專利名稱：可分散在口中的泡騰片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及可分散在口中的泡騰片劑。
出于本發明的目的，可分散在口中的片劑是指在沒有任何咀嚼作用下與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是40秒之內在口中崩解的片劑，從而形成易于咽下的懸液。
一些患者，尤其老人和兒童患者吞咽困難，因此他們不愿咽下片劑或膠囊，即使是與液體一起攝入。這些困難使得所開處方藥未被服用，因此治療效果受到了嚴重的影響(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
估計有50％的人吞咽片劑或膠囊有困難。
因此，制藥實驗室已經在尋找令患者更加樂意接收的藥物劑型。
申請公司在專利FR 99 02516、FR 97 09233、FR 98 14034、FR 92 08642和FR 91 09245中已經描述了迅速崩解的多顆粒片劑。這些含有活性物質的片劑呈涂布的微晶體或涂布的微顆粒形式，涂布具有掩蓋味道、增強耐胃液抗的穩定性或修飾釋放有效組分的特性。
然而，從對這種可分散在口中的片劑的日益增長的要求來看，能夠提供適用于任何類型的有效組分，且非常容易并使患者非常樂意攝取的新劑型是重要的。
申請公司的研究發現，當將通過熱擠出獲得的泡騰顆粒摻入可分散在口中的片劑中時可實現這些特性，所述片劑含有至少一種有效組分和賦形劑的混合物，所述賦形劑含有至少一種崩解劑、溶解劑、潤滑劑以及任選的一種溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調味劑。
申請公司在專利US 6,071,539中描述的工作實際上顯示，泡騰顆粒一方面可促進片劑的崩解，另一方面有利于感官效果，尤其是從掩蓋有效組分的味道而言，必要時，可在口腔中獲得愉快感覺，兒童特別喜歡這種感覺。
因此，本發明提供了可分散在口中的泡騰片劑，它含有—至少一種有效組分，—賦形劑的混合物，它含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤滑劑和任選的內部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調味劑和著色劑，
—以及基于混合物的泡騰顆粒，所述混合物主要由酸性劑、堿性劑和熱擠出粘合劑，以及任選的潤滑劑和內部脫水劑構成，所述泡騰顆粒是在沒有水和溶劑時通過熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內在口腔中崩解。
在本發明的片劑中，所述有效組分可存在于泡騰顆粒內或泡騰顆粒外，與所述片劑的各種賦形劑混合。
根據第一個實施方案，其中，有效組分存在于泡騰顆粒內，本發明的片劑包括—賦形劑的混合物，它至少含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤滑劑和任選的內部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調味劑和著色劑，—和基于至少一種有效組分和由酸性劑、堿性劑以及熱擠出粘合劑和任選的潤滑劑和內部脫水劑構成的混合物的泡騰顆粒，所述泡騰顆粒是在沒有水和溶劑時通過熱擠出制備的。
根據第二個實施方案，其中，有效組分不存在于泡騰顆粒內，本發明的片劑包括—賦形劑的混合物，它至少含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤滑劑和任選的內部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調味劑，—基于由酸性劑、堿性劑以及熱擠出粘合劑和任選的潤滑劑和內部脫水劑構成的混合物的泡騰顆粒，—和至少一種有效組分，所述泡騰顆粒是在沒有水和溶劑時通過熱擠出制備的，該方法如專利US 6,071,539所述。
根據另一個有利的實施方案，其中，所述有效成分或者摻入或者不摻入在泡騰顆粒內，它含有掩飾味道的涂層。
根據另一個有利的實施方案，當所述有效組分不摻入在泡騰顆粒中時，它含有一涂層。
該實施方案特別適用于當所述有效成分有令人不愉快的味道時。
