專利名稱：應用膜回收6－氨基青霉烷酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種膜分離領域的回收6-氨基青霉烷酸的方法，特別是涉及一種在通過母核生產半合成青霉素工藝中，直接從結晶母液中應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法。
背景技術：
青霉素是最早發現和臨床應用的最普遍的一種高效低毒抗生素。隨著青霉素的大量使用，細菌產生的耐藥現象日趨嚴重。其次，臨床上廣泛使用的芐青霉素對酸不穩定，抗菌譜不廣，以及容易引起過敏反應等，均限制了它的應用。直到20世紀60年代初，由于青霉素母核6-氨基青霉烷酸的發現和生產，為廣泛進行青霉素結構改造提供了物質基礎，并取得了重大的成果。6-氨基青霉烷酸是一種重要的半合抗原料，6-氨基青霉烷酸基礎上的半合成青霉素在療效及抗耐藥性等方面均得到滿意的結果。隨著半合成青霉素市場需求的日益擴大，6-氨基青霉烷酸的規模生產得到了多方面廣泛的研究。目前，其工業生產方法主要有兩種青霉素酰基酶裂解法和化學裂解法。兩種方法均以青霉素為原料，化學裂解法適合于一般不從事微生物發酵的化學制藥工廠且生產成本較高，所以其沒有青霉素酰基酶裂解法應用廣泛。目前普遍采用的是用青霉素G鉀鹽在青霉素酰化酶的作用下裂解制得，但是，在青霉素酰基酶裂解法生產6-氨基青霉烷酸時，通常裂解得到的6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度大約在4％左右，經過適當的溶劑抽提分離苯乙酸后，水相的6-氨基青霉烷酸可結晶析出，然而將質量百分比濃度為0.3-0.4％的6-氨基青霉烷酸殘留在結晶母液中，所以，回收6-氨基青霉烷酸的過程直接影響到最后產品的收率。目前的生產工藝中，尤其結晶過程有較大的局限性，其中1.結晶母液中殘存6-氨基青霉烷酸濃度低，傳統回收過程設備投資大、運行成本高且運行保養要求高。
2.結晶母液中含有各種雜質，回收處理化學品用量大，將會影響最終產品的質量。
3.結晶母液中含有一定量的有機溶劑，在6-氨基青霉烷酸的回收過程中，傳統的各種方法均需先將此部分有機溶劑脫出，而一般的脫除方法均將使結晶母液升溫，而此過程將加速6-氨基青霉烷酸的不穩定自裂解，嚴重影響收率及產品最終質量。
目前現有的回收方法主要有加熱蒸發法和反滲透法。很多制藥廠試圖用加熱蒸發的方法來濃縮母液，但由于6-氨基青霉烷酸受熱極易分解，因此未獲成功。另外，還有許多膜制造商努力嘗試用反滲透膜和一般的納濾膜來濃縮回收6-氨基青霉烷酸，但也未獲得成功原因是6-氨基青霉烷酸母液中含有一定量的有機溶劑，一般的反滲透膜及納濾膜根本無法抵受有機溶劑的侵蝕。因此，從母液中回收6-氨基青霉烷酸的愿望難以實現。由于以上原因，結晶母液中6-氨基青霉烷酸的回收目前尚無合理有效且經濟的回收方法，亟待改進和創新。
由此可見，上述現有的回收6-氨基青霉烷酸的方法在使用上，顯然仍存在有不便與缺陷，而亟待加以進一步改進。為了解決回收6-氨基青霉烷酸的方法存在的問題，相關廠商莫不費盡心思來謀求解決之道，但長久以來一直未見適用的設計被發展完成，此顯然是相關業者急欲解決的問題。
有鑒于上述現有的回收6-氨基青霉烷酸的方法存在的缺陷，本發明人基于從事此類產品設計制造多年豐富的實務經驗及專業知識，并配合學理的運用，積極加以研究創新，以期創設一種新的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，能夠改進一般現有的回收6-氨基青霉烷酸的方法，使其更具有實用性。經過不斷的研究、設計，并經反復試作及改進，終于創設出確具實用價值的本發明。
發明內容
本發明的目的在于，克服現有的回收6-氨基青霉烷酸的方法存在的缺陷，而提供一種新的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，所要解決的技術問題是使其應用膜回收6-氨基青霉烷酸，使回收操作更加方便、容易，提高產品的收率和純度，并且生產過程清潔、環保，從而更加適于實用。
本發明的目的及解決其技術問題是采用以下技術方案來實現的。依據本發明提出的一種應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其包括以下步驟調節酸堿度過程，調節含有6-氨基青霉烷酸的結晶母液的酸堿度使其pH值為5.0-8.5；粗過濾過程，對調節過酸堿度的結晶母液進行粗過濾；納濾過程，將上述經過粗過濾后的結晶母液加入納濾系統設備，行納濾膜分離，得到濃縮液和透析液，其濃縮倍數為5-20倍；其中，所述的納濾過程的操作條件為采用截留分子量為5-800的耐有機溶劑膜；操作溫度為1-10℃；操作壓力為15-40bar；清洗過程，納濾過程結束后，將對納濾系統進行洗滌。
