專利名稱：類風濕性關節炎的治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(下文稱為“化合物I”)或其可藥用鹽在制備用于治療炎性疾病、特別是類風濕性關節炎(RA)的藥物組合物中的用途，涉及化合物I或其可藥用鹽在治療RA中的用途，涉及通過向需要所述治療的所述動物施用有效劑量的化合物I或其可藥用鹽以治療患有或易患RA的包括哺乳動物、特別是人在內的溫血動物的方法。
本發明還涉及化合物I或其可藥用鹽與一種或多種緩解病情的類風濕性關節炎藥(DMARD)的組合，用于治療患有或易患RA的、包括哺乳動物、特別是人在內的溫血動物。
類風濕性關節炎(RA)是一種常見的可影響壽命的慢性消耗性疾病。RA的臨床病程多變，但有一點是清楚的，即類風濕性關節炎的后果比我們以前所認為的要嚴重得多。RA的表象多樣，但在多數情況下發病隱襲，首要癥狀是關節的疼痛、腫脹和僵硬。RA的特征表現是外周關節持續性炎癥，但也可見各種關節外癥狀，如類風濕節結、脈管炎、肺纖維化、神經病學癥狀和費爾蒂綜合征。RA可導致關節能動性喪失，并且可使得難以完成簡單動作。如果持續的炎癥已經導致繼發的涉及腎臟的淀粉樣變，那么估計預期壽命只有4至5年。就費用、致殘喪失生活質量和喪失勞動能力而言，RA具有嚴重的社會影響。RA影響人口的約1％，女性/男性比例為3/1。僅在美國，就約有兩百萬人患有RA。該病可發生于任何年齡，但約80％被診斷為患有RA的人在35-50歲之間確診，且其發病率隨年齡遞增。由于缺乏絕對確診RA的檢驗方法，導致在數月后才能確診RA。
由于尚無治愈方法，RA的處理成為重要問題。RA的治療方案包括緩解病情的抗風濕藥(DMARD)。DMARD可改善炎癥癥狀或減緩關節侵蝕的發展，但其常常僅部分有效且在長期治療中耐受性差。所有的DMARD都具有明顯的毒副作用，需要保健專業人員仔細比較與這些藥物相關的危險和其有益作用。在治療RA中所用的甲氨蝶呤劑量較小(每周一次，7-20mg)，但有時亦可引起嚴重的副作用，如肝纖維化或肺炎。盡管50至80％接受甲氨蝶呤治療的患者的功能狀態長期穩定，但尚無持久緩解的報道。此外，重度RA常采用具有毒性的劑量進行治療，并且響應并不充分。在新近批準的治療RA的藥物中，被稱做抗腫瘤壞死因子α的治療(英夫單抗和依那西普(etanercept))已顯示非常有效，但約30-40％的患者甚至對該治療沒有響應。環加氧酶(COX)-2抑制劑(塞來考昔)具有與經典的DMARD相似的功效，而且安全性相當，但其易引起危險患者中的心血管事件，并且其在有潰瘍病史的患者和老年患者中必須慎用。
現已令人驚訝地證明用化合物I或其可藥用鹽如鹽I可以成功地治療RA。
化合物I是具有式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺。
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的制備在EP-A-0564409中述及。化合物I的單甲磺酸加成鹽(下文稱為“鹽I”)和其優選的晶型如β晶型，在1999年1月28日公開的PCT專利申請WO99/03854中述及。
因此，本發明涉及化合物I或其可藥用鹽在制備用于治療類風濕性關節炎，例如重度類風濕性關節炎、對DMARD耐受的類風濕性關節炎的藥物組合物中的用途。
化合物I的可藥用鹽是可藥用的酸加成鹽，所述酸例如無機酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或適宜的有機羧酸或磺酸，例如脂肪族單-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或賴氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳族-脂肪族羧酸如扁桃酸或內桂酸，雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸，或芳族磺酸例如苯磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
