專利名稱：連續制備水解降解的任選取代淀粉的方法以及該水解降解淀粉的用途和制備其所用的設備的制作方法
連續制備水解降解淀粉或水解降解取代淀粉產物的方法本發明涉及制備水解降解淀粉或水解降解取代淀粉產品如羥乙基淀粉或羥丙基淀粉的方法，本發明制備的淀粉在醫藥領域中的用途，特別是作為血漿充淡劑，以及制備水解降解淀粉或水解降解取代淀粉產物的設備。
已知通過水解降解可以獲得淀粉和取代淀粉產物如羥乙基淀粉或羥丙基淀粉。例如在DE-OS 30 000 465中描述了制備淀粉水解產物的方法，其中使用α-淀粉酶。這里描述的方法的操作非常復雜，并且不易連續運轉。此外其僅是可有限使用的。
同樣在DE-A1-33 13 600中描述淀粉的水解降解方法，其中使用α-淀粉酶、β-淀粉酶或支鏈淀粉酶，可在水解之前或之后例如用環氧乙烷取代淀粉。
例如在EP-A1-0 402 724中描述了將羥乙基淀粉降解為可作為血漿增充劑的產物。
連續進行該方法不可能是輕而易舉的。因此需要一種連續方法，該方法可經濟地進行并獲得在不同領域中使用的產物。
已知對在醫藥領域中使用的產物的要求非常高。一方面需要不會引起患者變態反應的產物，另一方面，患者施用時降解率即在第一個24小時內濃度的下降應該非常高并且器官的半衰期短。此外，降解淀粉產物的臨床應用性很強地依賴于物理化學性能。在這方面請參閱Klaus Sommermeyer等在病房藥學(Krankenhauspharmacie)8，(8271/8)(1987)和《淀粉》(starch)44(5)，173-9(1992)中發表的論文。
本發明的任務是提供一種連續制備水解降解淀粉或水解降解取代淀粉產物的方法，該方法是經濟的，并且利用該方法可以有針對性地調節降解產物的性能，進行降解所用的設備和工序非常少，并且可以獲得特別是在醫藥領域中和食品工業領域中使用的產物。
該任務是通過權利要求1的方法解決的。在權利要求2至9中描述了本發明方法的其它有利的實施方案。
本發明的又一內容是按照權利要求1至9的一項方法制備的產物作為血漿充淡劑和用于制備透析溶液的用途。本發明的另一內容是權利要求11至13的實施本發明連續制備水解降解淀粉衍生物的方法的設備。
通常使用淀粉例如土豆淀粉、小麥淀粉、木著淀粉等以進行本發明的方法。特別適合的是富含支鏈淀粉的淀粉，如蠟狀的Milo(SORGHUM)淀粉、玉米淀粉或稻米淀粉。可以使用改性或未改性的淀粉；同樣可以使用已經部分降解的淀粉。改性淀粉特別是羥丙基淀粉，優選羥乙基淀粉。
改性可以在水解之前，然而也可以在水解之后進行。優選在水解之前進行改性，特別是乙氧基化。
欲降解的改性或未改性的淀粉有利地以水溶液或懸浮液形式使用，其中懸浮液也理解成處于水中的含淀粉的谷物。在溶液和懸浮液中淀粉或改性淀粉的濃度可以在寬的范圍中調節。
人們可以在水解之前根據所希望的最終產物的用途來調節濃度；此外可與其它參數如水解溫度、停留時間等相配合選擇濃度來影響最終產物的性能分布。優選基于總重的濃度是25至30重量％。
在與水解劑特別是無機酸如鹽酸混合之后，優選借助于熱交換器加熱或冷卻至所需的溫度。
然后將懸浮液或溶液加入管狀的調溫的反應器中，其中反應器也可理解成多個串聯的反應器單元。將該反應器的溫度調節至所需的水解溫度，優選70至80℃。將欲水解的原料從下即以與重力相反方向加入管狀反應器中，這樣懸浮液或溶液從下向上即以上升的方向移動。如果使用多個反應器單元，所有的反應器單元平行定位并且各自從下面流入。
原則上大多數水解在單個管中進行是可能的，然而可以使多個管狀反應器單元相互串接，例如并排或者上下重疊布置，出于生產和操作的理由這些是優選的。水解物從一個反應器單元出來進入下一個反應器單元可以簡單的方式例如通過管的連接來進行，任選中間連接有可調節泵。
