。通過使用Inotech Cell Harvester(IH型110)經Whatman G-7濾紙過濾而終止溫育。使用3毫升冰冷卻的HEPES緩沖液洗滌該濾紙并進行干燥后進行測量。
放射性測定濾紙片的放射性是使用二維數字放射自顯儀(Berthold，Wildbad，3052型)同時測量的。
評估使用直接從質量作用定律導出的隱式方程式(implicit equation)以對1受體2配位基反應的模型計算出Ki值(SysFit-軟件，SCHITTKOWSKI)。
文獻BONNER，TI，New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors TrendsPharmacol.Sci.10，Suppl.11-15(1989)；SCHITTKOWSKI K Parameterestimation in systems of nonlinear equations Numer Math.68129-142(1994)。
本發明式1化合物表明在治療領域中的使用范圍。要特別提及的是本發明的式1化合物優選可根據其作為抗膽堿能藥的藥物活性而使用。
這些用途的實例如治療哮喘或COPD(慢性堵塞性肺病)。通式1化合物也可以用于治療迷走神經誘發的竇性心動過緩(sinus bradykardie)及治療心律失調。通常本發明化合物也可以用于以治療方式治療痙攣，例如在胃腸道內的。它們也可以用于治療尿道中的痙攣及治療，例如痛經。在上述適應癥范圍中，特別重要的為使用本發明式1化合物治療哮喘或COPD。
通式1化合物可以就其本身或配合其他式1活性物質使用。通式1化合物也可以與其他藥物活性物質組合使用。這些活性物質可以，特別是，β-擬藥(betamimetics)、抗過敏劑、PAF拮抗劑、PDE-IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮質類甾醇以及這些活性物質的組合物。
可根據本發明配合式1化合物使用的β-擬藥的實例包括選自下列中的化合物間羥舒喘靈酯(bambuterol)，雙甲苯喘定(bitolterol)，脲喘寧(carbuterol)，克喘素(clenbuterol)，酚丙喘寧(fenoterol)，福莫特羅(formoterol)，異丙喘寧(hexoprenaline)，三丁喘寧(ibuterol)，吡布特羅(pirbuterol)，美喘清(procaterol)，利浦特羅(reproterol)，沙美特羅(salmeterol)，噻芳特羅(sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，托羅布特羅(tolubuterol)，4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮，1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，視需要可呈其外消旋物、對映異構體、非對映異構體與視情況的藥物可接受的酸加成鹽等形式，其溶劑合物和/或其水合物。特別優選的，與本發明式1化合物組合使用作為活性物質的β-擬藥選自下列中的化合物酚丙喘寧、福莫特羅、沙美特羅、1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，視需要可呈其外消旋物、其對映異構體、其非對映異構體與視情況的藥物上可接受的酸加成鹽等形式，及其水合物。上述β-擬藥中，特別優選的為福莫特羅和沙美特羅等化合物，視需要呈其外消旋物、其對映異構體、其非對映異構體及視情況的藥物上可接受的其酸加成鹽等形式，及其水合物。根據本發明，β-擬藥的酸加成鹽是選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽和辛那豐鹽(xinafoate)。對沙美特羅的鹽中特別優選的鹽為選自鹽酸鹽、硫酸鹽和辛那豐鹽，其中辛那豐鹽為最佳。對福莫特羅的鹽中特別優選的鹽為選自鹽酸鹽、硫酸鹽和富馬鹽，其中鹽酸鹽和富馬酸鹽為特別優選。根據本發明，福莫特羅富馬酸鹽具有異常重要性。
于本發明范圍之內，視情況可配合式1化合物使用的皮質類甾醇可為選自下列中的化合物9-去氟膚氫松(flunisolide)，丙酸倍氯米松(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地縮松(budesonid)，氟地松(fluticasone)，莫米他松(mometasone)，環縮松(ciclesonide)，羅氟來波尼(rofleponide)，GW 215864，KSR 592，ST-126和地塞米松(dexamethasone)。在本發明范圍之內較佳的皮質類固醇為選自9-去氟膚氫松(flunisolide)，丙酸倍氯米松，去炎松，布地縮松，氟地松，莫米他松，環縮松和地塞米松，而其中重要者為布地縮松，氟地松，莫米他松和環縮松且布地縮松和氟地松為特別重要者。于某些情況下，在本專利應用范圍內，類固醇一詞可以取代“皮質類固醇”一詞使用。于本發明范圍內，任何涉及類固醇的包括可從類固醇形成的鹽或衍生物。可能的鹽或衍生物的實例包括鈉鹽、磺酸基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或呋喃甲酸鹽。于某些情況下，皮質類固醇也可以呈其水合物形式。