本發明的目的及解決其技術問題還可采用以下技術措施進一步實現。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的耐有機溶劑膜是美國科氏公司耐有機溶劑膜MPS-44。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的調節酸堿度過程中，使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氨水調節酸堿度。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的經過粗過濾后的結晶母液加入納濾系統設備之前，先調整結晶母液的溫度為1-10℃。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的納濾過程中，濃縮液循環加入到納濾系統設備中。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的操作壓力為20-30bar。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的濃縮倍數為10-15倍。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的耐有機溶劑膜的截留分子量是200。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的結晶母液的6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.2-0.5％。
前述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的清洗過程是使用透析液進行洗滌。
本發明與現有技術相比具有明顯的優點和有益效果。由以上技術方案可知，本發明的主要技術內容如下為達成上述目的，本發明的解決方案是應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，將結晶母液經過調堿后，直接通過納濾膜，去除小分子鹽類、雜質和部分有機溶劑。過程無需添加任何化學品，得到的濃縮液中6-氨基青霉烷酸含量大大提高，可直接進入結晶過程。其中，上述特回收6-氨基青霉烷酸的方法，結晶母液在納濾濃縮時，需要使用氫氧化鈉或其他堿，先經過調堿至5.0-8.5，以保持6-氨基青霉烷酸處于穩定溶解狀態。上述采用的納濾膜系統可以是金屬膜系統、無機膜系統和有機膜系統等，納濾膜系統的分子截留量在5-800。采用抗有機溶劑膜系統。操作溫度為1-10℃，操作壓力為15-40bar，進料結晶母液體積倍數為過濾后結晶母液的1-15倍。經過納濾膜系統的結晶母液可以作為制成最后成品過程的直接原料。
借由上述技術方案，本發明應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法至少具有下列優點采用上述方法后，本發明的工藝方法主要涉及6-氨基青霉烷酸的回收制備。該新的工藝應用膜分離技術取代了從結晶母液中回收6-氨基青霉烷酸的傳統工藝，采用抗有機溶劑納濾省略了傳統工藝中的溶媒預處理步驟。不需要添加大量化學品。極大地消除了回收過程中回收6-氨基青霉烷酸的降解過程，大大提高了收率，提高了產品的純度。整個工藝操作簡便，沒有廢棄物產生，徹底解決了回收工藝的環保難題，實現了該產品的清潔生產。
上述說明僅是本發明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發明的技術手段，而可依照說明書的內容予以實施，并且為了讓本發明的上述和其他目的、特征和優點能夠更明顯易懂，以下特舉較佳實施例，并配合附圖，詳細說明如下。
圖1是本發明的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法的流程示意圖。
具體實施例方式
為更進一步闡述本發明為達成預定發明目的所采取的技術手段及功效，以下結合附圖及較佳實施例，對依據本發明提出的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其具體實施方式
、方法、步驟、特征及其功效，詳細說明如后。
參見圖1所示，本發明揭示的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其主要包括是用燒堿或氨水調堿后，將結晶母液經過粗濾網過濾，然后，通過納濾系統，去除小分子鹽類、雜質和部分有機溶劑，得到6-氨基青霉烷酸濃縮液，濃縮液中6-氨基青霉烷酸含量大大提高，可直接進入結晶過程制成優級6-氨基青霉烷酸產品。其中，納濾膜的透析液可作為納濾系統的洗滌水重復利用，即可減少排放又可保持系統的清潔。
此工藝方法可廣泛用于回收制備結晶母液中6-氨基青霉烷酸及類似產品，本文以以下實施例詳細說明。
