一種溴化丙胺太林及其中間體呫噸-7-羧酸的制備方法
【專利說明】一種溴化丙胺太林及其中間體咕噸-7-羧酸的制備方法
[0001]本發明屬于消化系統抗膽堿藥物溴化丙胺太林及其中間體咕噸-7-羧酸的制備方法。
[0002]溴化丙胺太林是用于胃與十二指腸潰瘍及腸胃道痙攣的抗膽堿藥物。如美國專利USP2659732所揭示，目前國內外的制各方法，通常是以咕噸酮為起始原料，先經還原，氰化、水解，中和反應制得咕噸-7-羧酸，再經酯化，成鹽反應制得溴化丙胺太林。
[0003]但所得的溴化丙胺太林粗品需用丙酮，異丙醇進行精制，以便使其能符合藥典標準。其中有關雜質的檢查項目難以合格，由于有關雜質與溴化丙胺太林性質極為相近，不合格產品的返工極為困難。通常，不合格產品返工的一般方法是以溶劑再結晶或用酸堿法等簡便的方法來處理。而溴化丙胺太林有關雜質斑點超過藥典標準卻不能采用以上簡單方法使其達到藥典標準，而必須采用以下方法回收咕噸-7-羧酸:
[0004]不合格溴化丙胺太林水解一咕噸-7-羧酸鈉中和一咕噸-7-羧酸然后再進行酯化，成鹽反應，以求得到合格產品。不合格產品的返工，精制極為麻煩，且損失極大。
[0005]咕噸-7-羧酸是制備溴化丙胺太林的重要中間體，也是一種化工產品，如要獲得較高質量的產品，需要進行精制。通常采用酸堿法精制，但效果極差，也有用丙酮重結晶等方法，但操作較煩，丙酮消耗太大，成本太高，難以進行工業化生產。
[0006]本發明的目的是提供一種無須再進行精制，操作簡便，收率提高、成本下降，適用于工業化生產的直接獲得高質量中間體咕噸-7-羧酸及溴化丙胺太林成品的制備方法。
[0007]本發明采用在7-氰基咕噸水解成咕噸-7-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態用二乙氧基甲烷提去雜質，然后再進行中和反應的方法，制咕噸-7-羧酸。
[0008]本發明采用以上述方法制得的咕噸-7-羧酸進行酯化，成鹽反應，即可無須精制直接獲得符合藥典規格的溴化丙胺太林成品。
[0009]本發明中有關在7-氰基咕噸水解成咕噸-7-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態，用二乙氧基甲烷提去雜質，再進行中和反應制得咕噸-7-羧酸的方法，以及以上述方法制得的咕噸-7-羧酸進行酯化，成鹽反應制取溴化丙胺太林的方法，至今未見報導。
[0010]采用本發明的方法，可根據需要，無須進行精制或返工，方便地直接獲得合格的咕噸-7-羧酸或溴化丙胺太林成品，且操作簡便，收率提高，成本下降，適合于工業化生產。
【主權項】
1.一種溴化丙胺太林的制備方法，包括以咕噸酮為起始原料，先經還原、氰化、水解、中和反應制得咕噸-7-羧酸，再經酯化，成鹽反應制得溴化丙胺太林，其特征在于7-氰基咕噸水解成咕噸-7-羧酸鈉后，在堿性水溶液狀態用二乙氧基甲烷提去雜質后，再進行中和反應制得咕噸一 7 —羧酸，然后進行酯化，成鹽反應制得溴化丙胺太林。
2.如權利要求1所述的一種溴化丙胺太林的制備方法，其中所述的堿性水溶液狀態，PH 值為 7.5-8.0。
3.如權利要求1所述的一種溴化丙胺太林的鑭備方法，其中所述的進行中和反應制得咕噸-7-羧酸是指進行中和反應產生咕噸-7-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再經活性碳脫色，過濾，濾液濃縮至咕噸-7-羧酸含量為9-11%時，再冷卻結晶而獲得。
4.一種咕噸-7-羧酸的制備方法，包括以咕噸酮為起始原料，先經還原、氰化、水解反應制得咕噸-7-羧酸鈉后，再進行中和反應制得咕噸-7-羧酸，其特征在于7-氰基咕噸水解成噸-7-羧酸鈉后，在堿性水溶液狀態用二乙氧基甲烷提去雜質后，再進行中和反應制得咕噸-7-羧酸。
5.如權利要求4所述的一種咕噸-7-羧酸的制備方法，其中所述的堿性水溶液狀態，PH 值為 7.5-8.0。
6.如權利要求4所述的一種咕噸-7-羧酸的制備方法，其中所述的進行中和反應制得咕噸-7-羧酸是指進行中和反應產生咕噸-7-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再經活性碳脫色、過濾，濾液濃縮至咕噸-7-羧酸臺量為9-11%時，再冷卻結晶而獲得。
【專利摘要】本發明屬于消化系統抗膽堿藥物溴化丙胺太林及其中間體砧噸-7-羧酸的制備方法。本發明采取在7-氰基呫噸水解成呫噸-7-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態用二乙氧基甲烷提去雜質，再進行中和反應制得。呫噸-7-羧酸。然后再經酯化，成鹽反應制得溴化丙胺太林。采用本發明可無須進行精制直接獲得合格的產品。
【IPC分類】C07D311-82
【公開號】CN104650023
【申請號】CN201310624628
【發明人】何清海, 包麗
【申請人】何清海
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月21日