此時所用的涂層是常規的掩飾味道的涂層，它可由聚合物或聚合物的混合物構成。該涂層還具有穩定、耐胃液和修飾有效成分的釋放的惰性。
在本發明的片劑中使用的有效組分是治療化合物，維生素、礦物質鹽或營養補劑。因此，本發明的應用領域可以是人類或曾醫藥物和營養食品方面。
因此，可以使用以下治療化合物合成的吡啶酮-羧酸類型的低水溶性的抗微生物劑，如苯并氟沙星(benzofloxacin)，萘定酸，依諾沙星，氧氟沙星，氨氟沙星，氟甲喹，托斯氟沙星，吡咯米酸，吡哌酸，米洛沙星，奧喹酸，西諾沙星，諾氟沙星、環丙沙星、帕爾沙星、洛美沙星、恩洛沙星、達諾沙星、賓氟沙星、沙拉沙星、依巴沙星、二氟沙星和它們的鹽。根據本發明可配制的其它治療化合物包括青霉素、四環素、紅霉素，頭孢菌素和其它抗生素。
根據本發明，可配制在片劑劑型中的其它有效組分包括抗細菌物質、抗組胺劑和減輕充血藥、消炎藥、抗寄生蟲藥、抗病毒劑、抗焦慮藥、嗎啡衍生物、血清素拮抗劑、甲狀腺素的左旋異構體、降低膽固醇水平的藥物、α-腎上腺素能阻斷劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、殺阿米巴藥或殺毛滴蟲藥、鎮痛藥、抗風濕藥、平喘藥、抗凝藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、菲衍生物、止瀉藥、利尿藥和肌肉松弛藥。
所述抗細菌物質包括β-內酰胺型抗生素、四環素、氯霉素、新霉素、短桿菌肽、桿菌肽、磺胺類藥、氨基糖苷型抗生素、托普霉素、呋喃西林、萘定酸及其類似物以及抗微生物組合物氟氘丙氨酸/戊齊酮。所述菲衍生物包括硫酸嗎啡。所述止瀉藥包括鹽酸洛哌丁胺。所述抗焦慮藥包括丁螺環酮。所述利尿藥包括氫氯噻嗪。所述嗎啡衍生物包括鹽酸氫化嗎啡酮。所述抗組胺藥和減輕充血藥包括perilamine、氯那敏、四氫唑啉和安他唑啉。所述消炎藥包括可的松、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可托龍、波尼松龍、曲安西龍、吲哚美辛、舒林酸及其鹽，以及相應的硫化物。所述抗寄生蟲藥包括雙氫除蟲菌素。所述抗病毒化合物包括阿昔洛韋和干擾素。所述鎮痛藥包括二氟尼柳、阿斯匹林或醋氨酚。所述抗風濕藥包括苯丁唑酮、吲哚美辛、舒林酸、它的鹽和相應的硫化物、地塞米松、布洛芬、別嘌呤醇、羥布宗或丙磺舒。所述抗哮喘藥包括茶堿、麻黃堿、倍氯米松二丙酸鹽和腎上腺素。所述抗凝血藥包括肝素、雙羥基香豆素和華法林。所述抗驚厥藥包括二苯乙內酰脲和安定。所述抗抑郁藥包括阿米替林、氯氮、奮乃靜、鹽酸氟西汀、普羅替林、丙咪嗪和多慮平。所述降低膽固醇水平的藥劑包括昔伐司汀。所述α-腎上腺素能阻斷劑包括酒石酸麥角胺。所述血清素拮抗劑包括琥珀酸舒馬曲品。所述甲狀腺素的左旋異構體包括左旋甲狀腺素鈉。所述抗糖尿病藥包括胰島素、促生長素抑制素及其類似物、甲苯磺丁脲、妥拉磺、acetchexamide和氯磺丙脲。所述抗腫瘤藥包括阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲喋呤和天冬酰胺酶。所述抗精神病藥包括甲哌氯丙嗪、碳酸鋰、檸檬酸鋰、甲硫噠嗪、嗎茚酮、氟非那嗪、三氟拉嗪、奮乃靜、阿米替林和二氟丙嗪。所述抗高血壓藥包括螺內酯、甲基多巴、肼苯噠嗪、可樂定、氯噻嗪、脫甲氧利血平、噻嗎洛爾、心得安、美托洛爾、鹽酸哌唑嗪和利血平。所述肌肉松弛藥包括鹽酸琥珀酰膽堿、danbrolene、環苯扎林、美索巴莫和安定。
存在于本發明片劑中的藥物化合物可以其藥學上可接受的鹽的形式或以任何多形的形式(外消旋混合物、對映異構體等)存在。“藥學上可接受的鹽”是指所述化合物的衍生物，其中具有藥物活性的親本化合物被轉化成其堿性或酸性的鹽；藥學上的鹽的例子特別包括有機或無機酸與堿性殘基如胺形成的鹽；酸性殘基如羧酸的堿性衍生物或有機鹽，等等。藥學上可接受的鹽包括親本化合物的常規的無毒鹽或季銨鹽，例如由無毒的無機酸或有機酸形成。例如，這種常規的無毒鹽包括由以下無機酸獲得的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等；以及用有機酸如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕姆酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和異硫羰酸等制備的鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可用常規的方法，由含有酸性或堿性成分的親本治療化合物合成。通常所述的這些鹽可將游離的酸性或堿性形式與預定量的合適的堿或酸在水或在有機溶劑或在水和有機溶劑的混合物中反應制得。一般優選非水介質。合適的鹽可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁中找到。
