專利名稱：皮下給藥系統、其制備方法及其治療膽堿能缺乏障礙的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及包括乙酰膽堿酯酶抑制劑的皮下給藥系統。它還涉及制備所述皮下給藥系統的方法以及該皮下給藥系統用于治療神經元功能障礙，更特別地，用于治療膽堿能缺乏障礙和/或用于改善膽堿依賴性功能的用途。
神經元功能障礙包括認知衰退，其特征為集中喪失、記憶獲取喪失和信息存儲或恢復喪失。神經元功能障礙還可能由中樞神經系統損傷如中風、脊髓損傷和末梢神經損傷引起。認知衰退是神經元障礙的癥狀，如與老化和最小認知損害相關的認知衰退，以及嚴重的神經變性障礙如阿爾茨海默氏病。神經元功能障礙還與導致運動技巧喪失的障礙如帕金森氏病和肌萎縮側索硬化相關。認為中樞膽堿能系統的衰退是造成認知衰退的原因。阿爾茨海默氏病是影響老年人的癡呆的最普遍形式，從臨床癥狀的發作到死亡的平均持續時間約為8.5年。已經證明了阿爾茨海默氏病中，新皮質的膽堿乙酰基轉移酶缺少，這種酶負責乙酰膽堿(ACh)的合成，以及膽堿吸收和ACh釋放的減少及膽堿能神經元損失。
目前，還不存在阿爾茨海默氏病的有療效的治療，癥狀治療集中在增加膽堿能的神經傳遞上。數種乙酰膽堿酯酶抑制劑已經開始銷售用于阿爾茨海默氏病的治療。這些包括可逆性抑制劑，如他克林、多奈哌齊、加蘭他敏，和擬可逆性抑制劑，如利凡斯的明。
所有這些活性劑需要每天通過口途徑給藥。這種給藥途徑不適合于患記憶喪失的患者的常規治療。
石杉堿甲(CAS RN102518-79-6)，一種從中草藥蛇足石杉(Huperzia Serrata)中分離出來的石松屬生物堿，自從Wang等人在《中國藥理學報》1986，7，110-3上首次報道其抗膽堿酯酶活性以來成為一種有希望的藥劑。現在認為其是一種可逆的、高度選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，并在老年患者和患有阿爾茨海默氏病患者中顯示出記憶增強的作用。此外，體外和體內數據證明，石杉堿甲還具有神經保護的性能。自從報道石杉堿甲的藥理特性后，合成了大量石杉堿甲衍生物以便來鑒定出更有效的產品。Zhu等人在專利申請EP0806416中描述了非常有希望的石杉堿甲衍生物，尤其是被認為是希夫氏堿的那些。這樣的化合物證明具有比石杉堿甲更好的治療效果和更低的毒性。尤其是，式(III) 和具有CAS注冊號180694-97-7的石杉堿甲衍生物，證明和丁酰膽堿酯酶相比較，對乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性活性。那些石杉堿甲衍生物的缺點之一是它們對水的敏感性，阻礙了使用與水接觸的未受控制條件的任何操作。
一種提議的石杉堿甲治療的給藥途徑是口服途徑。然而，這類治療的不方便方面之一是其頻繁的給藥，每天兩至四次或甚至更多，這幾乎不可能被患有阿爾茨海默氏病的患者嚴格嚴謹地遵循。這種治療的其它不方便方面之一是在研究各種類型腦損傷時，導致更不顯著的神經保護作用的暴露的可變性。特別地，這種可變性依賴于或受到食物吸收和石杉堿甲血漿水平波動的影響。
除了口服給藥外，還研究了其它不同的給藥途徑。
例如，專利申請CN1383824中，Wang等人提議，作為老年性癡呆和記憶障礙或改善記憶功能的治療，通過使用例如鼻噴霧劑、滴鼻劑、軟膏、凝膠劑、粉劑和微球體經由鼻腔來給藥石杉堿甲。他們提到每次給藥可以將80至500微克石杉堿傳送入體內。Zhang在專利申請CN1279065中提出了類似的鼻腔給藥系統。這種給藥途徑允許經過黏膜直接滲透到血液中并快速腦靶向。然而，很難監控給藥劑量，而且需要整天重復給藥。出于與上述非常相似的原因，這種給藥途徑不適合于患集中和記憶喪失的患者的常規治療。
專利US 6,352,715中，Kou等人提議對患有阿爾茨海默氏病的患者使用按下列方式設計的透皮給藥裝置，其提供石杉堿甲在7天的時間段內以不低于0.833至146μg/cm2.h的治療有效速率的控制釋放。認為這種設計成每周一次應用的控制釋放皮膚貼劑，在完全占有它們的技能下給患者提供了治療益處。然而，由于它們局部刺激性作用和患記憶丟失和行為問題的患者可能將它們撕掉的事實，從而消極地妨礙了治療。
