一種氧化苦參堿微囊的制備方法
【技術領域】
[0001]本申請屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種氧化苦參堿微囊的制備方法。
【背景技術】
[0002]氧化苦參喊是從?科植物苦參(Sophora flavescens ait)或?科植物廣?根(Sophora subprostrata Chun et T.Chen)的干燥根分離出來的生物堿，目前國內外關于苦參堿的研究表明:苦參堿可以通過抑制腫瘤細胞DNA的合成、通過影響與腫瘤細胞相關的基因表達、抑制酶的活性等誘導腫瘤細胞發生凋亡。
[0003]層層自組裝法(Self layer-by_layer，LbL)是利用超分子靜電自組裝原理，通過靜電引力的作用依次吸附帶相反電荷的聚電解質，從而形成具有多種功能的超薄膜。這種方法制備工藝簡單，只需要簡單的交替浸涂就可以在材料表面的分子組裝，而且，制備所需的條件溫和，在常溫水溶液中可以完成，有利于保持藥物分子的有效功能。
[0004]目前沒有層層自組裝法制備苦參堿微囊的應用，傳統制備氧化苦參堿微囊的方法存在分散性差，殼表面粗糙，凝固核，空心囊的大小、形態、厚壁的不可控性，藥物的釋放不可控等諸多問題。

【發明內容】

[0005]有鑒于此，本申請所要解決的技術問題是現有技術中存在的制備氧化苦參堿微囊時存在空心囊的大小、形態、厚壁的不可控性，藥物的釋放不可控的問題。
[0006]為了解決上述技術問題，本申請公開了一種氧化苦參堿微囊的制備方法，包括以下步驟:
[0007]步驟1、模材料二氧化硅的制備:向燒杯中加入無水乙醇和氨水，將燒杯放入超聲波清洗儀中進行超聲處理，加入正硅酸乙酯，超聲l_3h，完成之后陳化過夜，得到二氧化硅的乙醇分散液；
[0008]在乙醇分散液中放入攪拌子，將其放在攪拌機上進行攪拌，同時加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，攪拌反應8_16h，然后進行減壓濃縮，直到晶狀顆粒物析出，用去離子水洗滌至中性，得到氨基修飾的模板粒子；
[0009]步驟2、將S12超聲3-8min進行分散制備得到S1 2分散液，量取S1 2分散液和聚烯丙基胺鹽酸鹽水溶液，將Si02分散液和聚烯丙基胺鹽酸鹽水溶液超聲、靜置、并進行離心處理，除去上層多余的聚烯丙基胺鹽酸鹽，加入超純水進行超聲清洗3次，加入聚苯乙烯磺酸鈉水溶液，攪拌5-15min使反應完全，并進行離心處理，除去上層多余的聚苯乙烯磺酸鈉，加入超純水進行超聲清洗3次，重復步驟直到PAH/PSS形成10層，得到未去核的模板微嗇.裳；
[0010]步驟3、取未去核的模板微囊，加氟化氫反應30min，使S12充分分解，用NaCl溶液重復離心清洗直到PH為7。
[0011]進一步地，步驟I中超聲波條件為:超聲電功率130W-170W，水溫為20°C -30°C。
[0012]進一步地，步驟I中無水乙醇、氨水和正硅酸乙酯的體積比為2:2-6:40-60 ;所述3-氨丙基三乙氧基硅烷與二氧化硅的乙醇分散液的體積比為1:5-1:15o
[0013]進一步地，步驟I中減壓濃縮條件為:壓力為0.05MPa，水溫為30°C，轉速為20轉/分鐘。
[0014]進一步地，步驟2中S12分散液和聚烯丙基胺鹽酸鹽水溶液的體積比為1:1-1:3 ;聚苯乙烯磺酸鈉水溶液與S12分散液的體積比為1:1-3:1。
[0015]進一步地，步驟2中將Si02分散液和聚烯丙基胺鹽酸鹽水溶液進行超聲10_20min，靜置25_35min，以2500rpm-3500rpm轉速離心3_8min，除去上層多余的聚稀丙基胺鹽酸鹽，并以2500rpm-3500rpm轉速離心3_8min，除去上層多余的聚苯乙稀磺酸鈉。
[0016]進一步地，聚烯丙基胺鹽酸鹽的分子量為70kDa，所述聚烯丙基胺鹽酸鹽的質量濃度為3mg/mL，所述聚苯乙稀磺酸鈉的分子量為70kDa，所述聚苯乙稀磺酸鈉的質量濃度為3mg/mL。
[0017]進一步地，氟化氫的體積濃度為98%，NaCl溶液的濃度為0.5mmol/L。
[0018]與現有技術相比，本申請可以獲得包括以下技術效果:
[0019]本申請制備條件相對簡單；本申請制備的空心微囊大小、形態均一，微囊的大小可以通過包裝相反電荷的聚電解質的層數主動控制，形態可通過模板核進行控制；本方法提高藥物釋放的可控性、靶向性，選用聚烯丙基胺鹽酸鹽和聚苯乙烯磺酸鈉為包合材料，具有PH敏感性，可以使微囊在胃中的酸性條件下有效釋放，以達到可控性、靶向性效果。
