用于泡騰劑型的制造工藝的制作方法
【專利說明】用于泡騰劑型的制造工藝
[0001] 相關申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時專利申請第61/790,213號的較 早提交日期的在35U.S.C. §119(e)下的權益。
[0003] 發曰月背景
[0004] 用于泡騰片劑的多種制劑已經在US5, 178, 878;US6, 200, 604;US8, 119, 158 ; US6, 974, 590；US5, 223, 264；US5, 458, 879；EP1,814, 831；US2011/0281008； US5,171，571;US5,817,337;EP2,515,857;US6,066,355;US5,707,654;以及US 5, 888, 544中被公開，這些專利據此通過引用以其整體被并入。然而，這些教導在制片之前， 將泡騰對的酸部分和堿部分與其他賦形劑一起直接混合。EP1，945, 190教導酸和活性物與 二氧化硅的濕法制粒。我們發現，使用多種這些方法導致混合物粘附至片劑沖壓機，這導致 在運行過程中活性效力的損失。可選擇地，US3, 577, 490(其據此通過引用以其整體被并 入）表明為了得到可以以商業上可行的制片率被制造的片劑，必須避免使用硬脂酸鎂和其 他非水溶性潤滑劑。
[0005] 發明概沐
[0006] 本發明包括使用不導致待被制片的混合物粘附至沖壓機的干燥的、直接壓縮工藝 制造泡騰片劑的方法。
[0007] 發明詳沐
[0008] 最初，共混^壓縮工藝被評估且被確定是不可接受的，這是由于最終共混物的差 的壓縮特性，特別地粘附。在改進加工特性的努力中，利用在壓縮之前的一系列共混和碾磨 步驟進行實驗。將泡騰劑（碳酸氫鈉/碳酸鈉和檸檬酸）與助流劑（二氧化硅）單獨地共 混的工藝、隨后的碾磨工藝、以及通過共混和碾磨步驟并入填充劑（甘露醇）和崩解劑（羧 基乙酸淀粉鈉）產生具有可接受的流動性、密度和制片特性的共混物。本發明的工藝和制 劑導致在所有正常操作條件中的良好片劑，包括在20-60%相對濕度的較高濕度范圍內。 同樣地，本發明提供配制對傳統上破壞性的變量例如濕度是有彈性的固體劑型的強健的方 法。
[0009] 用助流劑包覆酸組分和/或堿組分的工藝保護這些劑免受環境水分以及免受彼 此相互作用。當任一事件發生時，在被制片的工藝中的混合物，變得粘性的且膠粘的。此處 例示的制劑使用膠體二氧化硅作為包衣劑。然而，具有足夠小的粒度的任何中性的非吸濕 性材料將以相同的方式發揮作用以均勻地包覆并且保護酸組分和/或堿組分免受與水和/ 或泡騰對的互補的一半的外來反應。此的明顯的實例包括二氧化硅、滑石、以及淀粉。其他 實例可以包括：稀釋劑，例如纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥乙基纖維素 (HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素，淀粉衍生物，例如適度交聯的 淀粉；丙烯酸聚合物，例如卡波姆和其衍生物（聚卡泊菲（Polycarbophyl)、卡波普"等）， 或微晶纖維素，例如Avicel。
[0010] 還應注意，在酸組分或堿組分不是非常吸濕的情況下，那么該組分的包衣不是必 需的。見例如以下實例中的某些，其中酒石酸可以被使用而沒有包衣。 toon] 片劑組合物自身是非常簡單的。合適的配制方法對本領域技術人員是熟知的：見， 例如PharmaceuticalDosageForm:Tablets.第 1 卷，第二版，LiebermanΗA等人；編輯； MarcelDekker.NewYorkandBasel1989,第354-356頁，以及其中引用的文獻，這些據 此通過引用被并入。其中引用的合適的添加劑包括另外的載體劑、防腐劑、潤滑劑、助滑劑 (glidingagent)、崩解劑、調味劑、以及染料。
[0012] 除了活性劑和助流劑，可以使用其他賦形劑，例如粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、崩解 劑、堿性劑、酸性劑、增甜劑以及類似物。
[0013] 粘合劑可以選自但不限于包括以下的組：乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥甲 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、鎂鋁硅酸鹽、甲基纖維素、以及聚維酮。