根據本發明可與式1化合物組合使用的PDE-IV抑制劑的實例包括選自下列中的化合物恩丙茶堿(enprofylline)，羅氟咪拉(roflumilast)，阿里氟羅(ariflo)，Bay-198004，CP-325366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A和AWD-12-281。優選的PDE-IV抑制劑選自下列中的化合物恩丙茶堿，羅氟咪拉，阿里氟羅和AWD-12-281，其中AWD-12-281是作為與本發明通式1化合物組合使用中特別優選的。任何涉及上述PDE-IV抑制劑的還包括，在本發明范圍內，涉及可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽的指稱。可以由上述PDE-IV抑制劑所形成的生理上可接受的酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。根據本發明，較佳的為選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和甲烷磺酸鹽中的鹽。
于本發明范圍之內，可以視情況與式1化合物組合使用的多巴胺激動劑是選自下列中的化合物溴麥角隱亭(bromocriptine)，卡麥角林(cabergolin)，α-二氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptine)，麥角乙脲(lisuride)，硫丙麥角林(pergolide)，派拉米蘇(pramipexol)，羅新朵(roxindol)，羅吡尼洛(ropinirol)，他利克索(talipexol)，特古里(tergurid)和維奧贊(viozan)。在本發明范圍內，作為與式1化合物的組合伴侶的優選的多巴胺激動劑，選自派拉咪蘇，他利克素，和維奧贊中，其中派拉咪蘇特別重要。涉及任何上述多巴胺激動劑也包括，于本發明范圍內，對其可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽和其水合物。可以由上述多巴胺激動劑所形成的生理上可接受酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。
可以根據本發明與式1化合物組合使用的抗過敏制劑的實例包括下列依匹那丁(epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，費索芬那亭(fexofenadin)，左卡巴司丁(levocabastin)，氯雷他定(loratadine)，咪唑斯汀(mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，依美司汀(emedastin)，二甲茚定(dimetinden)，氯馬斯汀(clemastine)，芐哌苯胺(bamipin)，賽氯芬尼拉明(cexchloropheniramine)，屈米通(pheniramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，克痢胺(chlorophenoxamine)，茶苯海明(dimenhydrinate)，苯海拉明(diphenhydramine)，異丙嗪(promethazine)，艾巴停(ebastin)，但羅拉蒂亭(desloratidine)，氯苯芐嗪(meclizine)。在本發明范圍內，可以和本發明式1化合物組合使用的優選抗過敏制劑選自下列中的化合物依匹那丁，西替立嗪，氮斯丁，費索芬那亭，左卡巴司丁，氯雷他定，但羅拉蒂亭(desloratidine)和咪唑拉司汀(mizolastin)，且特別優選的為依匹那丁和但羅拉蒂亭(desloratidine)。任何涉及上述抗過敏劑也包括，于本發明范圍內，涉及可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽。
根據本發明可與式1化合物組合使用的PAF拮抗劑的實例包括4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜和6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環戊烷[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜。