在另一項實施方案中，本發明涉及化合物I的可藥用酸加成鹽、優選單甲磺酸鹽、特別是所述鹽的β晶型在制備用于治療類風濕性關節炎、特別是重度類風濕性關節炎的藥物組合物中的用途。
但是，施用鹽I時，其劑量以所施用的化合物I游離堿的劑量表示。例如對于100mg的劑量，施用相當于100mg化合物I游離堿的119.5mg的鹽I。例如，400mg化合物I的劑量應理解為施用相當于400mg化合物I游離堿的478mg鹽I。
根據種屬、年齡、個體情況、施用方式以及所治療的臨床情況，向體重約70kg的溫血動物施用有效劑量，例如日劑量約100-1000mg、例如200-800mg、優選200-600mg、特別是400mg的化合物I。對于患有類風濕性關節炎的成年患者，可推薦起始劑量為每天400mg。對于經估計對每日400mg治療響應不足的患者，可考慮安全地逐步增加劑量。只要患者從治療中獲益且不存在限定的毒性作用，就可對患者進行治療。
本發明還涉及向患有類風濕性關節炎、特別是重度類風濕性關節炎的人體對象施用化合物I或其可藥用鹽的方法，其包括施用藥學有效量的化合物I或其可藥用鹽。本發明特別涉及其中施用日劑量100-1000mg、200-800mg、特別是400-600mg、優選400mg的化合物I例如鹽I的所述方法。
本發明還涉及向患有類風濕性關節炎、特別是重度類風濕性關節炎的人體對象施用化合物I或其可藥用鹽的方法，其包括向所述人體對象施用藥學有效量的化合物I或其可藥用鹽，每日一次，施用時間超過三個月。
本發明還涉及一種組合，其包含(a)化合物I或其可藥用鹽和(b)選自抗類風濕性關節炎藥物的治療劑，最優選其中組合伙伴以協同有效量存在的組合。
令人驚訝的是已發現此處所定義的組合的協同作用，因為其抗類風濕作用高于單獨使用任何一種類型的組合伙伴所取得的作用，即高于僅使用此處所定義的組合伙伴之一的單一治療的作用。更令人驚訝的是發現聯合施用鹽I和另一種抗類風濕藥物、特別是強的松，可導致令人驚訝的有益效果，即可使用較低劑量的組合的活性化合物。這符合待治療患者的要求和需求。
抗類風濕性關節炎藥(DMARD)可以是但不局限于一種或多種以下藥物(大部分市售可得)(1)埃他利特、阿洛銅鈉、布西拉明、氯丁扎利、銅克所新、雙醋瑞因、葡糖胺、丁酮保太松、羅扎利特、二甲雙胍、金硫乙酸鈣、甲氨蝶呤、來氟洛米、環孢菌素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、青霉胺、環磷酰胺、米諾環素，(2)非甾體抗炎藥(NSAID)，如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、替諾昔康、萘普生或環加氧酶-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔，(3)抗炎類固醇藥如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西縮松、丙酸倍氯米松、倍他米松、步地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、去氟可特、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、二氟米松、醋丁二氟龍、甘草次酸、氟噁米松、氟氯縮松、氟米松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟可丁酯、氟氫縮松、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟甲叉龍、氟甲叉龍、氟氫可舒松、丙酸氟地松、氟甲酰龍、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲基潑尼松、甲潑尼龍、糠酸毛他松、帕拉米松、潑尼卡松、強的松龍、強的松龍25-二乙氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、強的松