國際專利申請WO 03/04024中，Liu等人提議通過每兩周注射包載于緩釋微球體(包含作為生物可降解聚合物，聚(丙交酯-共-乙交酯)中的石杉堿甲來治療患阿爾茨海默氏病的患者。根據兩種傳統方法獲得那些微球體，第一種方法被稱為“乳濁液蒸發”方法，使用如溶劑，二氯甲烷和水，第二種方法被稱為“噴霧干燥”方法。鑒于這些微球體獲得的藥品釋放特征，似乎是石杉堿甲在至少17天的時間段內釋放，但是按照兩個分開的階段。幾乎40％量的包載于微球體中的石杉堿甲在第1天和第2天中釋放，剩余量藥品主要在第8天至第15天中釋放。這樣兩個階段釋放的特征，具有顯著的注射后立刻釋放的藥品爆發，可能引起顯著的有害副作用，由于在非常短的時間內過度暴露于乙酰膽堿酯抑制劑和鑒于這種藥品狹窄的治療指數。
從現有技術狀態的回顧中，似乎是仍然存在給臨床醫生提供格林制劑的需求，該格林侖制劑允許石杉堿甲和/或一些其藥理學活性物質類似物在數周至數月的時間段內逐漸和控制釋放，在保健專家的最小控制下和不需要患者任何貢獻且避免了自我藥療。
令人驚奇的是，用本發明的給藥系統成功達到了那些目標。
因此，本發明的目的之一涉及皮下給藥裝置，它包括生物可降解聚合物基質和至少一種通式(I)的藥理學活性物質 其中，殘基A表示氨基-NH2或銨基-NH3+或通式(II)的殘基 其中，X1至X5中的每個獨立地表示氫原子、直鏈或支鏈C1至C6烷基、直鏈或支鏈C1至C6烷氧基、羥基-OH、氨基-NH2、伯或仲C1至C6烷基氨基、鹵素原子、硝基-NO2；所述物質被包埋在所述基質中。
由于通式(I)定義的藥理活性物質具有不對稱性，現在的定義包含了任何可能的光學純異構體和任何所述光學純異構體的混合物。優選，帶有殘基A的不對稱碳原子基本具有絕對構型R(參照A為氨基-NH2)。
當通式(I)中殘基A表示銨基-NH3+時，相應的物質和合適的藥理學可接受的相反離子如鹵化物優選氯陰離子一起存在于給藥系統中。
當通式(I)中殘基A表示氨基-NH2時，這樣定義的藥理活性物質為石杉堿甲，優選為(-)-石杉堿甲。(-)-石杉堿甲可以通過從植物如蛇足石杉中提取或者通過全合成或半合成而無差異地獲得。兩種方法都已經從文獻中獲知。
當通式(I)中殘基A表示通式(II)殘基時，這樣定義的藥理活性物質可通過應用如專利申請EP0806416中所述的方法或通過與這種方法類似的方法，或通過縮合石杉堿甲和具有醛官能的合適部分，導致相應的希夫氏堿來獲得。
優選地，殘基A表示氨基-NH2或銨基-NH3+或通式(II)的殘基 其中，X1至X5中的每個獨立地表示氫原子、甲基或乙基、甲氧基、羥基-OH、氨基-NH2、甲氨基或二甲氨基、氯或溴原子、硝基-NO2。
更優選地，該藥理活性物質具有下式(III) 上述限定的藥理活性物質特別是式(III)的物質的主要藥理學效應為它們抑制膽堿酯酶的能力。此外，式(III)的物質似乎為不同物種(大鼠、牛和人)中乙酰膽堿酯酶(AChE)的強效和選擇性抑制劑。相反，它對丁酰膽堿酯酶(BuChE)表現出更弱得多的抑制活性。這些酶是造成神經遞質乙酰膽堿(ACh)降解的原因。因此，膽堿酯酶的抑制導致ACh隨著腦中以及在更小程度上在外周靶器官(例如，肌肉、傳導自主神經系統、胃腸系統)中膽堿能活性的提高而增加。
這種抑制性特征特別給予了式(III)物質在膽堿缺乏障礙(如阿爾茨海默氏病、重癥肌無力、其它來源如血管的癡呆)中有益的潛能，或改善膽堿依賴性功能(如注意力、記憶、集中、知覺、學習)中的認知及因此給予了在發病前狀態(如最小認知損害)中或在認知持續改善是有益的狀況(例如，飛行員等)中有益的潛能。此外，優選中樞抑制的膽堿酯酶的可逆預防性選擇抑制可能保護受例如有機磷酸酯中毒的人。
體外和體內數據證明，石杉堿甲還具有神經保護性能。這種雙重藥理學作用機理給予通式(I)的藥理活性物質在多種腦障礙中神經保護的潛能。這些效果可能通過調節N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體和其它機理介導。NMDA受體廣泛分布在腦中，并在腦發育、記憶形成和學習中起重要作用。此外，NMDA受體活性可能通過被描述為興奮性毒性的機理而貢獻于許多神經變性疾病的病原學。興奮性毒性存在于導致興奮性神經遞質增加釋放的不受控制突觸的過度活躍。谷氨酸是皮層和海馬神經元中主要的興奮性神經遞質。它通過激活突觸后的NMDA受體來觸發信號級聯。一旦激活，它們相關離子通道孔的開口導致Ca2+流入細胞中。然后過量胞內Ca2+離子激活可導致神經元細胞死亡的Ca2+-依賴性途徑。