管式反應器是這樣設計的或流動速度是這樣計量的，即至少大部分水解，也就是說至少60％，優選85至95％的降解在管狀的調溫反應器中進行。該裂解也可以有利地以粗裂解的形式作為第一步驟進行，如下面詳細描述的。管式反應器優選不包括混合元件，以便保證在水解期間懸浮液均勻地向前流動，而無混合。取樣位置可以設在連接管處。
大部分已經降解的產物(例如達90％)可以加入另一個或多個反應器中，在該反應器中進行水解降解至所需的程度(以細裂解形式的第二步驟)。優選其余的水解在精細裂解步驟中在具有靜態的混合元件的反應器中進行。
借助于反應器單元可以將水解進行到預定的終值并且可以進行該方法的微調。因此這些反應器有利地配有測量控制裝置。以這種方式可以精確地得到所需的水解程度，水解程度優選借助于測量粘度來檢查。
根據本發明優選二步連續裂解工藝，該工藝由粗裂解和細裂解組成。然而，另一方面，當水解降解不必精確地進行到預定的降解程度，而是可在規定的范圍內波動時，也可以進行相當于粗裂解的一步裂解工藝。
欲水解的液體原料以與重力相反的方向流動的優點是，在一個反應器中存在的溶液/懸浮液層實際上是不混合的。那么通過水解形成具有降低的鏈長度的連續的淀粉裂解產物，結果是，從反應器的底部向上觀察，液體層具有逐漸降低的粘度。同樣，從下向上與重力相反的方向觀察，在反應器中也存在具有持續不斷降低的粘度梯度的層。
在水解時，欲處理的溶液以這樣的速度流過反應器，即基本上允許形成不受干擾的粘度分布。在該連續方法中，反應器長度即反應長度固定之后，給料速度確定整個反應時間，而給料速度是根據所選擇的水解程度確定的。
如果使用多管式反應器裝置，那么這樣計算連接管的橫截面，以使粘度相同的層基本上不受干擾也就是說各層之間不相混合地從一個反應器流入另一個反應器，這樣在下一個反應器單元中水解處理可以與重力相反的方向進行。
獲得的水解產物的性能分布同樣受所選擇的起始溶液或起始懸浮液的濃度以及使用的淀粉或淀粉衍生物的分子量、取代度、水解溫度、酸濃度等影響。
如果制備改性的降解淀粉產物，那么優選在水解之前進行淀粉改性。在本發明方法中，不但改性工藝而且水解工藝均完全連續進行，這點是可能而且也是優選的。
所以淀粉特別是降解淀粉中可以例如摻入環氧乙烷以進行乙氧基化反應，其中在該混合物中添加氫氧化鈉溶液以便獲得所需的pH值。該pH值優選在堿性范圍內，并且例如可以是13。該混合和反應可以連續進行，其中反應優選在一個或多個、串聯的、配有靜態混合器的管式反應器中進行。然后，如上所述，為了進行水解，在乙氧基化的產物中加入鹽酸，并且加熱到所需溫度，并送去水解。
特別令人驚奇的是，借助于本發明的方法可以連續地水解降解淀粉和/改性淀粉，并且最終產物中具有連續的均一的分布(Profil)。此外特別令人驚奇的是，在管式反應器中無需借助于靜態混合器或運動混合器便可獲得具有有利的分子量分布的水解產物，特別地不會通過令人擔憂的通道形成(kanalbildung)而產生非常寬的分子量范圍。
本發明方法使水解工藝顯著地簡化，并因此極大地節約了成本，因為酸性水解工藝只能使用特種鋼材(例如HASTELLOY)，這對于其中配備靜態攪拌器的設備來說是非常昂貴的。
借助于本發明方法可以有目的地并可再現地制備具有規定性能的水解產物。可以非常精確地調節規定的最終值如分子量、分子量分布、取代度等。這些值是可再現的并在長的時間內保持恒定，而在所謂的間歇操作中波動是非常大的并且難以調節。這不僅適合于淀粉降解，而且適用于改性產物的降解，這樣可以與用于不同使用目的的改性方法向相結合來制備具有所需性能的制劑。
該方法是非常靈活的，并且很大程度上可以自動進行。
本發明方法可以采用在附圖
中描述的設備進行。
附圖中標記10表示連續水解淀粉或淀粉衍生物的設備。從12處將欲水解的羥乙基淀粉連續輸送到混合器/熱交換器14中，其與具有作為水解劑的鹽酸的容器16連接。在混合器/熱交換器14中將pH值調節到1-2，并且將溶液的溫度調節到預選的水解溫度，例如70至80℃。
