專利名稱：包含苯乙烯嵌段共聚物的自粘附基質系統的制作方法
包含苯乙烯嵌段共聚物的自粘附基質系統本發明涉及一種包含溶于油/乙酸乙酯混合物的苯乙烯-乙烯/ 丁烯-苯乙烯 (SEBS)共聚物的自粘附的基質系統。
現有技術貼劑被用作保護皮膚創口和潰瘍的醫療器械，以及在制藥工業中遞送活性成分或化妝品。在兩種情況中，按照工業生產的最簡單的和最有利的結構是，用于保護和支持藥物形狀的軟襯墊，粘附性基質(其可以控制活性成分的釋放并允許與皮膚表面緊密接觸)， 以及在使用的時候移除的保護片。在開發治療和透皮作用的貼劑中所用的聚合物基質主要是由“壓敏膠粘劑”(PSA) 組成，“壓敏膠粘劑”被定義為在施加輕微壓力之后與它們接觸的表面結合的粘附材料，而且被移除時沒有引起疼痛或在皮膚上留下看得見的殘留物。PSA可大范圍用作局部使用貼劑的粘附系統，因為它們具有優秀的粘附性能，不論是在應用時還是在持續期階段均適合活性成分，并且控制它們的透過皮膚表面的釋放。PSA可以基于它們售賣的外觀或者它們的化學結構來分類。二個主要的種類可以基于外觀進行區分溶解或分散的(其中溶劑可以是水或有機溶劑)，和熱熔的粘附劑。目前最廣泛使用PSA是以有機溶劑為基礎的，雖然含水的或熱-熔基質的PSA具有降低皮膚刺激、敏感性和環境污染危險的優點。恰當粘著到像皮膚的軟組織的決定性前提是聚合物具有好的粘彈性質。可得到的膠粘劑之中，熱-熔的PSA，其包括苯乙烯嵌段共聚物(SBC)，在彈性和粘彈性系數方面顯示出最大的柔韌性。嵌段共聚物有獨特的特性它們的物理物性產生很高的附著力和抗剪力值，其事實上超過那些天然橡膠。苯乙烯嵌段共聚物是最常見的熱塑性彈性材料的類別，并且結合了橡膠的機械性能與熱塑性塑料的加工性能特征。這些共聚物至少由三部分組成由聚苯乙烯形成的兩個端基封閉(endblock)，這賦予它們剛性的特征，和中間隔斷區，這賦予聚合物柔韌性。當中間隔斷區由丁二烯組成時，聚合物獲得作為壓敏膠粘劑的理想的特征。丁二烯具有比異戊二烯更大的彈性系數，并且更難以粘附；因此，更難于獲得在附著力性能(粘性，剝離，和抗蠕變力)和受溫度的影響之間的合適平衡。如果溫度增至高于聚苯乙烯的玻璃轉化溫度(Tg) (士 100°C )，它的區域結構分化，于是SBC共聚物變成可提議作為熱塑塑料。當固化時，SBC顯示出好的彈性的性質，并且拉伸的強度比未加固的用高溫和硫黃處理的橡膠高。這個類別的共聚物主要用于提高在道路鋪設路面的浙青的性能，并作為覆蓋材料，保證極好的性(能即使在極端惡劣氣候情況下)。它們被廣泛的用于汽車工業，用于制造玩具和個人衛生產品，和作為包裝材料。近年來它們也被研究用于藥物領域，不僅作為附著共聚物用于保護性的貼劑，更重要的是還作為PSA用于設計局部使用的系統中。由SBC組成的聚合物基質的貼劑的制備涉及制造工藝，其中將共聚物加熱到溫度超過150°C，以使其熔化和可被加工。在制造過程中，在攪拌下加入賦形劑，混合物可以到達最高溫度接近于200°C。當已經得到均一的混合物時，可以進行擠出、輾滾、噴霧或成型。 就后者來說，無論如何，混合物被放置冷卻，并得到混合物；混合物接著用有限范圍的高毒性的溶劑例如甲苯、四氫呋喃和環己烷溶解。這些的共聚物需要在高溫下處理是一個缺點，基于工藝成本和活性成分的穩定性考慮，它們遭受了長時間的熱應力。WO 99/53357公開了屬于不同化學種類的聚合物可能的應用，以形成用來附著的微生物學檢驗用的載玻片的透明薄膜。它未描述制備用人類的用途，并給出單個例子，其中甲苯(因為其與這些聚合物的兼容性而著名)被用作溶劑。US 4728572公開了用熱-熔法制備PSA。如實施例所示“全部的附著制劑是在 Sigma捏和機中，加熱到170°C，將組分的混合到均一而制備”，并且描述了 SEBS共聚物由熱-熔的制備方法制得。US 5527536也公開了熱-熔化的專利技術，并且證實SEBS在甲苯和石油醚中眾所皆知的溶解性。EP 885942公開了通過熱-熔化法得到的制劑。