許多研究顯示，不同神經病理學狀況可以通過阻斷NMDA受體而得到改善。在阿爾茨海默氏病腦中增加的谷氨酸水平導致NMDA受體的部分去極化，導致增加的Ca2+內流。這種Ca2+內流持續而恒定的阻止在AD和其它涉及興奮性毒性的疾病中可帶來更好的臨床結果。此外石杉堿甲拯救治療的有益神經保護作用被顯示于腦缺氧-局部缺血的大鼠模型中。神經元細胞死亡的減少顯著地與降低的認知損傷有關。
在本發明的給藥系統中，基質由生物可降解聚合物材料制成，該材料選自聚縮醛和聚(羥基羧酸酯)、聚原酸酯、聚酐、聚內酯或其混合物。優選地，聚(羥基-羧酸酯)選自D-乳酸和/或L-乳酸和/或羥基乙酸的均聚物和共聚物；及帶有聚乙二醇的其嵌段聚合物；并且聚內酯，選自聚己酸內酯、聚(3-羥基-丁內酯)，和羥基丁內酯-羥基戊內酯共聚物。
更優選地，生物可降解聚合物材料選自聚乳酸以及D-乳酸和/或L-乳酸，和/或D，L-乳酸，和/或羥基乙酸的共聚物。更優選地，生物可降解聚合物材料選自聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和聚交酯。構成生物可降解聚合物材料的D，L-丙交酯和乙交酯之間的比例被包括于25∶75至100∶0mol％，優選50∶50至75∶25mol％的范圍內。生物可降解聚合物材料的特性粘度被包含在0.10至0.9dL/g，優選0.15至0.6dL/g的范圍內。根據討論中的聚合物NMR光譜記錄給出比值，給出的值必須被認為在誤差的正常限度內。在25℃測量特性粘度，聚合物以濃度為0.5g/dL存在于氯仿溶液中，給出的值必須被認為在誤差的正常限度內。通過上述范圍內，一方面是聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物中D，L-丙交酯和乙交酯的比例，和另一方面是特性粘度之間的適當妥協，本領域技術人員可以容易地選擇出用作本發明給藥系統基質的合適聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，且該聚合物允許通式(I)的藥理活性物質在至少一個月的時間段內逐漸并控制釋放。通常，所選取的聚合物是可商業上獲得的。例如，德國的BoehringerIngelheim提供了商品名為Resomer的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，其D，L-丙交酯/乙交酯的摩爾比為75∶25，特性粘度為0.14至0.22dL/g，和日本的Mitsui Chemicals提供了商品名為PLGA 5-50的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，其D，L-丙交酯/乙交酯的摩爾比為50∶50，特性粘度為0.47至0.53dL/g。
優選地，本發明的給藥系統具有固體植入物形式。可設想該固體植入物的任何形狀。優選地，該固體植入物為圓柱形。
本發明的其它目的之一是制備本發明給藥系統的方法。該方法包括以下步驟a)制備適量的所述至少一種通式(I)藥理活性物質的干粉和適量的所述生物可降解聚合物材料干粉的均質混合物；b)以控制的速率擠壓步驟a)中獲得的混合物，穿過放置于60℃至120℃溫度下的具有合適環形截面的沖模；c)基本上穿過所述壓出物的截面和以合適的長度切割步驟b)中獲得的壓出物，從而獲得固體植入物；和d)將步驟c)中獲得的植入物滅菌。
關于式(III)的藥理活性物質和當聚合物材料為聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物時，活性物質相對于所獲得的植入物總重量的相對重量百分比為20至60％，優選為25至35％。技術人員可以容易地選擇各自粉末的適當大小。優選，在本方法的步驟b)中，溫度為60℃至100℃，更優選為60℃至90℃。優選，沖模的內徑小于1.6mm，所獲得的壓出物穿過其截面以2至6mm的長度進行切割。