表述“藥學上可接受的”用在這里是指那些化合物、材料、組合物和/或植物制劑形式，根據醫療判斷，它們適合與人類或動物組織接觸，且沒有過度的毒性、剌激、過敏反應或其它問題或并發癥與合理的好處/風險比率有關。
用于本發明片劑的有效組分還可以是維生素。當用在這里時，術語維生素是指在飲食中有用的任何痕量的有機物。術語維生素特別包括硫胺、核黃素、煙酸、pentotenic acid，吡哆醇、生物素、葉酸、維生素B12、硫辛酸、抗壞血酸、維生素a、維生素d、維生素E和維生素K。術語維生素還包括它們的輔酶。輔酶是維生素特殊的化學形式。輔酶包括硫胺素焦磷酸(TPP)、黃素單核苷酸(FMM)、磺酸腺嘌呤二核苷酸(FAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(AND)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、輔酶A(CoA)、吡哆醛磷酸、生物胞素、四氫葉酸、輔酶B12、硫辛酰基賴氨酸(lipoyllysine)、11-順-視黃醛和1，25-二羥膽鈣化醇。術語維生素還包括膽堿、肉堿和α-、β-以及γ-胡蘿卜素。
當用在這里時，術語“礦物質”是指人類飲食所需的無機物、金屬等。因此，術語“礦物質”特別包括鈣、鐵、鋅、硒、銅、碘、鎂、磷、鉻等，以及它們的混合物。
術語“營養補劑”用在這里是指當以小量施用時有可評估營養功效的物質。營養補劑特別包括蜜花粉蜂、糠、麥胚、海藻、鱈魚肝油、人參、以及魚油、氨基酸、蛋白質和它們的混合物之類的物質。營養補劑可摻入維生素和礦物質鹽。
摻入每片片劑中的有效組分的量可按照制藥領域已知的原則進行選擇。通常摻入了有效量的有效組分。
所述堿性劑和酸性劑選自那些藥學上可接受的、在水存在時可釋放氣體的物質。泡騰混合物的目標有多個—釋放藥學上可接受的氣體以使片劑與唾液接觸后迅速崩解并賦予所需的感官特性(掩蓋味道、愉快的感覺等)。
—誘導口的服微-pH，這可通過影響例如有效組分的溶解度以減輕它在口腔中的知覺或誘導愉快的微酸味道而促進所需的感官特性。
釋放出氣體的體積在2-60cm3之間，最好在5-40cm3之間。
產生的氣體體積超過60cm3則太多了，會使口腔內不舒服。這一特征使本發明不同于常規的溶解在水中的泡騰片劑，后者產生的氣體體積通常較大，根據形式和片劑的組成在100-300cm3之間。
所述酸性劑是質子供體化合物，它能夠與堿性劑反應以生成氣體，這使得液體中的氣體釋放到泡騰中。
所述酸性劑可由任何無機或有機酸構成，所述酸為游離酸、酸酐或酸式鹽的形式。
根據一個有利的實施方案，在室溫為固體形式的酸的pH小于或等于4.5。
所述酸特別選自酒石酸、檸檬酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、脂肪酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羥酸、抗壞血酸和氨基酸，還包括這些酸的鹽和衍生物。
所述堿性劑包括和質子供體化合物反應能夠產生氣體的化合物。所形成的氣體是二氧化碳、氧氣或二氧化氯，或任何類型的生物相容的氣體。
根據一個有利的實施方案，所述堿性劑選自硫酸鉀、硫酸鋰、硫酸鈉、硫酸鈣或硫酸銨或L-賴氨酸碳酸鹽、精氨酸碳酸鹽、甘氨酸碳酸鈉、氨基酸碳酸鈉、無水過硼酸鈉、泡騰過硼酸鹽、過硼酸鈉—水合物、過碳酸鈉、二氯異氰尿酸鈉、次氯酸鈉、次氯酸鈣以及它們的混合物。
在本發明文中，術語“碳酸鹽”等同于碳酸鹽、倍半碳酸鹽和碳酸氫鹽。
調節酸性劑和堿性劑的量以使堿性劑和酸釋放的質子之間的反應可產生足量的氣體以得到滿意的泡騰效果。