發明詳述現在發現了通過利用苯乙烯-乙烯/ 丁烯-苯乙烯(SEBS)共聚物溶解在乙酸乙酯和油的混合物中可以制備得到去除現有技術缺點的貼劑粘附系統。所以本發明的第一方面涉及貼劑形式的透皮的或局部的制劑，其特征在于使用的 PSA由苯乙烯-乙烯/ 丁烯-苯乙烯(SEBS)與油/乙酸乙酯基質共聚物、氫化樹脂、和藥物或化妝品的活性成分組成。苯乙烯嵌段共聚物因它們在大多數溶劑中的不可溶性而著名。考慮到存在脂肪族的和芳香族的部分，大家都知道這些彈性體只能溶解于芳香族的和烴的溶劑系統，或者溶于芳香族的/脂肪族的溶劑混合物。現已驚人地發現，由于存在作為稀釋劑的油，SEBS共聚物可以溶解在眾所周知不可溶解的溶劑即乙酸乙酯中。發現在共聚物和一些具體的油之間確實存在獨有的親合力， 其獲得在混合物的組分之間的臨界平衡。該二元系統允許摻入溶劑而不會引起渾濁化(不可溶性的證據)，并且允許共聚物維持溶解而沒有溶脹。本發明顯示許多的優點，包括在室溫下實施制備工藝的可能性，特別是最低分子量的SEBS時，因此允許摻合不能用于熱-熔化方法的不耐熱的活性成分。此外，乙酸乙酯是3級溶劑(ICH TOPIC Q3C(R3))，因此對于人來說是安全的，在干燥處理過程中容易除去， 并且比起那些現有技術的溶劑對環境影響較小。所有這些還包括較低的生產成本。依照發明的粘附系統制得的貼劑，顯示出極好的附著力和附著性能，這允許持久的使用，并且經得起由于皮膚動運引起的切向應力。它們的極好的附著性能對保證活性成分的釋放是重要的；得到的基質是閉合的，并且被動地產生提升效果。制劑也是多種多樣的，因為它的附著力和附著性能可以按需要調整。具有高分子量(大約198g/mol IO3)或者低分子量(大約58g/mol IO3)的任何 SEBS共聚物能用于本發明。SEBS共聚物可以從市場上的若干供應商購得，比如Polimeri Europa(San Donato Milanese，米蘭，意大利)，商標名為 Sol TH @。
優選的聚合物濃度在3%和30%之間，優選在12和20%之間。允許共聚物溶解并維持在溶液中的油的濃度從10到40%，并且優選的是選自石蠟油、長鏈烴油，比如豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯、己二酸二 O-乙基己基)酯，和源于自然界的油，比如杏仁油。石蠟油，其正常是在基于SIS共聚物的混合物的制備中被用作稀釋劑，也已經被證明可用于SEBS共聚物的情況。合適的石蠟油可從市場上購得， |§1 豐示 Kaydol Crompton-ffitco 寺肖 yS， Hyprene P100N (S) (Ergon West-Virginia)， Paralux60 (Chevron—West Virginia)，禾口 Lub印harm 白色 FDA 15-17-32-46—68 。乙酸乙酯濃度在10和40%之間。所述濃度取決于所用的油的種類過多的溶劑由于聚合物的沉淀會導致形成乳白色的光澤面。為了制造系統附著力，必須加入濃度為觀到70%的膠粘劑。鑒于依照本發明的粘附系統的目的，其涉及延長與皮膚表面接觸時間，脂肪族烴樹脂Regalite R1100⑧和 Piccotac 1095_N( 土勾由 Eastman 寺肖·)，$由 Les Derives Resiniques et Terpeniques 銷售的各種Dercolytes ，是優選的。但是，其他的脂肪族、環脂化合物、脂肪族/芳香族和環脂化合物/芳香族樹脂也可以使用，優選端基封閉的樹脂，其通過與粘附劑的非彈性區域的結合來起作用。化妝品的和藥物活性成分都可以加入到配制的基質中。化妝品的活性成分的實例包括植物來源物質的純水、乙二醇和水-乙醇提取物， 所述植物來源物質比如大豆、七葉樹皂角素、菠蘿蛋白酶、咖啡因、綠茶、墨角藻(Fucus vesciculosus)、乳香屬乳香樹(Boswellia serrata)、蘆薈真皮(Aloe vera)、維生素比如維生素E、漂白物質比如cogic acid、熊果苷、壬二酸，粉刺治療劑比如乙酰水楊酸和環庚三烯酚酮，和伸展斑治療劑比如泛醇和必要的油。