可以與本發明式1化合物組合使用的EGFR-激酶抑制劑的實例包括，特別是4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-{N-[2-(乙氧碳基)乙基]-N-[(乙氧碳基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。任何涉及上述EGFR-激酶抑制劑也包括，在本發明范圍內，對其可能存在的任何藥物上可接受的酸加成鹽。它是可以由EGFR-激酶抑制劑所形成的生理上或藥物上可接受酸加成鹽，按本發明藥物上可接受的鹽，選自下列酸中所形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。根據本發明，優選的EGFR-激酶抑制劑的鹽為選自下列酸中的鹽乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和甲烷磺酸。
可以與本發明式1化合物組合使用的p38-激酶抑制劑的特別優選的實例包括，1-[5-叔丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲或1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲。任何涉及上述p38-激酶抑制劑的也包括，于本發明范圍內，其可能存在的任何藥物上可接受的酸加成鹽。可以由p38-激酶抑制劑所形成的生理上或藥物上可接受的酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。
若式1化合物是與其他活性物質組合使用時，特別優選的為，在上述提及的化合物類中，與類固醇類、PDE IV抑制劑或β-擬藥的組合。與β-擬藥，特別是長效性β-擬藥的組合特別重要。本發明式1化合物與沙美特羅或福特羅的組合為特別優選。
以式1鹽的適當制劑給藥包括例如片劑、膠囊、栓劑和溶液等。通過吸入給藥的本發明化合物根據本發明是特別重要(特別是用于治療哮喘或COPD者)。藥物活性化合物的含量必須在組合物總量的0.05到90重量％，優選0.1到50重量％的范圍內。合適的片劑可通過，例如，混合活性物質與已知的賦形劑，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或緩釋劑，如羧甲基纖維素，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯酯而得到。片劑也可以包括數層。
涂覆片劑可以相應地通過常用于片劑涂覆的物質，例如，可力酮(collidone)或蟲膠，阿拉伯膠，滑石，二氧化鈦或糖，以類似方法制成的片核而制成。為了達到緩釋性或防止不相容性，該核也可以包括數層。同樣，片劑涂層可包括數層以達到其緩釋性，可以使用上述用于片劑所述及的賦形劑。
含有本發明活性物質或其組合物的糖漿可另外含有甜味劑例如糖精、環己氨磺酸鹽(cyclamate)、甘油或糖，及增味劑，例如香料如香蘭素或橙萃取物。其也可含有懸浮助劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑例如脂肪醇與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑例如對-羥基苯甲酸酯類。
溶液是以常用方式制備，例如添加等滲劑，防腐劑例如對-羥基苯甲酸酯類或穩定劑例如亞乙基二胺四乙酸的堿金屬鹽，視需要使用乳化劑及/或分散劑，例如使用水作為稀釋劑時，可以視需要使用有機溶劑作為增溶劑或溶解助劑，且可以將溶液轉移到注射小瓶或安瓿中或注輸瓶。
含有一或多種活性物質或多種活性物質的組合物的膠囊可通過例如將活性物質與惰性載劑例如乳糖或山梨醇混合并將其填充到明膠膠囊內而制成。
適當的栓劑可以通過例如與用于此目的所提供的載劑例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
可以使用的賦形劑包括例如，水、藥物上可接受的有機溶劑例如石蠟(例如石油餾份)、植物油(如花生油或芝麻油)，單-或多官能醇類(如乙醇或甘油)，載劑例如天然礦物質粉(如高嶺土、粘土、滑石粉，白堊粉)，合成礦物質粉(如高分散性硅酸和硅酸鹽)，糖類(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化劑(如木質素、廢亞硫酸液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)與潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。
對口服使用時，片劑中除了所述載劑外，可明顯地含有添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加物質例如淀粉、優選為馬鈴薯淀粉、明膠等。也可以使用潤滑劑例如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石來制造片劑。在水性懸浮液的情況下，除了上述諸賦形劑外，可以將活性物質與各種增味劑或著色劑組合。
當式1化合物是用于治療哮喘或COPD時，按本發明優選的是以適于吸入使用的制劑或藥物調配物形式給藥。作為吸入的給藥方式可以是可吸入粉形式，含推進劑的計量氣霧劑或無推進劑的可吸入溶液。于本發明范圍內，無推進劑的可吸入溶液也包括可使用的濃縮液或無菌可吸入溶液。在本發明范圍內可使用的制劑在本發明說明書的下一部分中有詳細說明。