接著，借助于具有預定泵速的泵18將水解溶液通過第1管道20輸送到作為反應區(主要水解反應或粗水解反應裝置)的反應器22(根據附圖是三個反應器單元24-28)，這樣水解溶液以與重力相反的方向從下向上上升，如反應器單元24-28中箭頭方向所示。為了該目的，在操作位置(Betriebslage)中反應器單元24具有安裝在下面的入口接管23和安裝在上面的出口接管25。同樣其余的反應器單元26和28也配有接管23和25。管線20的橫截面的尺寸應使分別來自反應器24-28的水解層基本上不相互混合。
然而，另一方面，僅使用一個反應器單元24作為作為主要水解反應裝置(用22表示的虛線畫出的)便足夠了，只要它具有足夠的體積。對本發明來說重要的是，緩慢的上升的水解溶液層不會相互混合，即具有不同水解狀態的單個層(與分餾中的塔板相類似)不會相互混合。因此，在反應器單元24-28的上面出口處可分別抽出具有一定水解程度的溶液，在此接著可進行水解的微調。因此反應器單元24-28也稱作主要水解反應裝置。特別地，在反應單元24至28內部未配備混合元件，這些混合元件可以使所有的水解溶液混合。與單個層的粘度相關的水解梯度基本上保持不變，也就是說單個層應未相互混合。
反應器單元24至28有利地具有調溫套27，如附圖中，反應器單元26中用符號表示的。保持在預定溫度的調溫液體，通常是水，流過該調溫套，并因此使每個反應器單元24至28中的物料保持在所需溫度。后者是根據各自的具體情況如下確定的在一定位置從反應器單元24至28中取出液體試樣以測定各自的粘度，即各自的水解程度，由此根據表和已知的輸送速度測定最終水解程度。
反應器單元24至28的尺寸是這樣設計的，在預定的粘度下確保最低的流經速度，以避免由于擴散而產生各層混合。后者基本上取決于粘度。例如當欲水解的溶液的粘度為20mPa×s時，流動速度的下限是約3厘米/分鐘。有利地流動速度是5至20，特別是10至15厘米/分鐘。
同樣反應器單元24至28的長度/直徑比是由欲分解的溶液的通過量決定的。有利地該比例是10∶1至20∶1。
有利地，主要水解反應裝置22通過第二管線30與精細水解反應裝置32(虛線表示的)連接，例如32特征在于反應器單元34至40。反應器單元34至40宜連接有調溫單元42，例如調溫套，在其中有保持在預定溫度的調溫液體流過并且其對應于調溫套27。因此可以調節適合于水解的溫度，有利地借助于各種情況下調節的水解溶液中的粘度來監視和調節它。另外，反應器單元34至40裝備有附圖描述的混合元件44，這樣在反應器內部具有均勻的充分混合以便保證均勻的水解。附圖中描述的調溫單元僅與反應器單元34連接，顯然其余的反應器單元36-40也可以配備該調溫單元。同樣其由常規的未示出的調溫液體源供料。
例如在主要水解反應裝置22中水解可達95％，而精細水解反應裝置32僅獲得5％的水解程度。
如上所述，根據本發明，不一定要配備精細水解反應裝置32，因為在這里制備分子量分布窄的水解產物。如果不需要這樣窄的分布，那么可以省去該精細水解反應裝置32。
如附圖中描述的，在精細水解裝置32中欲水解液體有利地同樣從下向上流動，以便基本上消除重力的影響。
為了中止水解，在水解結束時，在中和裝置46中，在溶液中加入來自儲備容器48的氫氧化鈉溶液。就這點來說，具有第三管線50的容器46與精細水解裝置32連接。
接著，在另一未示出的加工設備中，進一步加工例如滲濾和噴霧干燥來自容器46的混合物。
通過下述實施例進一步闡述本發明。
實施例1通過加入水和堿液制備30％的淀粉溶液。在連續的淀粉乙氧基化設備中通過環氧乙烷由此制備分子量是1.4百萬道爾頓的羥乙基淀粉，并且以約11.3升/小時的體積流流入無混合元件的管式反應器中。該反應器的尺寸是約2.6米×DN100。乙氧基化反應不是本發明的內容，因為同樣淀粉也可用于下面的水解反應。
在加入水解反應器之前，在羥乙基淀粉溶液中加入0.2升/小時25％的鹽酸；此外，借助于熱交換器將反應溶液的溫度升至70℃，其中pH值約被調至1.0。借助于溫控裝置使水解反應器保持在70℃，這里重要的是，未處理的溶液必須從下向上(與重力方向相反)流過無混合元件的反應器。溶液的停留時間計為約2小時。由此分子量從1.4百萬道爾頓降低為300000道爾頓。