該方法對于制備根據本發明的給藥系統特別方便，本發明的給藥系統包括通式(I)的藥理活性物質，其中A表示式(II)的殘基，由于該方法避免在任何步驟中使用或存在水，因此排除了在處理過程中或一旦獲得該給藥裝置時所述物質的任何或幾乎任何的降解。獲得的給藥系統看上去符合藥典穩定性標準，可以在室溫(約25℃)保存數月。
本發明的其它目的之一是上述限定的給藥系統的用途，用于制備治療患有膽堿能缺乏障礙的人的和/或改善人膽堿能依賴性功能的藥物。那些障礙包括阿爾茨海默氏病癥、輕度認知損害、重癥肌無力、癡呆、血管起源的癡呆；并且那些認知功能涉及人類過程，該過程選自知覺、注意力、學習、記憶、思考、概念形成、閱讀、解決問題和語言。
本發明的用途中，藥物也用來預防和/或治療遭受和/或由具有膽堿酯酶抑制劑活性的物質中毒的人。那些物質的大多數選自有機磷酸酯。
本發明的給藥系統是就在腹部或其它通常用作藥品皮下給藥的部位(如臂、大腿)的皮下進行注射。健康專家將折疊腹部皮膚并將針插入皮下并注入植入物。在注射之前可使用局部麻醉劑以減少可能的不適。
想到本發明的給藥系統以數周到數月的定期間隔注射，優選間隔為至少一個月，可能的話為三個月或甚至更長，并對于式(III)物質，覆蓋3mg至50mg的劑量范圍。劑量可以根據患者的反應，合適的注射裝置，如市場上可以獲得的任何套針裝置的需要進行調節。該裝置將通過以及穿過一個注射部位提供數個植入物來允許個體化劑量的簡單、可調整的注射。
皮下注射的另一個優勢在于以下的事實其通常比例如和現有技術中那些相似的微球體所用的肌肉內注射途徑具有更好的耐藥性。此外，如果治療需要中斷，藥理活性物質的作用可能會逆向。穿過皮膚的植入物的定位可以比照肌肉內注射的微球體來完成。這種皮下途徑還允許局部耐藥性的容易監控。在局部或全身不耐受的情況下，可以通過簡單且最小化侵入性外科方法取出植入物。
本發明的給藥系統、它們的制備及它們的性能被描述于以下的實施例中。
在實施例中，

圖1表示實施例1中緩釋制劑的單次皮下給藥后，式(III)物質在大鼠中的藥物動力學特征圖；圖2表示實施例2中緩釋制劑的單次皮下給藥后，式(III)的衍生物在大鼠中的藥物動力學特征圖。
實施例1使用以下被稱為干燥-擠壓法的方法生產由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)衍生物組成的植入物。
首先，通過在球磨機(400rpm，4分鐘)中混合14.0g磨碎的(500μm)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(D，L-丙交酯/乙交酯的摩爾比為54/51至46/49摩爾％；在25℃氯仿(0.5g/dl CHCl3中)中的特性粘度為0.47-0.53dL/g；已知在Mitsui Chemicals Inc.名為PLGA5-50)和6.0g式(III)的衍生物來制備混合物。接著，將獲得的混合物使用螺紋型壓出機壓出，經過70、80、90、90℃溫度的連續區域穿過直徑為1.3mm的沖模。將含有式(III)衍生物(理論堆芯裝料為30％w/w)的所得到的壓出物切割成植入物(平均直徑1.5mm)并用γ輻射(25kGy)滅菌。
根據下面的方法在大鼠體內測試植入物。一組六個10-11周大的Sprague-Dawley雄性大鼠使用套針在頸部皮膚下給予單次皮下給藥植入物(劑量約15mg/kg即37μmol/kg的式(III)衍生物)。
給藥前一天，采集參照血漿樣品。然后在給藥后的2h、6h、8h、10h以及其后從給藥后第2天到第35天每周兩次采集用于藥物測量的血漿樣品。
通過LC/MS/MS方法同時定量大鼠血漿樣品中的式(III)衍生物和體內產生的石杉堿甲兩者的血漿水平，使用還原劑如NaBH4作為希夫氏堿水解的抑制劑。為每只大鼠建立時間-濃度曲線，記錄于圖1中。計算出平均藥物動力學曲線圖(±SEM，n＝6)。同時，整個研究過程中，觀察動物的臨床征象。在研究結束時，犧牲動物并重新找到植入部位，用來評價局部炎癥和植入物降解。
可以得出以下的結論。在第7天至第35天觀察到血漿中石杉堿甲(體內水解式(III)衍生物產生的)的漸進釋放，第0天為給藥當天。在一個月的時間段內獲得持續的石杉堿甲的血漿水平，而式(III)衍生物的水平可以忽略不計。個體之間的變異性低。在整個研究過程中沒有觀察到臨床征象，也沒有報道局部不耐受的征象。給藥后的35天之內植入物幾乎完全被降解了。