[0020]當然，實施本申請的任一產品必不一定需要同時達到以上所述的所有技術效果。
【具體實施方式】
[0021]以下將配合實施例來詳細說明本申請的實施方式，藉此對本申請如何應用技術手段來解決技術問題并達成技術功效的實現過程能充分理解并據以實施。
[0022]本申請提供一種氧化苦參堿微囊的制備方法，包括以下步驟:
[0023]步驟1、模材料二氧化硅的制備:向燒杯中加入無水乙醇和氨水，將燒杯放入超聲波清洗儀中，超聲電功率130W-170W，水溫20°C _30°C條件超聲，加入正硅酸乙酯(TEOS)，超聲l_3h，完成之后陳化過夜，得到二氧化硅的乙醇分散液，其中，無水乙醇、氨水和正硅酸乙酯的體積比為2:2-6:40-60 ；
[0024]在乙醇分散液中放入攪拌子，將其放在攪拌機上進行攪拌，同時加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，攪拌反應8-16h，然后在0.05MPa，水溫30°C，轉速20轉/分鐘條件下進行減壓濃縮，直到晶狀顆粒物析出，用去離子水洗滌至中性，得到氨基修飾的模板粒子，其中，3-氨丙基三乙氧基硅烷與二氧化硅的乙醇分散液的體積比為1:5-15 ;
[0025]步驟2、以聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH，分子量70kDa)和聚苯乙烯磺酸鈉(PSS，分子量70kDa)為正負聚電解質層層自組裝微囊，具體步驟如下:將S12超聲3-8min進行分散，制備得到S12分散液；量取S12分散液和聚烯丙基胺鹽酸鹽水溶液超聲10-20min，其中，Si02分散液和聚烯丙基胺鹽酸鹽水溶液的體積比為1:1-1:3，靜置25-35min，以2500rpm-3500rpm轉速離心3_8min，除去上層多余的聚稀丙基胺鹽酸鹽，加入超純水進行超聲清洗3次；加入聚苯乙烯磺酸鈉水溶液，其中，聚苯乙烯磺酸鈉水溶液與Si02分散液的體積比為1:1-3:1，攪拌5_15min使反應完全，以2500rpm-3500rpm轉速離心3_8min，除去上層多余的聚苯乙烯磺酸鈉，加入超純水進行超聲清洗3次，重復步驟直到PAH/PSS形成10層，得到未去核的模板微囊；
[0026]步驟3、取未去核的模板微囊，加體積濃度為98 %的氟化氫(HF)反應30min，使3102充分分解，用0.5mmol/LNaCl溶液重復離心清洗直到pH為7。
[0027]制備方法中的聚烯丙基胺鹽酸鹽和聚苯乙烯磺酸鈉，具有相反電荷，可以有效的層層包裝到模板上面，而且這兩種材料有一定的PH敏感性，可以在酸性條件下有效釋放，達到控釋效果。
[0028]本方法關中的每次包裝完成后離心的轉速和時間，如果轉速和時間超過3500rpm，Smin會使二氧化硅相互粘附，很難再超聲分散開，分散性變差，如果轉速和時間低于2500rpm，3min會使上層游離的包合材料除去不完全，會和新加入的帶相反電荷的包合材料反應，影響模板的包合。
[0029]實施例1
[0030]向燒杯中加入50mL無水乙醇和氨水4mL，將燒杯放入超聲波清洗儀中，開啟超聲后，加入2mL正硅酸乙酯(TEOS)，超聲2h，完成之后陳化過夜，得到二氧化硅的乙醇分散液。在二氧化硅的乙醇分散液中放入攪拌子，將其放在攪拌機上進行攪拌，同時加入2mL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，攪拌反應12h，然后進行減壓濃縮，直到晶狀顆粒物析出，用去離子水洗滌至中性，得到氨基修飾的模板粒子。
[0031]將S12超聲5min進行分散，制備得到S1 2分散液；量取2mLSi0 2分散液和2mL3mg/mLPAH水溶液超聲15min，靜置30min，以3000rpm轉速離心5min，除去上層多余的PAH，加入超純水進行超聲清洗3次。再加入2mL3mg/mL水溶液PSS，攪拌1min使反應完全，以3000rpm轉速離心5min，除去上層多余的PSS，加入超純水進行超聲清洗3次，重復步驟直到PAH/PSS形成10層。取2mL未去核的模板微囊，加濃度為98%的HF反應30min，使3丨02充分分解，用0.5mmol/LNaCl溶液重復離心清洗直到pH為7。
[0032]實施例2
[0033]—種氧化苦參堿微囊的制備方法，包括以下步驟:向燒杯中加入無水乙醇和氨水，將燒杯放入超聲波清洗儀中，超聲電功率130W，水溫30°C條件超聲，加