在以有利方式串接的精細水解部分(由多個配有靜態混合元件的反應器組成)中，調節最終的分子量(重量平均值)為約250000道爾頓。然后通過中和終止該水解反應。在排阻極限是50000道爾頓的膜的幫助下，通過滲濾純化混合物。干燥的產物非常適合于作為血漿充淡劑。
權利要求
1.連續制備水解降解的淀粉衍生物的方法，所述淀粉衍生物是任選取代的，該方法包括在含水介質中與水解劑反應并隨后通過中和來終止水解反應，其特征在于，在水解階段，將包含欲水解的、如果需要取代的淀粉的溶液或懸浮液基本上不混合地以與重力相反的方向連續通過反應區。
2.權利要求1的方法，其特征在于，所述反應區至少具有一個管式反應器(24至28)，其在操作位置具有安裝在下面的入口接管(23)和安裝在上面的出口接管(25)。
3.權利要求1或2的方法，其特征在于，在權利要求1的主要水解反應之后進行精細水解反應，其中將粗水解的淀粉溶液在預定溫度下送入配有混合元件(44)的管式反應器(34)中。
4.權利要求1至3之一的方法，其特征在于，管式反應器(24至28和34至40)在操作狀態下基本上是垂直布置的，并且欲水解的產物從下向上輸送。
5.權利要求1至4的之一的方法，其特征在于，調節管式反應器的溫度至25至100℃的預定溫度。
6.權利要求1至5之一或多項的方法，其特征在于，在管式調溫的反應器(22)中的主要水解反應進行至60至95％。
7.權利要求1至6之一或多項的方法，其特征在于，使用醚化的淀粉，優選用環氧乙烷和/或環氧丙烷醚化的淀粉，特別是蠟玉米淀粉。
8.權利要求3的方法，其特征在于，使用多個配備靜態混合元件(44)的反應器(34至40)進行精細水解反應。
9.權利要求1至8之一或多項的方法，其特征在于，在堿性介質中，通過環氧乙烷使部分降解的淀粉連續乙氧基化，用無機酸使該乙氧基化產物酸化，在60至100℃的溫度下進行主要水解反應，并且通過堿液中和和冷卻終止該水解反應。
10.根據權利要求1至9之一制備的水解降解產物的用途，其用作血漿充淡劑或者用于制備透析溶液。
11.實施權利要求1的方法的設備，其具有淀粉溶液的供給裝置(12)，用于水解劑的容器(16)，用于將淀粉溶液和水解劑混合并加熱混合物至預定溫度的混合和加熱裝置(14)，在至少一個反應器(22)中供給混合物的泵裝置(18)，將所有單元相互連接的管線(20)，以及用于中和混合物的中和裝置(46)，其中，反應器(22)在工作位置基本上是垂直布置的，并且具有安裝在下面的入口接管(23)和安裝在上面的出口接管(25)，并且泵裝置(18)的運行應使得以預定的泵速連續將淀粉溶液輸送到安裝在下面的入口接管(23)，這樣淀粉溶液以與重力相反的方向輸送通過反應器(22)至出口接管(25)。
12.權利要求11的設備，其特征在于，在作為主要水解裝置的反應器(22)之后連接有以至少一個反應器單元(34-40)形式存在的精細水解裝置(32)，所述反應器單元(34-40)分別具有混合元件(44)。
13.權利要求11或12的設備，其特征在于，反應器(24至28和34至40)分別具有溫控單元(27、42)。
全文摘要
本發明涉及連續制備水解降解淀粉或水解降解取代淀粉產物例如羥乙基淀粉或羥丙基淀粉的方法。本發明基本上包括在無混合元件的管式、溫控反應器(22)中進行大部分水解降解。其余的降解在一個或多個配有混合元件的反應器(34至40)中進行(精細水解反應)。獲得的產物可以在食品工業和醫藥中使用,特別是作為血漿充淡劑。
文檔編號B01J19/24GK1266438SQ98808022
公開日2000年9月13日 申請日期1998年8月7日 優先權日1997年8月8日
發明者K·薩默邁耶, K·亨寧, M·高格, T·莫爾 申請人:弗雷澤紐斯股份公司