實施例1取6-氨基青霉烷酸結晶母液38L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.25％，加入氫氧化鈉調節結晶母液的PH值至5.0，然后，使用過濾精度為5微米的精密過濾器進行粗過濾，除去母液中的雜質顆粒。調節結晶母液的溫度為1℃。然后，將該結晶母液加入納濾系統設備中。納濾系統設備是現有的設備系統，已經具有商業化產品，其主要包括以下各部分原料泵、循環泵、納濾主機、換熱器以及清洗系統，其中納濾主機中安裝有納濾膜。在本發明中，納濾系統設備的納濾膜選用美國科氏公司耐有機溶劑膜MPS-44，其系統的截流分子量為200，在冷凝管中通入冷卻水，以保證納濾系統的溫度為1℃，檢查各閥門、開關調整其進入工作狀態。然后啟動納濾系統設備，進口壓力為30bar，調節膜進出口壓力，使維持跨膜壓力在20bar。利用納濾膜對不同分子量物質截流率的不同，使小分子鹽類、雜質及部分有機溶劑和水透過該納濾膜成為透析液，從而使6-氨基青霉烷酸得到濃縮。經過納濾系統后，濃縮液體積為2.01，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為5.34％，透析液體積為36L，6-氨基青霉烷酸質量百分比濃度為0.03％。結束納濾后，透析液回用作為清洗水清洗納濾膜系統。濃縮液則直接進入結晶過程。濃縮液經有機抽提后，分離三甲基異丁基酮(MIBK)，水相調PH至等電點，結晶，抽濾，干燥制得成品。
實施例2取6-氨基青霉烷酸結晶母液60L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.39％，加入氫氧化鉀調節結晶母液的PH值至8.0，然后，使用過濾精度為5微米的精密過濾器進行粗過濾，除去母液中的雜質顆粒。調節結晶母液的溫度為10℃。然后，將該結晶母液加入納濾系統設備中。納濾系統設備是現有的設備系統，已經具有商業化產品，其主要包括以下各部分原料泵、循環泵、納濾主機、換熱器以及清洗系統，其中納濾主機中安裝有納濾膜。在本實施例中，納濾系統設備的納濾膜選用美國科氏公司耐有機溶劑膜MPS-44，其系統的截流分子量為200，在冷凝管中通入冷卻水，以保證納濾系統的溫度為10℃，檢查各閥門、開關調整其進入工作狀態。然后啟動納濾系統設備，進口壓力為40bar，調節膜進出口壓力，使維持跨膜壓力在38bar。利用納濾膜對不同分子量物質截流率的不同，使小分子鹽類、雜質及部分有機溶劑和水透過該納濾膜成為透析液，從而使6-氨基青霉烷酸得到濃縮。經過納濾系統后，濃縮液體積為4.0L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為5.27％，透析液體積為56L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.042％，收率達90％。結束納濾后，透析液回用作為清洗水清洗納濾膜系統。濃縮液則直接進入結晶過程。濃縮液經有機抽提后，分離三甲基異丁基酮(MIBK)，水相調PH至等電點，結晶，抽濾，干燥制得成品。
實施例3取6-氨基青霉烷酸結晶母液50L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.51％，加入氫氧化鈉調節結晶母液的PH值至6.5，然后，使用過濾精度為5微米的精密過濾器進行粗過濾，除去母液中的雜質顆粒。調節結晶母液的溫度為5℃。然后，將該結晶母液加入納濾系統設備中。納濾系統設備是現有的設備系統，已經具有商業化產品，其主要包括以下各部分原料泵、循環泵、納濾主機、換熱器以及清洗系統，其中納濾主機中安裝有納濾膜。在本實施例中，納濾系統設備的納濾膜選用美國科氏公司耐有機溶劑膜MPS-44，其系統的截流分子量為200，在冷凝管中通入冷卻水，以保證納濾系統的溫度為5℃，檢查各閥門、開關調整其進入工作狀態。然后啟動納濾系統設備，進口壓力為35bar，調節膜進出口壓力，使維持跨膜壓力在30bar。利用納濾膜對不同分子量物質截流率的不同，使小分子鹽類、雜質及部分有機溶劑和水透過該納濾膜成為透析液，從而使6-氨基青霉烷酸得到濃縮。經過納濾系統后，濃縮液體積為3.5L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為6.92％，透析液體積為46.5L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.027％，收率達95％。結束納濾后，透析液回用作為清洗水清洗納濾膜系統。濃縮液則直接進入結晶過程。濃縮液經有機抽提后，分離三甲基異丁基酮(MIBK)，水相調PH至等電點、結晶、抽濾、干燥制得成品。
實施例4取6-氨基青霉烷酸結晶母液50L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.49％，加入濃氨水調節結晶母液的PH值至8.5，然后，使用過濾精度為5微米的精密過濾器進行粗過濾，除去母液中的雜質顆粒。調節結晶母液的溫度為2℃。然后，將該結晶母液加入納濾系統設備中。納濾系統設備是現有的設備系統，已經具有商業化產品，其主要包括以下各部分原料泵、循環泵、納濾主機、換熱器以及清洗系統，其中納濾主機中安裝有納濾膜。在本實施例中，納濾系統設備的納濾膜選用美國科氏公司耐有機溶劑膜MPS-44，其系統的截流分子量為200，在冷凝管中通入冷卻水，以保證納濾系統的溫度為2℃，檢查各閥門、開關調整其進入工作狀態。然后啟動納濾系統設備，進口壓力為25bar，調節膜進出口壓力，使維持跨膜壓力在15bar。利用納濾膜對不同分子量物質截流率的不同，使小分子鹽類、雜質及部分有機溶劑和水透過該納濾膜成為透析液，從而使6-氨基青霉烷酸得到濃縮。經過納濾系統后，濃縮液體積為10L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為2.33％，透析液體積為40L，6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.030％，收率達95％。結束納濾后，透析液回用作為清洗水清洗納濾膜系統。濃縮液則直接進入結晶過程。濃縮液經有機抽提后，分離三甲基異丁基酮(MIBK)，水相調PH至等電點、結晶、抽濾、干燥制得成品。