可以根據本發明使用的可吸入粉可含有化合物1的本身或與適當生理可接受的賦形劑的混合物形式。
若活性物質1是以與生理上可接受賦形劑的混合物形式存在時，可以采用下列生理上可接受的賦形劑來制備根據本發明的這些可吸入粉單糖類(如葡萄糖或阿拉伯糖)，雙糖類(如乳糖、蔗糖、麥芽糖)，寡糖或多糖(如聚葡糖)，多元醇類(如山梨醇、甘露醇、木糖醇)，鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑的混合物。優選使用單糖或雙糖，而使用乳糖或葡萄糖為優選的，特別是，但不是唯一的，以其水合物形式存在。為本發明目的，乳糖是特別優選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優選的。
于本發明可吸入粉的范圍內，該賦形劑具有的平均粒徑最大250微米，優選介于10與150微米之間，最佳者介于15到80微米之間。有時候似乎宜于在上述賦形劑內添加具有1到9微米平均粒度的更細賦形劑部分。這些更細的賦形劑也選自上文所列出的可用的賦形劑中。最后，為了制備本發明可吸入粉，可在賦形劑混合物中添加微粉化的活性物質1，優選者具有0.5到10微米，更佳者1到5微米的平均粒度。本發明可吸入粉所用的制備方法都是現有技術中已知的，可通過研磨和微粉化及最后將諸成分混合在一起而制造。本發明可吸入粉可以使用現有技術中已知的吸入器進行給藥。
根據本發明使用的含有推進劑氣體的吸入氣霧劑可含有經溶解在推進劑氣體中或在其中呈分散形式的多種化合物1。該多種化合物1可含于分開的制劑或組合的制劑內，其中該多種化合物1可同時溶解，同時分散或只有一成分溶解而另一成分分散。可用于制備吸入氣霧劑的推進劑氣體由現有技術中都是已知的。適宜的推進劑氣體為選自烴類如正丙烷、正丁烷或異丁烷及鹵烴類例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。上述推進劑氣體可以單獨或以其混合物使用。特別優選的推進劑氣體為選自TG134a和TG227中的鹵化烷烴衍生物或其混合物。
含推進劑氣體的吸入氣霧劑也可以含有其他成分例如共溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和pH調節劑。所有這些成分都是現有技術中已知的。
上述本發明的含推進劑氣體的吸入氣霧劑可使用現有技術中已知的吸入器進行給藥(MDIs＝計量劑量吸入器)。
再者，本發明活性成分1可以無推進劑的可吸入溶液和懸浮液形式給藥。所用溶劑可以為水性或醇化的，優選是乙醇化的溶液，溶劑可以是水本身或水和乙醇的混合物。乙醇對水的相對比例沒有限制但其最大可高達70體積％，更佳的高達60體積％且最佳為高達30體積％。其余體積部分是由水構成。含有1的溶液或懸浮液使用適當的酸調到2到7，優選為2到5的pH值。該pH值可以使用選自無機酸或有機酸進行調整。特別適當的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適當的有機酸的實例包括抗壞血酸、檸檬酸。蘋果酸、酒石酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸、乙酸甲酸及/或丙酸等。優選的無機酸為鹽酸和硫酸、也可以使用已與活性物質之一形成酸加成鹽的酸。有機酸中，優選的為抗壞血酸、富馬酸和檸檬酸。需要時，可以使用上述諸酸的混合物，特別是除了其酸化性質外還具其他性質例如作為調味劑、抗氧化劑或絡合劑等的酸，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特別優選是使用鹽酸來調整pH值。
在這些調配物中，必要時添加乙底酸(EDTA)或其已知的鹽，例如乙底酸鈉，作為穩定劑或絡合劑。其他具體實例可含有這種化合物(這些化合物)。于一優選實施方案中，以乙底酸鈉為基的含量為少于100毫克/100毫升，優選少于50毫克/100毫升，更佳為少于20毫克/100毫升。通常，優選的可吸入溶液為其中乙底酸鈉含量為0到10毫克/100毫升。
本發明的無推進劑的可吸入溶液中可以添加共溶劑及/或其他賦形劑。優選的共溶劑為含有羥基或其他極性基的，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類-特別者丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧亞乙基醇和聚氧亞乙基脂肪酸酯。術語賦形劑和添加劑，在本文是指不是活性物質，但可以與活性物質一起調配在藥物的適宜的溶劑內以改良活性物質調配物的性質的任何藥物上可接受的物質。優選的，這些物質沒有療效或有關治療的顯著的藥物效果或至少沒有不希望有的藥物效果。這些賦形劑和添加劑包括例如表面活性劑例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酐酯例如聚山梨酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他穩定劑，絡合劑，可確保或延長成品藥物制劑的貯存期的抗氧化劑及/或防腐劑，調味劑，維生素及/或現有技術中已知的其他添加劑。添加劑也包括藥物上可接受的鹽例如氯化鈉作為等滲劑。