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、硫氫可的松、去炎松、曲安奈德、丙炎松氨丁酯、己酸丙炎松，(4)金鹽，如硫代蘋果酸金鈉、金硫醋苯胺、3-金硫-2-丙醇-1磺酸鈣、萄糖硫金、金諾芬，(5)抗瘧藥，如氯喹、羥氯喹，(6)血管生成抑制劑，抗粘著分子和生長因子的單克隆抗體、ICE抑制劑、5-HT3受體拮抗劑例如托烷司瓊、p38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、淋巴因子拮抗劑如IL-1受體拮抗劑，或抗腫瘤壞死因子α活性劑例如依那西普、英夫單抗。
在本發明的一項優選實施方案中，組合伙伴(b)是抗炎類固醇藥、最優選強的松。
所述組合中所采用的每一種組合伙伴的有效劑量可因各種因素而異，這些因素包括具體的藥物化合物伙伴的組合、施用途徑、疾病嚴重程度、患者的肝腎功能。其中組合伙伴的摩爾比(a)/(b)為約0.1至10、最優選0.3至3。單位劑量形式含有式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的單甲磺酸鹽，最優選為β晶型，劑量相當于20至200mg、優選50至150mg的化合物I的游離堿。
患重度RA達30年的一名患者，由于疾病的持續作用，其關節活動嚴重受限。對她采用強的松(5mg/天)和鹽I(口服劑量相當于600mg、繼之以400mg/天的化合物I的游離堿)。治療幾天后，其報告總體狀況有所改善，如關節能動性改善和腕部腫脹減輕。治療2個月和5個月后，注意到更為明顯的改善。
重要的是，口服鹽I治療的臨床毒性情況相當令人滿意。鹽I毒性較低，其安全性可與甲氨蝶呤或金制劑相媲美。
實施例1應用化合物I如鹽I治療一名重度RA患者的結果對于一名伴有類風濕性關節炎和胃腸道腫瘤肝轉移的患者，以相當于600mg化合物I游離堿的鹽I的日劑量對其進行治療。該患者已患RA約30年，此前曾采用多種治療方法，包括金制劑、甲氨蝶呤、NASID、強的松以及趾、足和腕的糾正手術。該患者在1988年被診斷患有系膜(mesangial)腎小球腎炎，同時還診斷患有高血壓和克羅恩氏病(局限性回腸炎)。由于持續RA，她的關節活動嚴重受限，但無拐杖時尚可行走。將鹽I施用9天，中斷11天，于4月11日恢復給藥，日劑量相當于400mg化合物I游離堿。4月17日進行對照訪問，患者報告總體狀況改善。有趣的是，她報告關節能動性改善、腫脹減輕，特別是腕關節，表明RA的活動度降低。2001年6月14日，患者又報告主觀感覺其RA改善。例如她可以梳頭，這是此前由于肩部運動嚴重受限所不能做到的。可能由于風濕性節結體積減小，其左側拇趾已由直立位變為水平位，其腕部水腫已消退且腕部運動得到改善。有趣的是，她偶發的肉眼血尿已經停止，表明與RA相關的腎小球腎炎得到改善。盡管該患者減少了其抗風濕用藥，但仍產生了這些變化。此患者一直口服強的松10mg q.i.d和布洛芬600mg t.i.d作為其抗RA藥物，但因腎臟問題已于4月4日起停用布洛芬，并將強的松減至5mg o.d.。2001年9月，其RA和GIST均仍在緩解。2003年1月，其RA仍處于緩解期。其目前用藥為鹽I，日劑量相當于400mg化合物I。以前所有RA藥物均停用(強的松)。
實施例2臨床試驗患有根據修訂的美國風濕病學會標準(ACR，1987)為重度類風濕性關節炎的3名患者接受循證醫學研究。
藥物治療研究在研究開始時在患者正在使用的抗風濕藥基礎上添加研究藥物鹽I。但是在研究開始前停止使用那些懷疑與鹽I存在相互作用的抗風濕藥。鹽I的起始劑量是200mg，每日一次(鹽I的施用劑量相當于200mg化合物I游離堿)。如果沒有嚴重的不良事件(NCI毒性標準的3或4級)發生，將鹽I的劑量在研究第三周開始時增加至300mg每日一次，第五周開始時增加至400mg每日一次，除非發生3或4級的毒性反應，此劑量一直應用至研究結束。如果在400mg/日的劑量水平發生了3或4級的毒性反應，則停止研究藥物，直至毒性反應降至1級或更低，然后重新以300mg/日劑量施用。如果在300mg/日劑量水平下發生所述的毒性反應，則將鹽I的劑量改為200mg/日。如在200mg/日的劑量下發生3或4級毒性反應，則將此患者從研究中剔除。