實施例2
使用以下和實施例1中所述的相似的方法生產植入物，但是使用了不同的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
首先，通過在球磨機(400rpm，4分鐘)中混合14.0g磨碎的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(D，L-丙交酯/乙交酯摩爾比為76/74至24/26；特性粘度為0.16-0.20dL/g(25℃，0.1％氯仿中)，已知在Boehringer Ingelheim名為Resomer RG 75∶25H)和6.0g式(III)的衍生物來制得混合物。接著，將獲得的混合物使用螺紋型壓出機壓出，經過60、70、80、75℃溫度的連續區域穿過直徑為1.3mm的沖模。將含有式(III)衍生物(理論堆芯裝料為30％w/w)的所得到的壓出物切割成植入物(平均直徑1.5mm)并用γ輻射(25kGy)滅菌。
依據實施例1中所述的方法，在大鼠內測試植入物，為每只老鼠建立各自的時間-濃度曲線，記錄于圖2中。可以得出與實施例1非常相似的結論。
根據以下的方法制備的緩釋制劑看來能實現本發明的所有目的。
實施例3根據以下的方法通過薄膜擠壓生產了由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，通過將無水硫酸鎂懸浮于溶劑中隨后通過過濾除去該干燥劑，從乙酸乙酯中除去水。將600mg式(III)的衍生物溶解于10.0g乙酸乙酯中。通過將1.40g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物懸浮于80.0g乙酸乙酯中制得聚合物懸濁液。將該懸濁液接受超聲處理15分鐘。將式(III)衍生物的溶液和聚合物懸濁液放置于圓形燒瓶中。將該圓形燒瓶加熱至37℃并以75rpm旋轉，因此通過蒸發來除去約90％的溶劑。將粘性懸濁液傾瀉在特氟隆薄板上，在通風櫥下干燥，然后在干燥爐中室溫真空下干燥以形成薄膜。所得到薄膜的重量為1.64g。
將薄膜切成片，并使用壓力擠壓機于54℃穿過0.8mm的沖模壓出。將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。植入物平均直徑為1.30mm，包括24.80wt.％的式(III)的衍生物。摻入的活性成分為95.06％的純。
實施例4使用被稱為干燥-擠壓法的方法生產由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，將聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物研磨來獲得微粒。接著，通過使用研缽和研杵混合1400mg磨碎的聚合物和600mg式(III)的衍生物來制得物理混合物。將該物理混合物使用壓式擠壓機在71-77℃的溫度下穿過0.8mm的沖模來壓出。所得到的壓出物的重量為1.3g。
將壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。植入物平均直徑為1.3mm且包括30(w/w)的式(III)的衍生物。摻入的活性成分為97.56％的純。將該植入物皮下施用至大鼠體內。
實施例5使用被稱為干燥-擠壓法的方法生產由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，通過使用研缽和研杵混合1400mg聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物，被稱為Resomer RG 503H(D，L-丙交酯48-52mol％；乙交酯48-52mol％；特性粘度25℃ 0.1％ CHCl3中0.32-0.44dL/g))和600mg式(III)的衍生物以制得物理混合物。將該物理混合物使用壓式擠壓機在74℃的溫度下穿過0.8mm的沖模壓出。所得到的壓出物的重量為1.320g。將壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。植入物平均直徑為1.40mm且包括27.65wt.％的式(III)衍生物。摻入的活性成分為97.37％的純。將該植入物皮下施用至大鼠體內。