優選的助劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，只要其不是已用于調整pH值的，維生素A，維生素E，生育酚類和人體內含有的類似維生素或維生素原。
防腐劑可用于保護制劑以免病原的污染。適當的防腐劑是現有技術中已知的，特別是氯化十六烷基吡啶鎓，氯芐烷銨，或苯甲酸或苯甲酸酯例如苯甲酸鈉，其濃度為現有技術中已知的。上述防腐劑的含量優選為至高50毫克/100毫升，更優選介于5到20毫克/100毫升之間的濃度。
優選制劑中除了溶劑水和活性物質1外，只含氯芐烷銨和乙底酸鈉。于另一優選實施方案中，沒有乙底酸鈉存在。
本發明化合物的劑量當然高度決定于給藥方法和要治療的疾病。在通過吸入給藥時，式1化合物的特征在于即使在微克范圍內的劑量下也具有高效力。式1化合物也可以有效地使用微克范圍以上的劑量。例如，該劑量可在克級范圍內。特別是在通過吸入以外的途徑給藥時，可以使用更高的劑量的本發明化合物(例如，但不限于，在1到1000毫克范圍內)。
下列制劑實施例是用于說明本發明而不用于限制本發明范圍醫藥制劑實施例A)片劑每片活性物質1100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將細磨的活性物質，乳糖和一部分玉米淀粉相互混合。將混合物過篩，然后用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液進行濕潤，捏合，濕式造粒及干燥。將顆粒，剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過篩并相互混合。將混合物壓制成具有適當形狀和尺寸的片劑。
B)片劑每片活性物質180毫克乳糖 55毫克玉米淀粉 190毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克羧甲基淀粉鈉 23毫克硬脂酸鎂2毫克400毫克將細磨的活性物質，部分玉米淀粉，乳糖，微晶纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，將混合物過篩，然后用剩余的玉米淀粉和水加工成顆粒，干燥并過篩。加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂并混合。將混合物壓制形成具有適當尺寸的片劑。
C)安瓿溶液活性物質150毫克氯化鈉50毫克注射用水 5毫升將活性物質溶解于其本身的pH或視情況在5.5到6.5的pH的水中，并混合氯化鈉使其等滲。過濾所得溶液以除去熱原并在無菌條件下將濾液轉移到安瓿內，然后進行滅菌與熱封，該安瓿裝有5毫克、25毫克和50毫克活性物質。
D)計量氣霧劑活性物質10.005山梨糖醇酐三油酸酯 0.1一氟三氯甲烷和二氟二氯甲烷2∶3 加到100將懸浮液轉移到配有劑量閥的常用氣霧劑容器內。優選者每次驅動釋出50微升懸浮液。于需要時，也可以釋出更高劑量的活性物質(如0.02重量％)。
E)液劑(毫克/100毫升)活性物質1333.3毫克福莫特羅富馬酸鹽 333.3毫克氯芐烷銨 10.0毫克EDTA 50.0毫克HCl(1n)加到pH3.4以常用方式制備該溶液。
F)可吸入的粉劑活性物質16微克福莫特羅富馬酸鹽 6微克乳糖一水合物 加到25毫克以習知方式將通過混合諸成分而制備可吸入粉劑。
G)可吸入的粉劑活性物質110微克乳糖一水合物 加到5毫克以習知方式混合諸成分而制備可吸入粉劑。
權利要求
1.一種通式1化合物 其中X-為有單個負電荷的陰離子，A和B可相同或不同，優選為相同，表示-O，-S，-NH，-CH2，-CH＝CH，或-N(C1-C4-烷基)-；R表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亞烷基-鹵素、-O-C1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-C3-C6-環烷基-、-O-COCF3或鹵素；R1和R2可相同或不同，表示C1-C5-烷基，其可視情況被-C3-C6-環烷基、羥基或鹵素取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋接；R3，R4，R3和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素或RX和RX′一起表示一單鍵或選自下列中的橋接基-O、-S、-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)-、-CH-(C1-C4-烷基)-和-C(C1-C4-烷基)2。