根據一個有利的實施方案，尤其是當有效組分有令人不愉快的味道時，使用了過量的堿性劑或酸性劑以在有效組分周圍保持特定的pH環境，該環境可削弱此有效組分的味道。
根據一個有利的實施方案，酸性劑和堿性劑以粉末或顆粒形式用于泡騰顆粒。
根據一個有利的實施方案，可在所述泡騰混合物中添加內部脫水劑，其作用是使產品穩定，尤其是當片劑中存在一定量的水時，以避免在產品的貯存期過程中引起泡騰反應。常規使用的內部脫水劑是碳酸-鈉、無水二檸檬酸三鎂或任何其它藥學上可接受的鹽是水凈化劑。
所述脫水劑可直接用在泡騰顆粒中，或通過粉末混合將其加在片劑的其它賦形劑的外相，或部分加在泡騰顆粒和片劑的賦形劑混合物之間。
熱擠出粘合劑是在室溫室和壓力下足夠堅固的粘合劑，但它在高溫或高壓下可變形或形成半液體物質。
根據一個特殊的實施方案，這種粘合劑的熔點或軟化溫度小于150℃。
不過，也可以使用熔點或軟化溫度超過150℃的粘合劑，只要同時使用增塑劑。用于本發明的增塑劑可特別選自低分子量的聚合物、低聚物、共聚物、油類、小的有機分子、含有脂肪族羥基的低分子量多羥基化合物、酯類增塑劑、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物(multiblock polymer)、單嵌段聚合物(monoblockpolymer)、低分子量聚(乙二醇)、檸檬酸酯類型增塑劑、三醋精、丙二醇和甘油。
這些增塑劑還可以是乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇以及聚(乙二醇)類型的其它化合物、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、山梨糖醇乳酸鹽、丁基乳酸鹽、乙基羥乙酸鹽、二丁基癸二酸鹽、乙酰基三丁基檸檬酸鹽、三乙基檸檬酸鹽、乙酰基三乙基檸檬酸鹽、三丁基檸檬酸鹽和烯丙基羥乙酸鹽，以及它們的混合物。
當需要時還可以加入藥物相容的抗氧化劑，所述抗氧化劑選自抗氧劑、還原劑或抗氧增效劑。特別地，對于第一類這種化合物包括生育酚衍生物，在還原劑抗壞血酸的情況下，和在第三類檸檬酸、酒石酸和卵磷脂范圍內。
所述可擠出的粘合劑可特別選自黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚維酮衍生物、甲基丙烯酸衍生物、海藻酸及其鹽、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖、蔗糖硬脂酸鹽(sucrostearate)、波洛沙姆(普盧蘭尼克F68，普盧蘭尼克F127)、膠原、白蛋白、明膠以及它們的混合物。
其它粘合劑可特別選自丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯山梨聚糖酯、聚乙烯氧化物等。
根據一個特別有利的實施方案，所述粘合劑是聚乙二醇，優選分子量在1000和8000Da之間。
所述粘合劑可以任何形式使用，尤其是以粉末、顆粒、薄片形式或以融化狀態使用。
根據一個有利的實施方案，用于泡騰顆粒的粘合劑的量相對于泡騰顆粒的重量為小于60％，優選在3-8％之間。
當有效組分被摻入泡騰顆粒中，且只要所述有效組分為酸的形式，該有效組分本身即可作為質子供體的一部分以在堿性劑存在時產生氣泡。
所述有效組分為微粒、微顆粒或任何顆粒形式，顆粒中由沉積在有效組分晶體上的中性芯(neutral core)構成。
在有效組分被涂布，涂布聚集物有利地選自纖維素聚合物、丙烯酸聚合物、乙烯基聚合物、蠟以及它們的衍生物和混合物。
在纖維素聚合物中，選擇乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)是有利的，它們可單獨使用或混合使用，或鄰苯二甲酸纖維素。
在丙烯酸聚合物中，選擇氨-甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio-methacrylatecopolymer)(EudragitRL和RS)、聚丙烯酸(EudragitNE)和聚甲基丙烯酸酯(尤其是名稱為EudragitE)是有利的，Eudragit是Rhm & Haas的注冊商標。
相對于有效組分的涂布顆粒的重量，所述涂布聚合物的比例范圍達50％(按重量計)，優選為10-35％(按重量計)。