實施例6
根據以下的方法通過薄膜擠壓生產由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，將無水硫酸鎂懸浮于溶劑中，隨后通過過濾除去該干燥劑，從乙酸乙酯中除去水。將900mg式(III)的衍生物溶解于20.0g乙酸乙酯中。通過將2.10g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50月桂基酯封端聚合物溶解于20.0g乙酸乙酯中制得聚合物溶液。將該兩種溶液放置于75rpm旋轉的圓形燒瓶中。將溶液加熱至37℃。通過蒸發溶劑將溶液的重量減輕33g。將粘性溶液傾瀉在特氟隆薄板上。將粘性溶液在通風櫥下進行干燥，然后在干燥爐中真空室溫下干燥形成薄膜。所得到的薄膜的重量為2.77g。
將薄膜切成片，并使用壓力擠壓機在38-49℃的溫度下穿過0.8mm的沖模壓出。所得到的壓出物的重量為1.18g。將壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。植入物的平均直徑為1.2mm，包括26.50％(w/w)的式(III)的衍生物。摻入的活性成分為94.74％的純。將植入物皮下施用至大鼠體內。
實施例7使用被稱為干燥-擠壓的方法生產由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，將聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50月桂基酯封端聚合物研磨以獲得微粒。通過使用研缽和研杵將1.400g磨碎聚合物和600mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用壓式擠壓機將該物理混合物在65℃的溫度下穿過0.8mm的沖模壓出。所得到的壓出物的重1.170g。
將壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。植入物平均直徑為1.3mm且包括27.59wt.％的式(III)衍生物。摻入的活性成分為97.43％的純。將該植入物皮下施用至大鼠體內。
實施例8
根據如下方法通過薄膜擠壓生產由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，將無水硫酸鎂懸浮于溶劑中，隨后通過過濾除去該干燥劑，從乙酸乙酯中除去水。接著，將600mg式(III)的衍生物溶解于14.8g乙酸乙酯中。接著，通過將1.4g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25聚合物(被稱為ResomerRG 75∶25H；D，L-丙交酯/乙交酯摩爾比為76/74至24/26；特性粘度為0.16-0.20dL/g(25℃ 0.1％氯仿中))溶解于15.2g乙酸乙酯中制得聚合物溶液。將式(III)衍生物溶液和聚合物溶液放置于圓形燒瓶中。將該圓形燒瓶加熱至37℃并以75rpm旋轉，借此通過蒸發除去約90％的溶劑。將粘性懸浮液傾瀉于特氟隆薄板上，在通風櫥下進行干燥，然后在干燥爐中真空室溫下干燥以形成薄膜。所得到薄膜的重量為1.56g。
將薄膜切成片，并使用壓力擠壓機在59℃的溫度下穿過0.8mm的沖模壓出。將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。植入物直徑大約為1.3mm。該植入物包括24.8wt.％的式(III)衍生物。摻入的活性成分為92.59％的純。將植入物皮下施用至大鼠體內。