可以利用依照本發明的附著力方便地制成在透皮或者局部的制劑的藥物活性成分，是所有那些適合于所述施用途徑的具有透過皮膚的必需特征的藥物活性成分。依本發明的藥物活性成分的實例包括非留族的抗炎藥(雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生及其鹽)或者留族的抗炎藥(可的松)、肌肉松弛藥(硫秋水仙苷)、麻醉上痛劑(芬太尼)、局部麻醉劑(利多卡因、甲苯丙醇)、血管活性物質(硝化甘油、二硝酸異山梨醇酯)；強心藥 (地高辛)；Ca++通道阻滯劑(硝苯吡啶及其他二氫吡啶類)；抗心律失常藥(普萘洛爾及其他阻滯劑)；運動病藥(乘暈寧)；止吐藥(昂丹司瓊)；抗-帕金森藥(麥角乙脲)； 支氣管擴張劑(茶堿、柳丁氨醇及他β-激動劑)；治療煙癮的物質(煙堿)；抗菌劑/抗生素(利福平)、抗真菌劑(咪康唑及其他唑類)、抗高血壓的(可樂定)、抗病毒藥(無環鳥苷)、精神藥物(巴比要)，和鎮靜劑(安定及其他苯二氮雜革類)。吸收促進劑和抗氧化劑比如油酸、Surfadone 、LP 100、LP300、丙二醇、萜烯、 Transcutol 、Azone⑧、亞硫酸氫鈉、丁基羥基甲苯和BHA可以加入到制劑中。如果活性成分易于結晶，結晶抑制劑比如聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸和甲基丙烯酸、 表面活性劑及其他高分子可以加到系統中。可以加入防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚，氯苯甘油醚、甲基丙二醇、山梨酸鉀或者苯甲醇。可能需要加入共-溶劑，例如三醋汀，檸檬酸三丁酯，丙二醇，甘油，苯甲酸酯類， 飽和的和不飽和的脂肪酸。
如果加入一種或幾種賦形劑改變了混合物的粘度，可以加入流變學調節劑比如 PVP。如果制劑包含光敏性物質，可以加入物理過濾器例如二氧化硅和二氧化鈦，或者化學過濾器例如肉桂酸鹽類、二苯甲酮類、對-氨基苯甲酸酯類和二苯甲酰甲烷類。在下面的實施例中描述更多本發明的細節。實施例1-5表
權利要求
1.自粘附的基質系統，其包含于油/乙酸乙酯混合物中的苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物(SEBQ、氫化樹脂和藥學或化妝品活性成分。
2.如權利要求1所述的系統，其中所述油選自石蠟油、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、 杏仁油、己二酸二 O-乙基己基)酯。
3.如權利要求1或2所述的系統，其中氫化樹脂是端基封閉脂族樹脂。
4.如權利要求1到3的任意一項所述的系統，其中聚合物的濃度范圍是從3%到30%， 優選從12到20%。
5.如權利要求1到4的任意一項所述的系統，其中所述油以濃度范圍從10到40%存在。
6.如權利要求1到5的任意一項所述的系統，其中乙酸乙酯以濃度范圍從10到40%存在。
7.如權利要求1到6的任意一項所述的系統，其中樹脂以濃度范圍從觀到70%存在。
8.如權利要求1到7的任意一項所述的系統，進一步包含一種或多種選自吸收促進劑、 抗氧化劑、共-溶劑、結晶抑制劑、遮光劑、防曬劑、流變學調節劑、防腐劑的成分。
9.根據如權利要求1到8所述的系統制備的貼劑。
全文摘要
公開了一種自粘附的基質系統，其包含于油/乙酸乙酯混合物中的苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯(SEBS)共聚物、氫化樹脂和藥學或化妝品活性成分。
文檔編號C09J153/02GK102245729SQ200980149602
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月10日 優先權日2008年12月11日
發明者格里戈利 M·德爾, S·帕加尼, S·庫姆佐 申請人:布提股份公司