[0014] 潤滑劑可以選自但不限于包括以下的組：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、PEG600、 聚乙烯醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、以及亮氨酸。
[0015] 潤濕劑可以選自但不限于包括以下的組：無水硫酸鈉、硅膠、以及碳酸鉀。
[0016] 崩解劑可以選自但不限于包括以下的組：羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶 纖維素、二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、鎂 鋁硅酸鹽、淀粉、以及其組合。
[0017] 稀釋劑可以選自但不限于包括以下的組：碳酸鈣、硫酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式 硫酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、麥芽糖、甘露醇、氯化鈉、 山梨醇、淀粉、木糖醇、以及其組合。
[0018] 泡騰對的堿性組分可以是任何合適的堿性泡騰化合物，并且典型地其是對人類消 耗安全并且在與水和酸化合物接觸之后提供有效且迅速的泡騰崩解的無機堿（比如，堿金 屬碳酸鹽）。堿性泡騰化合物可以選自由碳酸鹽、碳酸氫鹽、及其混合物組成的組。在某些 實施方案中，堿性化合物是碳酸氫鈉、無水碳酸鈉、碳酸鉀、和碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、碳 酸鈣、L-賴氨酸碳酸鹽、精氨酸碳酸鹽、及其組合。在某些實施方案中，堿性泡騰化合物是 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、或其混合物。
[0019] 泡騰對的酸組分可以是用于泡騰組合物的任何合適的酸。典型地，酸是對于消耗 安全的且在與水和堿性泡騰化合物接觸之后提供有效且迅速的泡騰崩解的有機酸或礦物 酸。酸可以選自由以下組成的組：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、肥酸、琥珀酸、酸酐、相關 的有機酸、及其混合物。在某些實施方案中，酸是檸檬酸，并且尤其有用的是無水檸檬酸或 酒石酸。
[0020] 組合物的酸鹽可以是任何合適的酸鹽或合適的鹽的任何混合物。這樣的合適的 酸鹽的實例包括焦磷酸二氫二鈉、酸檸檬酸鹽（包括檸檬酸一鈉）、以及相關有機酸的其他 鹽。其組合是可能的。在某些實施方案中，酸鹽是檸檬酸或酒石酸的鹽，并且尤其有用的是 檸檬酸一鈉或酒石酸一鈉。
[0021] 本發明可以被用于配制廣泛種類的活性藥物成分（API)。例如，API的以下非限制 性類別可以采用本發明的方法和劑型來配制：抗酸藥、鎮痛藥（包括阿片類和類阿片類）、 抗炎藥、抗生素、抗微生物劑、瀉藥、減食欲藥、止喘藥、退燒藥、抗利尿藥、抗高血壓藥、抗氣 脹藥、抗偏頭痛劑、解痙藥、鎮靜劑、抗極度活躍藥（antihyperactive)、鎮定劑、抗組胺藥、 減充血劑、β-阻斷劑、以及其組合。措辭"活性藥物成分"還包括在Mantelle，美國專利第 5, 234, 957號，在第18至21列（其據此通過引用被并入）中描述的藥物和藥物活性成分。 在本發明的制劑中存在的API的濃度可以在廣泛的范圍內并且可以根據情況被確定。當 然，濃度將取決于藥物的功效和效力，以及被治療的患者的期望的生理作用和細節。
[0022] API可以作為藥學上可接受的鹽存在。組合物的藥學上可接受的鹽可以是任何合 適的酸鹽或合適的鹽的任何混合物。這樣的合適的酸鹽的實例包括焦磷酸二氫二鈉、酸檸 檬酸鹽（包括檸檬酸一鈉）、以及相關有機酸的其他鹽。其組合是可能的。在某些實施方案 中，酸鹽是檸檬酸或酒石酸的鹽，并且尤其有用的是檸檬酸一鈉或酒石酸一鈉。
[0023] 本發明對于配制阿片類芬太尼是特別有用的。芬太尼（CAS注冊號437-38-7; N-苯基-N(1-(2-苯基乙基）-4-哌啶基）丙酰胺）和其鹽，特別是其檸檬酸鹽（CAS注冊 號990-73-8)是阿片類受控制的物質，并且是極其強效的麻醉性鎮痛藥。芬太尼在治療疼 痛并且特別地在癌癥患者中的爆發性疼痛中是有效