實施例9使用被稱為干燥-擠壓法的方法生產由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，通過使用研缽和研杵將1400mg聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25聚合物(被稱為ResomerRG 75∶25H；D，L-丙交酯/乙交酯摩爾比為76/74至24/26；特性粘度為0.16-0.20dL/g(25℃，0.1％氯仿中))和600mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用壓式擠壓機將該物理混合物在65℃的溫度下穿過0.8mm的沖模壓出。所得到壓出物重1.283g。
將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。植入物的平均直徑為1.5mm且包括27.2wt.％的式(III)衍生物。摻入的活性成分為97.3％的純。
實施例10通過微球體擠壓生產植入物。
將3.5g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物，被稱為ResomerRG 503H(D，L-丙交酯48-52mol％；乙交酯48-52mol％；特性粘度25℃，0.1％CHCl3中0.32-0.44dL/g)，溶解于60g二氯甲烷中。將1.5g式(III)的衍生物溶解于35g二氯甲烷中，然后倒入聚合物溶液中。使用小型噴霧干燥設備將所獲得的混合物在45℃的溫度下進行噴霧，導致微球體形成。
通過在60-95℃之間的溫度下穿過直徑為1.0至2.0mm的沖模擠壓這些微球體而形成不同直徑的植入物。
將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射線滅菌。皮下施用這些植入物。
實施例11通過微球體擠壓生產植入物。
將3.0g聚(D，L-丙交酯)酯封端聚合物(從Absorbable PolymerTechnologies獲得，30℃ 0.5g/dL的CHCl3中測量的特性粘度為0.09-0.10dL/g)溶解于60g二氯甲烷中。將2.0g式(III)的衍生物溶解于35g二氯甲烷中，然后倒入聚合物溶液中。使用小型噴霧干燥設備將所獲得的混合物在40℃進行噴霧，導致微球體形成。
通過在60-95℃之間的溫度下穿過直徑為1.0至2.0mm的沖模擠壓這些微球體而形成不同直徑的植入物。
將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。皮下施用這些植入物。
實施例12通過微球體擠壓生產植入物。
將3.0g聚(D，L-丙交酯)聚合物(游離羧基，從Absorbable PolymerTechnologies獲得，30℃ 0.5g/dL的CHCl3中測量的特性粘度為0.09-0.10dL/g)溶解于60g二氯甲烷中。將2.0g式(III)的衍生物溶解于35g二氯甲烷中，然后倒入聚合物溶液中。使用小型噴霧干燥設備將所獲得的混合物在40℃的溫度下進行噴霧，導致微球體形成。
通過在60-95℃之間的溫度下穿過直徑為1.0至2.0mm的沖模擠壓這些微球體而形成不同直徑的植入物。
將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。
實施例13使用被稱為干燥-擠壓法的方法生產由聚D，L-(丙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先通過使用研缽和研杵將2.1g磨碎的聚(D，L-丙交酯)酯封端聚合物(從Absorbable Polymer Technologies獲得，30℃ 0.5g/dL的CHCl3中測量的特性粘度為0.09-0.10dL/g)和900mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用壓式擠壓機將該物理混合物在30-50℃的溫度下穿過1.0-2.0mm的沖模壓出。
將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。皮下施用這些植入物。
實施例14使用被稱為干燥-擠壓法的方法生產由聚D，L-(丙交酯)聚合物和式(III)的衍生物組成的植入物。