根據另一個有利的實施方案。所述掩飾味道的涂層是腸溶衣。
本發明的片劑含有賦形劑的混合物，它含有—崩解劑，—具有粘合特性的稀釋溶解劑，—潤滑劑，和—任選的內部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調味劑和著色劑。
根據一個有利的實施方案，所述賦形劑/涂布或未涂布的有效組分的比例為0.4-6，優選為1-4。
所述崩解劑選自交聯的羧甲基纖維素鈉，它在此領域中被稱為交聯羧甲纖維素、交聚維酮、淀粉和衍生物，如預膠化改良淀粉和羧甲基淀粉、具有低取代度的羥丙基淀粉衍生物。
具有粘合特性的稀釋溶解劑包括小于13個碳原子的多元醇，它以直接可片劑的產品形式出現，其平均粒徑為100-500μm，或以粉末形式出現，其平均粒徑小于100μm，所述多元醇優選選自甘露醇、乳糖醇、赤蘚醇和衍生物、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇，條件是，山梨糖醇不能單獨使用，且所述具有粘合特性的稀釋溶解劑單獨使用，以直接可片劑的產品形式使用，反之，至少兩種稀釋溶解劑具有粘合特性，一種為直接可片劑形式，另一種為粉末形式，所述多元醇可以是相同是，直接可片劑的多元醇與粉末狀多元醇的比例為99/1-20/80，優選為80/20-20/80。
相對于片劑的質量，崩解劑和用于構建所述賦形劑的溶解劑的比例分別是，前者為1-15％，優選為2-7％，后者為30-85％，優選為40-70％(按重量計)。
所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸鈉、微粒化的聚氧乙二醇(微粒化的聚乙二醇6000)、亮氨酸、苯甲酸鈉以及它們的混合物。
潤滑劑的量為每1000份中有0.2-20份(潤滑劑的重量/片劑的總重)，優選每1000份中有5-10份。
根據一個有利的實施方案，所述潤滑劑可分散在賦形劑內，或者所有的潤滑劑都分布在片劑表面(專利申請WO 00/51568)。
泡騰顆粒中可任選的含有潤滑劑。
所用滲透劑是使用選自對含水溶劑具有強親和性的二氧化硅，如熟知的商標名為Syloid的沉淀二氧化硅、麥芽糊精、β-環糊精以及它們的混合物。
滲透劑可促使親水網絡的形成，這有利于唾液的滲透，因此有助于片劑更好地崩解。
滲透劑相對于片劑質量的比例為0％-10％(按重量計)。
所述甜味劑可選自阿斯巴坦、乙酰舒泛鉀、糖精鈉、新桔皮苷二氫查耳酮、三氯半乳蔗糖、單銨甘草酸鹽以及它們的混合物。
所述調味劑和著色劑是制藥業中制備片劑常用的那些。
有利地是，尤其是當有效組分有可接受的味道或其味道與pH環境有關時，所述片劑含有—2％-85％，優選3％-40％的泡騰顆粒含有未涂布的有效組分，
—1％-15％，優選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優選0.25％-1％的潤滑劑，—0-10％，優選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優選0.5％-2.5％的調味劑，—稀釋溶解劑加起來等于100％，該比例是以相對于片劑總重量的重量計算的。
當有效組分有令人非常不愉快的味道時必需用掩飾味道的涂層將其涂布。滿足這一要求的一種片劑含有—2％-90％，優選3％-40％的泡騰顆粒，—15％-70％，優選20％-50％的涂布的有效組分，—1％-15％，優選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優選0.25％-1％的潤滑劑，—0-10％，優選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優選0.5％-2.5％的調味劑，—稀釋溶解劑加起來等于100％，該比例是以相對于片劑總重量的重量計算的。
根據第二個實施方案，該實施方案特別適合味道令人非常不愉快的有效組分，所述片劑含有—15％-70％，優選20％-50％的含有涂布的有效組分的泡騰顆粒，—1％-15％，優選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優選0.25％-1％的潤滑劑，—0-10％，優選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優選0.5％-2.5％的調味劑，—稀釋溶解劑加起來等于100％，該比例是以相對于片劑總重量的重量計算的。