除非疾病的進展或治療必需，在鹽I藥物研究中，同時應用的皮質類甾醇、非甾體抗炎藥或DMARD的劑量不作變更。如臨床適用，在研究中可行關節內皮質類甾醇注射。
訪問表研究計劃持續12周，期間對患者進行篩選訪問(基線)和共計4次隨訪(第2、4、8和12周)。每次訪問將進行徹底的身體檢查(包括血壓、脈搏、體重)，并對以下參數進行評估(1)(在66個關節中)腫脹的關節數(2)(在66個關節中)觸痛的關節數(3)VAS(視覺模擬疼痛評分量表(visual analog pain scale))(4)患者對疾病活動度的總體評估(5)醫生對疾病活動度的總體評估(6)HAQ(健康評估調查表)(第0、2、8、12周)(7)活組織檢查的滑液組織學評估(任選)(8)伴隨用藥(9)不良作用(可采用患者記錄形式)血液檢測在基線(-7至0天)和每次訪問(訪問1至4)時進行血液檢測A.血液學血紅蛋白、WBC總數、分類計數，包括嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞。
B.血液化學肌酸酐、尿酸、白蛋白、總蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶、AST、SLT、LDH。
C.CRP、ESR和尿液分析。
D.在基線和4、8和12周訪問時，進行類風濕因子和免疫球蛋白評估。
在研究的前4周，每周進行血液檢測(以上A至C)，在研究的第2個月(4至8周)中每2周檢測一次，以監測藥物的安全性。
在基線和4周、12周訪問時，收集研究用血樣，以監測治療前和治療期間的促炎和抗炎細胞因子水平(IL-2、-6、-10、-12、TNF-α、SCF)。
在開始應用鹽I前(-7至0天)和治療12周后進行手部X射線檢查。
滑液抽取。如果患者在膝關節患有滑膜炎，需要抽出滑液，則可從滑液中采集樣品以檢測SCF水平、肥大細胞類胰蛋白酶水平以及滑液基質金屬蛋白酶的活性。
可在開始使用鹽I前2周內的基線時進行滑液活組織檢查，并在入選后2至3個月重復進行(任選)。
患者該研究是針對鹽I在治療活動性重度類風濕性關節炎中的有效性和安全性的開放、前瞻性研究。要求類風濕性關節炎是以往的治療難以控制的，以往的治療包括每周10mg或更多劑量的甲氨蝶呤，輔以糖皮質激素和至少一種緩解病情的抗風濕藥(DMARD)。其它進入標準包括腫脹關節數≥6，并包括下面3種表現中的至少2種1)觸痛關節數≥6，2)血清C-反應蛋白(CRP)水平≥15mg/l或血液紅細胞沉降速率(ESR)≥28mm/h，或3)持續至少45分鐘的明顯的晨僵。要求口服糖皮質激素劑量為15mg或更少的強的松或等價物。考慮到抑制細胞藥與鹽I存在潛在的相互作用，故在研究開始前至少停用4周以上。這些藥物包括甲氨蝶呤和環磷酰胺(3號患者)。
一名男性患者和兩名女性患者入組，他們使用甲氨蝶呤失敗，出現了嚴重的抗DMARD的侵蝕性血清反應陽性類風濕性關節炎，符合美國風濕病學會修訂的標準(Arnett F.C.等人，1988.Arthritis Rheum.31315-24)。他們的平均年齡為56歲(范圍41至64歲)。平均病程21年(范圍19至23年)。1名患者(3號患者)HLA-B27陽性，有雙側骶髂關節炎病史，但無活動性脊椎疾病跡象。這名患者還患有繼發性干燥綜合征，斑點型抗核抗體呈陽性。
施用鹽I鹽I以100mg膠囊形式經口與食物同服(施用119.5mg的鹽I相當于100mg游離堿形式的化合物I)。采用劑量漸增方案。初始劑量為連續2周，每天200mg，上午和下午各服用一粒100mg膠囊。在研究的第3、4周，劑量增至300mg/日，于第5至12周進一步增至400mg/日。研究計劃持續12周，但后來對研究計劃進行了修訂，以允許那些收益于鹽I治療的患者持續治療超過12周。無論何時發生依據國家癌癥研究所/國立衛生研究所的通用毒性標準(NCI/NIH—CTC)所規定的3或4級毒性反應，即要求停止使用鹽I，直至毒性反應降至1級或更低，隨之，以較低劑量重新開始使用鹽I。