首先，通過使用研缽和研杵將2.1g磨碎的聚(D，L-丙交酯)聚合物(游離羧基，從Absorbable Polymer Technologies獲得，30℃0.5g/dL的CHCl3中測量的特性粘度為0.09-0.10dL/g)和900mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用壓式擠壓機將該物理混合物在30-50℃的溫度下穿過1.0-2.0mm的沖模壓出。
將所得到的壓出物切割成植入物并用γ輻射滅菌。皮下施用這些植入物。
權利要求
1.皮下給藥系統，它包含生物可降解聚合物基質和至少一種通式(I)的藥理活性物質 其中，殘基A表示氨基-NH2或銨基-NH3+或通式(II)的殘基 其中，X1至X5中的每個獨立地表示氫原子、直鏈或支鏈C1至C6烷基、直鏈或支鏈C1至C6烷氧基、羥基-OH、氨基-NH2、伯或仲C1至C6烷基氨基、鹵素原子、硝基-NO2；所述物質被包埋在所述基質中。
2.根據權利要求1的給藥系統，其特征在于，在通式(I)限定的所述藥理活性物質中，殘基A表示氨基-NH2或銨基-NH3+或通式(II)的殘基 其中，X1至X5中的每個獨立地表示氫原子、甲基或乙基、甲氧基、羥基-OH、氨基-NH2、甲氨基或二甲氨基、氯或溴原子、硝基-NO2。
3.根據權利要求1的給藥系統，其特征在于所述的藥理活性物質具有下式(III)
4.根據權利要求1的給藥系統，其特征在于所述基質的生物可降解聚合物材料選自聚縮醛和聚(羥基羧酸酯)、聚原酸酯、聚酐、聚內酯或其混合物。
5.根據權利要求4的給藥系統，其特征在于所述聚(羥基羧酸酯)選自D-乳酸和/或L-乳酸和/或羥基乙酸的均聚物和共聚物；和帶有聚乙二醇的其嵌段聚合物；并且所述聚內酯選自聚己酸內酯、聚(3-羥基-丁內酯)和羥基丁內酯-羥基戊內酯共聚物。
6.根據權利要求4的給藥系統，其特征在于所述生物可降解聚合物材料選自聚乳酸以及D-乳酸和/或L-乳酸和/或D，L-乳酸和/或羥基乙酸的共聚物。
7.根據權利要求6的給藥系統，其特征在于所述生物可降解聚合物材料選自聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和聚交酯，并且構成該生物可降解聚合物材料的D，L-丙交酯和乙交酯之間的比例被包含在25∶7至100∶0mol％，優選50∶50至75∶25mol％的范圍內；所述生物可降解聚合物材料的特性粘度被包含在0.10至0.9dL/g，優選0.15至0.6dL/g的范圍內。
8.根據權利要求1的給藥系統，其特征在于它具有固體植入物的形式，優選為圓柱形。
9.制備如權利要求4中所限定的給藥系統的方法，它包括以下步驟a)制備適量的所述至少一種通式(I)藥理活性物質的干粉和適量的所述生物可降解聚合物材料干粉的均質混合物；b)以控制的速率擠壓步驟a)中獲得的混合物，穿過放置于70℃至100℃溫度下的具有合適環形截面的沖模；c)基本上穿過所述壓出物的截面和以合適的長度將步驟b)中獲得的壓出物進行切割，和d)將步驟c)中獲得的植入物滅菌。
10.如權利要求1所限定的給藥系統在制備用于治療患有膽堿能缺乏障礙的人和/或用于改善人膽堿能依賴性功能的藥物中的用途。
11.根據權利要求10的用途，其特征在于所述障礙包括阿爾茨海默氏病、輕度認知損害、重癥肌無力、癡呆、血管起源的癡呆；并且所述認知功能涉及人類過程，該過程選自知覺、注意力、學習、記憶、思考、概念形成、閱讀、解決問題和語言。
12.根據權利要求10的用途，其特征在于所述藥物用于預防和/或用于治療遭受和/或由具有膽堿酯酶抑制親和力的物質致中毒的人。
13.根據權利要求12的用途，其特征在于所述物質選自有機磷酸酯類。
14.根據權利要求10的用途，其特征在于所述系統中包含的通式(I)的藥理活性物質在至少一個月的時間內連續地釋放。
15.根據權利要求14的用途，其特征在于以定期間隔對所述患者施用藥物，持續至少一個月。
全文摘要
本發明涉及皮下給藥系統，包括生物可降解聚合物基質和至少一種通式(I)的藥理活性物質其中，殘基A表示氨基－NH
文檔編號A61K9/20GK1761452SQ200480006944
公開日2006年4月19日 申請日期2004年3月15日 優先權日2003年3月14日
發明者R-Y·莫維爾內, H·波爾謝, P·斯卡爾法羅, F·埃姆戈特那, B·迪克雷, F·普費弗雷, S·卡潘喬尼, M·麥考密克 申請人:德比歐藥物研究有限公司