本發明所述的片劑可在與唾液接觸而無需咀嚼后60秒之內，優選在40秒之內在口中崩解。所述崩解時間是指，一方面，片劑被放在口中與唾液接觸的時刻，另一方面，無需咀嚼，片劑與唾液接觸解集而形成的懸液被咽下的時刻之間的消逝時間。
這些片劑的硬度和磨損性足以抵抗包裝和儲存所需的各種操作。
它們有令人滿意的感官品質。
通過以下實施例將更好地理解本發明，這些實施例不是限制性的，而是本發明優選的實施方案。
實施例1按第一種方法制備的不含有效組分的泡騰顆粒制備了10種泡騰顆粒，分別以字母A-J表示，其組成如下。
這些泡騰顆粒是在控制濕度的環境下制備的，在使用過于潮濕的組分之前可任選進行干燥。以下各種成分可預先在外部混合機中混合，或直接在熱擠出機中混合。
在熱擠出機中，以一定速度使混合物的溫度升高至不超過約120℃，并保持一段時間，這段時間應足以融化或軟化粘合劑。
被回收壓出物并切碎或研磨壓出物。
然后將由此制得的泡騰顆粒通過目徑為710微米的篩子，然后保存在低濕度環境下。
顆粒A組分量(重量％)NaHCO352檸檬酸 14酒石酸 28PEG 10006
顆粒B組分 量(重量％)NaHCO355檸檬酸13.5酒石酸24PEG 4000 7.5顆粒C組分 量(重量％)甘氨酸碳酸鈉 58檸檬酸15酒石酸21普盧蘭尼克F68 6顆粒D組分 量(重量％)NaHCO354檸檬酸16酒石酸24PEG 20000 3PEG 400 3顆粒E組分 量(重量％)NaHCO350檸檬酸14酒石酸28PEG 8000 8
顆粒F組分量(重量％)KHCO362延胡索酸5檸檬酸 8酒石酸 18PEG 60007顆粒G組分量(重量％)NaHCO355NaH2PO437.5普盧蘭尼克F127 7.5顆粒H組分量(重量％)NaHCO354延胡索酸3馬來酸 5檸檬酸 13酒石酸 18PEG 33506普盧蘭尼克F68 4顆粒I組分量(重量％)NaHCO356檸檬酸 37鯨蠟醇 4十八烷醇5
顆粒J組分 量(重量％)NaHCO351檸檬酸34木糖醇15實施例2含有泡騰顆粒和涂布的有效組分的片劑的制備制備了有效組分的涂布顆粒，其百分比組成如下Celecoxib 85％沉淀二氧化硅 1％乙基纖維素N7 12％羥丙基甲基纖維素 2％這些涂布的有效組分的顆粒被用于本發明的片劑，其celecoxib含量為100mg或200mg，并有以下百分比組成成分 百分比組成涂布的celecoxib顆粒 40％泡騰顆粒A 10％粉末狀甘露醇 15％顆粒狀甘露醇 15％交聚維酮 8％沉淀二氧化硅 3％阿斯巴坦 1.7％乙酰舒泛鉀0.9％薄荷香精 0.35％硬脂酸鎂 0.05％將上述各種成分混合并用旋轉式制片機將所得混合物壓片。
100mg劑量的片劑直徑為10mm，200mg劑量的片劑直徑為13mm。
100mg劑量的片劑重294mg，200mg劑量的片劑重588mg。
其硬度為15-50牛頓。
其在口中的崩解時間小于60秒。所述崩解時間是指，一方面，片劑被放在口中與唾液接觸的時刻，另一方面，無需咀嚼，片劑與唾液接觸解集而形成的懸液被咽下的時刻之間的消逝時間。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實施例3含有泡騰顆粒和涂布的有效組分的片劑的制備制備了有效組分的涂布顆粒，其百分比組成如下昂丹司瓊75％沉淀二氧化硅1％Eudragit E100 24％這些涂布的有效組分的顆粒被用于本發明的片劑，其昂丹司瓊含量為4mg或8mg，并有以下百分比組成成分百分比組成涂布的昂丹司瓊顆粒 3％泡騰顆粒A 28％粉末狀甘露醇29％顆粒狀甘露醇29％交聚維酮6％沉淀二氧化硅1％阿斯巴坦3.6％薄荷香精0.35％硬脂酸鎂0.05％將上述各種成分混合并用旋轉式制片機將所得混合物壓片。
4mg劑量的片劑直徑為8mm，8mg劑量的片劑直徑為10mm。
4mg劑量的片劑重183mg，8mg劑量的片劑重366mg。
其硬度為15-30牛頓。