伴隨用藥在研究期間，同時使用的皮質類甾醇、非甾體抗炎藥或DMARD的劑量不得改變。在研究中，沒有患者使用超過10m/日的皮質類固醇(或等價物)(意指強的松或等價物)。一名患者(1號患者)在進入該研究前每天口服環孢菌素150mg，由于考慮到鹽I可能提高環孢素的血藥濃度，故在進入研究時將環孢菌素的劑量降低至每日50mg。但是，其血清環孢素濃度在鹽I治療期間(56μg/l)低于研究前單獨應用環孢素時的濃度(115μg/l)。另一患者(3號患者)在鹽I的同時使用羥氯喹(300mg/日)。在研究中，如臨床適用，可關節內注射皮質類甾醇。在該研究的前兩個月，兩名患者接受了關節內短效糖皮質激素注射。一名患者(2號患者)有6處關節接受關節內注射，另一名患者(1號患者)有2處關節接受注射。注射的關節在功效分析中忽略不計。
觀察指標(outcome measures)主要功效指標為在66個動關節中觸痛關節和腫脹關節數的改變；應用視覺模擬量表(VAS)，患者評估的疼痛和疾病的活動度；血液紅細胞的沉降速率(ESR)和血清C-反應蛋白(CRP)水平的變化，以及健康評估調查表(HAQ)記分的改變。HAQ記分反映患者的身體機能(Triggiani M等人，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.1989，88253-5)，高分意味著高度失能。在研究開始前及研究的2、4、8和12周測量血清CRP和血液ESR。安全評估包括在研究開始的第一個月內，每兩周進行一次生命體征檢查，然后是每月一次。在研究開始的4周內，每周行全血細胞計數和肝、腎化學檢查，然后是每兩周一次，直至研究結束。鑒于研究期相對較短，未對關節進行系列X射線檢查。
鹽I的效果-基于3名重度類風濕性關節炎患者的觀察指標
1.在3至5周，鹽I治療中斷，并在第10周中斷2.正常參考值范圍＜10mg/l；3.正常參考值范圍＜14IU/ml；C基線；W周。
在鹽I治療期間，所有觀察指標均得到改善。所有患者的腫脹關節數均減少，兩名患者的觸痛關節數減少。1號患者的腫脹關節數和觸痛關節數在研究的3至5周均有所增加，此時鹽I的治療暫時中斷。根據VAS量表，患者報告疼痛減少和疾病活動度下降。2名患者的血清CRP水平下降，1名未變。兩名患者的血液ESR下降，可獲得基線值。所有患者的HAQ記分均下降，提示患者身體機能改善。最初有兩名患者(其中一名是3號患者，在研究開始前使用環磷酰胺)的血清類風濕因子水平上升，但隨后下降。
鹽I的臨床起效較為迅速，在開始治療的兩周內即可觀察到。然而，所有患者報告在治療的第一周出現關節疼痛加重，在第2周期間，均消退至基線水平以下。在本研究中，晨僵現象在1號患者由45分鐘至不再發生，3號患者由180分鐘下降至75分鐘。根據美國風濕病學會(ACR)標準判定，至研究的第12周，一名研究對象(2號患者)對鹽I產生了50％的臨床響應，而另一名患者(1號患者)在第10周退出研究時達到了ACR20％的標準。3號患者在12周研究期間未能符合ACR 20％的標準，因為其觸痛關節數未見改變。然而，由于存在其它有益的反應，他愿意在12周研究結束后繼續鹽I治療，劑量為相當于400mg化合物I游離堿o.d.，且在使用鹽I共計24周后，他達到了ACR50％的標準。在兩名完成12周研究的患者中，在研究期間，鹽I的抗風濕效果持續存在。
所有3名患者的類風濕性關節炎對鹽I治療均反應良好。腫脹關節數、血清CRP水平和患者評估的疾病活動度和疼痛程度均下降，血液紅細胞沉降速率改善。完成研究的兩名患者愿意在使用藥物12周后不中止鹽I的使用。3號患者已應用鹽I達24周，其類風濕關節炎狀況持續改善，腫脹關節數進一步減少(從12周時的19處減少至24周時的15處)。其晨僵持續時間也進一步縮短(從12周時的75分鐘縮短至24周時的30分鐘)，血清類風濕因子水平下降(12周時237IU/ml降至24周時139IU/ml)，并且其血清CRP水平和血液紅細胞沉降速率均維持低水平(24周時分別為9mg/l和17mm/h)。