2.根據權利要求1的通式1化合物，其中X-為單個負電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根，優選為溴離子；A和B可相同或不同，優選為相同，表示-O-，-S-，-NH-或-CH＝CH-；R表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；R1和R2可相同或不同，表示C1-C4-烷基，其可視情況被羥基、氟、氯或溴取代，或R1和R2一起表示-C3-C4-亞烷基橋接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；或RX和RX′一起表示一單鍵或選自-O-、-S-、-NH-和-CH2-中的橋接。
3.根據權利要求1或2的通式1化合物，其中X-表示有單個負電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優選為溴離子；A和B可相同或不同，優選為相同，表示-S-或-CH＝CH-；R表示氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，優選為甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3或氟；RX和RX′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3或氟；或-RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
4.根據權利要求1至3中之一的通式1化合物，其中X-表示有單個負電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優選為溴離子；A和B可相同或不同，優選為相同，表示-S-或-CH＝CH-；R表示氫、羥基或甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、-CF3或氟，優選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫、-CF3或氟，優選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
5.根據權利要求1至4中之一的通式1化合物，其中X-表示溴離子；A和B表示-CH＝CH-；R表示氫、羥基或甲基；R1和R2表示甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫或氟，優選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫或氟，優選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
6.根據權利要求1至5中之一的通式1化合物，其視需要可呈其個別光學異構體，個別對映異構體的混合物或消旋物的形式以及視需要呈其藥物上可接受的酸加成鹽形式。
7.根據權利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用作藥物組合物。
8.根據權利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用于制備在其中抗膽堿能藥可展開治療效益的疾病治療所用的藥物組合物。
9.根據權利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用于制備治療哮喘、COPD、迷走神經誘發的竇性心動過緩、心律不齊、胃腸道內痙攣、尿道中痙攣和痛經所用的藥物組合物。
10.一種藥物制劑，其含有作為活性物質的一種或多種根據權利要求1至6中之一的通式1化合物，或其生理上可接受的鹽，視需要和習用的賦形劑及/或載劑組合。
11.根據權利要求10的藥物制劑，其特征為除了一種或多種式1化合物外，它還含有至少一種選自下列中的其他活性物質β-擬藥、抗過敏劑、PAF拮抗劑、PDE IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮甾類固醇。
12.一種通式4的中間產物 其中A、B、R、R1、R3、R3′、R4、R4′、RX和RX′具有權利要求1到5中所給的含義，視需要呈其酸加成鹽形式。
13.一種通式2的化合物 其中R1具有權利要求1到5中所給的含義，視需要呈其酸加成鹽形式。
全文摘要
本發明有關通式(1)抗膽堿能劑其中X
文檔編號A61P1/00GK1625556SQ03802999
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月21日 優先權日2002年1月31日
發明者喬治·斯佩克, 克里斯琴·艾克邁耶, 薩拜因·佩斯特爾, 薩拜恩·格邁耶, 邁克爾·P·皮珀, 斯蒂芬·布賴特菲爾德, 馬賽厄斯·格勞爾特 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司