其在口中的崩解時間小于60秒。崩解時間按實施例2的方法測量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實施例4含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的有效組分制備了泡騰顆粒，其百分比組成如下
洛羅塔丁7％碳酸氫鈉54％檸檬酸，無水27％木糖醇 6％波洛沙姆6％按實施例1的方法制備這些泡騰顆粒，只是有效組分被摻入粉末狀混合物中。
這些含有有效組分的泡騰顆粒被用于本發明的片劑，其洛羅塔丁含量為10mg，并有以下百分比組成含有洛羅塔丁的泡騰顆粒 45％甘露醇顆粒 22％甘露醇粉末 22％交聯羧甲纖維素 5％沉淀二氧化硅2％阿斯巴坦3％桔子香料0.9％硬脂酸鎂0.1％用旋轉式制片機將所得混合物壓片。
片劑直徑為9mm。
片劑重318mg，其硬度為20-50牛頓。
其在口中的崩解時間小于60秒。崩解時間按實施例2的方法測量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實施例5含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的有效組分以實施例1的顆粒A作為泡騰顆粒并以西登那菲作為有效組分，制備了本發明的片劑。
制備了三種類型的片劑，其西登那菲劑量為25mg，50mg和100mg，分別有以下百分比組成
成分百分比組成西登那菲14.7％泡騰顆粒A 23.8％甘露醇粉末 24％甘露醇顆粒 24％交聚維酮7％碳酸一鈉2.4％沉淀二氧化硅1.8％阿斯巴坦1.3％乙酰舒泛鉀 0.7％薄荷香料0.23％硬脂酸鎂0.07％用旋轉式制片機將所得混合物壓片。
片劑直徑分別為，25mg劑量的片劑直徑為7mm，50mg和100mg劑量的片劑直徑為10mm。
25mg劑量的片劑重170mg，50mg劑量的片劑重340mg，100mg劑量的片劑重680mg。
其硬度為15-50牛頓。
其在口中的崩解時間小于60秒。崩解時間按實施例2的方法測量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實施例6含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的甲潑尼龍(劑量5mg)制備了含有甲潑尼龍作為有效組分的泡騰顆粒。
按實施例1的方法制備這些顆粒，只是在粉末混合物中加入甲潑尼龍。所述泡騰顆粒有以下百分比組成涂布的甲潑尼龍顆粒 9.825％碳酸氫鈉 45％檸檬酸，無水 35％微晶纖維素 8.175％蔗糖硬脂酸鹽 2％用于泡騰顆粒的涂布的甲潑尼龍顆粒有以下百分比組成
甲潑尼龍 80％沉淀二氧化硅 4％Eudragit NE30D16％含有涂布的甲潑尼龍顆粒的泡騰顆粒被用于本發明的片劑，其甲潑尼龍含量為5mg并有以下百分比組成成分 百分比組成泡騰涂布的甲潑尼龍顆粒50％甘露醇顆粒20％甘露醇粉末20％交聯羧甲纖維素4％沉淀二氧化硅 2％阿斯巴坦 3％桔子香料 0.9％硬脂酸鎂 0.1％將上述各種成分混合并用旋轉式制片機將所得混合物壓片。
片劑直徑為8mm。
片劑重200mg，其硬度為15-40牛頓。
其在口中的崩解時間小于60秒。崩解時間按實施例2的方法測量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
實施例7含有泡騰顆粒的片劑的制備，該泡騰顆粒本身含有未涂布的甲潑尼龍(劑量20mg)制備了含有甲潑尼龍作為有效組分的泡騰顆粒。
按實施例1的方法制備這些顆粒，只是在粉末混合物中加入甲潑尼龍。所述泡騰顆粒有以下百分比組成成分 百分比組成涂布的甲潑尼龍顆粒29.475％碳酸氫鈉 22.4％檸檬酸，無水 38.125％微晶纖維素8％蔗糖硬脂酸鹽 2％
用于泡騰顆粒的涂布的甲潑尼龍顆粒有以下百分比組成甲潑尼龍80％沉淀二氧化硅4％Eudragit NE30D 16％含有涂布的甲潑尼龍顆粒的泡騰顆粒被用于本發明的片劑，其甲潑尼龍含量為20mg并有以下百分比組成泡騰涂布的甲潑尼龍顆粒 41.67％甘露醇顆粒 24.165％甘露醇粉末 24.165％交聯羧甲纖維素 4％沉淀二氧化硅2％阿斯巴坦3％桔子香料0.9％硬脂酸鎂0.1％將上述各種成分混合并用旋轉式制片機將所得混合物壓片。
片劑直徑為10mm。
片劑重300mg，其硬度為15-40牛頓。
其在口中的崩解時間小于60秒。崩解時間按實施例2的方法測量。