本發明的納濾系統中采用的納濾膜是截流分子量能達到納米級要求，所以對于分子量僅為216的6-氨基青霉烷酸，我們所采用的是美國科氏公司耐有機溶劑膜MPS-44，其在6-氨基青霉烷酸截留濃縮的工藝中具有無可比擬的功用。而其他能夠達到納米級過濾的要求的膜也可以對本發明進行等同替換。
以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非對本發明作任何形式上的限制，雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然而并非用以限定本發明，任何熟悉本專業的技術人員，在不脫離本發明技術方案范圍內，當可利用上述揭示的方法及技術內容作出些許的更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發明技術方案的范圍內。
權利要求
1.一種應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于其包括以下步驟調節酸堿度過程，調節含有6-氨基青霉烷酸的結晶母液的酸堿度使其pH值為5.0-8.5；粗過濾過程，對調節過酸堿度的結晶母液進行粗過濾；納濾過程，將上述經過粗過濾后的結晶母液加入納濾系統設備，進行納濾膜分離，得到濃縮液和透析液，其濃縮倍數為5-20倍；其中，所述的納濾過程的操作條件為采用截留分子量為5-800的耐有機溶劑膜；操作溫度為1-10℃；操作壓力為15-40bar；清洗過程，納濾過程結束后，將對納濾系統進行洗滌。
2.根據權利要求1所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于其中所述的耐有機溶劑膜是美國科氏公司耐有機溶劑膜MPS-44。
3.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于調節酸堿度過程，使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氨水調節酸堿度。
4.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在經過粗過濾后的結晶母液加入納濾系統設備之前，先調整結晶母液的溫度為1-10℃。
5.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的納濾過程中，濃縮液循環加入到納濾系統設備中。
6.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的操作壓力為20-30bar。
7.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的濃縮倍數為10-15倍。
8.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的耐有機溶劑膜的截留分子量是200。
9.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的結晶母液的6-氨基青霉烷酸的質量百分比濃度為0.2-0.5％。
10.根據權利要求1或2所述的應用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的清洗過程是使用透析液進行洗滌。
全文摘要
本發明是有關于一種應用膜回收6－氨基青霉烷酸的方法，其包括以下步驟調節酸堿度過程，調節含有6－氨基青霉烷酸的結晶母液的酸堿度使其pH值為5.0－8.5；粗過濾過程，對調節過酸堿度的結晶母液進行粗過濾；納濾過程，將上述經過粗過濾后的結晶母液加入納濾系統設備，進行納濾膜分離，得到濃縮液和透析液，其濃縮倍數為5－20倍；其中，所述的納濾過程的操作條件為采用截留分子量為5－800的耐有機溶劑膜；操作溫度為1－10℃；操作壓力為15－40bar；清洗過程，納濾過程結束后，將對納濾系統進行洗滌。其使回收6－氨基青霉烷酸的操作更加方便、容易，且提高了產品的收率和純度，并且生產過程清潔、環保，從而更加適于實用。
文檔編號B01D61/00GK101041663SQ20061006618
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月24日 優先權日2006年3月24日
發明者溫建波 申請人:北京大井易通科技發展有限公司