在類風濕性關節炎的研究中，普遍觀察到較大的安慰劑效應，這可因疾病活動度的自發波動而部分得到解釋。但是參與本研究的患者的病情活動度非常高，對包括甲氨蝶呤在內的數種抗風濕治療均耐受。3號患者的疾病也對英夫單抗和環磷酰胺均耐受。總之，本研究的結果提示鹽I可有效治療重度類風濕性關節炎。
實施例3含有β晶型的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺單甲磺酸鹽的膠囊劑按照以下組成制備膠囊劑，其含有119.5mg標題化合物(鹽I)作為活性物質，相當于100mg化合物I(游離堿)組成鹽I 119.5mg微精纖維素(Avicel) 200mgPVPPXL 15mg二氧化硅(Aerosil)2mg硬脂酸鎂1.5mg338.0mg通過將各成分混合并灌裝入1號硬明膠膠囊中制備膠囊劑。
權利要求
1.式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺， 或其可藥用鹽在制備用于治療類風濕性關節炎的藥物組合物中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是可藥用酸加成鹽的形式。
3.根據權利要求2的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是單甲磺酸鹽的形式。
4.根據上述任一項權利要求的用途，用于治療重度類風濕性關節炎。
5.根據上述任一項權利要求的用途，用于治療對DMARD耐受的類風濕性關節炎。
6.治療患有類風濕性關節炎的人的方法，其包括向需要所述治療的所述人施用一定劑量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽。
7.根據權利要求6的方法，其中的式I化合物是單甲磺酸鹽的形式。
8.根據權利要求7的方法，其中的式I化合物的單甲磺酸鹽以相當于100至1000mg式I化合物游離堿的日劑量施用。
9.根據權利要求8的方法，其中的日劑量相當于200至800mg式I化合物的游離堿。
10.根據權利要求6至9中任一項的方法，其中的施用為每日一次，施用時間超過3個月。
11.治療患有類風濕性關節炎的哺乳動物的方法，其包括向需要所述治療的所述哺乳動物施用藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)可有效對抗類風濕性關節炎的劑量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽，和(b)治療有效量的選自緩解病情的類風濕性關節炎藥(DMARD)的第二種藥物。
12.根據權利要求11的方法，其中的第二種藥物(b)是非甾類抗炎藥。
13.根據權利要求11的方法，其中的第二種藥物(b)是抗炎類固醇藥。
14.根據權利要求13的方法，其中的第二種藥物(b)是強的松。
15.一種組合，其包含(a)式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽和(b)選自緩解病情的類風濕性關節炎藥(DMARD)的第二種藥物。
16.根據權利要求15的組合，其中的組合伙伴以協同有效量存在。
17.根據權利要求15或16的組合，其中的(b)是強的松。
18.根據權利要求15至17中任一項的組合，其中組合伙伴的摩爾比(a)/(b)為0.1至10。
19.根據權利要求18的組合，其中的摩爾比為0.3至3。
全文摘要
本發明涉及式(I)的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3－(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基苯基]－苯甲酰胺或其可藥用鹽可用于治療類風濕性關節炎，本發明還涉及式(I)化合物或其可藥用鹽與一種或多種緩解病情的類風濕性關節炎藥(DMARD)的組合。
文檔編號A61P29/00GK1646130SQ03802880
公開日2005年7月27日 申請日期2003年1月27日 優先權日2002年1月28日
發明者H·約恩蘇 申請人:海克斯學院有限公司