這些片劑的口感是令人滿意的。
權利要求
1.一種可分散在口中的泡騰片劑，其特征在于，所述片劑含有—至少一種有效組分，—賦形劑的混合物，它含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤滑劑和任選的內部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調味劑和著色劑，—以及基于混合物的泡騰顆粒，所述混合物主要由酸性劑、熱擠出粘合劑和堿性劑，以及任選的脫水劑和潤滑劑構成，所述泡騰顆粒是在沒有水和溶劑時通過熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內在口腔中崩解。
2.一種可分散在口中的泡騰片劑，其特征在于，所述片劑含有—賦形劑的混合物，它至少含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤滑劑和任選的內部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑、調味劑和著色劑，—和基于至少一種有效組分和由酸性劑、熱擠出粘合劑和堿性劑和任選的脫水劑和潤滑劑構成的混合物的泡騰顆粒，所述泡騰顆粒是在沒有水和溶劑時通過熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內在口腔中崩解。
3.如權利要求1或2所述的片劑，其特征在于，所述有效組分有包衣涂布，該包衣具有掩蓋味道、穩定、增強耐胃液或修飾釋放的特性。
4.如權利要求1-3中任一項所述的片劑，其特征在于，所述賦形劑混合物/有效組分的比例為0.4-6，優選1-4。
5.如權利要求1、3和4中任一項所述的片劑，其特征在于，它含有—2％-90％，優選3％-40％的泡騰顆粒，—15％-70％，優選20％-50％的涂布的有效組分，—1％-15％，優選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優選0.25％-1％的潤滑劑，—0-10％，優選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優選0.5％-2.5％的調味劑，—稀釋溶解劑加起來等于100％，該比例是以相對于片劑總重量的重量計算的。
6.如權利要求2-4中任一項所述的片劑，其特征在于，它含有—2％-85％，優選3％-40％的泡騰顆粒含有未涂布的有效組分，—1％-15％，優選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優選0.25％-1％的潤滑劑，—0-10％，優選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優選0.5％-2.5％的調味劑，—稀釋溶解劑加起來等于100％，該比例是以相對于片劑總重量的重量計算的。
7.如權利要求2-4中任一項所述的片劑，其特征在于，它含有—15％-70％，優選20％-50％的含有涂布的有效組分的泡騰顆粒，—1％-15％，優選2％-7％的崩解劑，—0％-30％，優選2％-15％的脫水劑，—最多到1.5％，優選0.25％-1％的潤滑劑，—0-10％，優選0.5％-5％的滲透劑，—0-3.5％，優選0.5％-3％的著色劑，—0-3％，優選0.5％-2.5％的調味劑，—稀釋溶解劑加起來等于100％，該比例是以相對于片劑總重量的重量計算的。
全文摘要
本發明涉及一種可分散在口中的泡騰片劑，它含有至少一種有效組分，賦形劑的混合物，它含有至少一種崩解劑、稀釋溶解劑、潤滑劑和任選的內部脫水劑、溶脹劑、滲透劑、甜味劑和調味劑和著色劑，以及基于混合物的泡騰顆粒，所述混合物主要由酸性劑、熱擠出粘合劑和堿性劑，以及任選的脫水劑和潤滑劑構成，所述泡騰顆粒是在沒有水和溶劑時通過熱擠出制備的，且所述片劑與唾液接觸后能夠在小于60秒，最好是在40秒之內在咽中崩解。
文檔編號A61K9/00GK1633282SQ02810485
公開日2005年6月29日 申請日期2002年4月17日 優先權日2001年4月20日
發明者P·德爾馬斯, J－M·祖卡萊利, C·馬拉德, J·W·邁克基尼蒂 申請人:愛的發