二氫嘧啶衍生物的復合物及其在藥物中的應用【專利摘要】本發明涉及二氫嘧啶衍生物的復合物及其在藥物中的應用，具體涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)嗎啉-3-甲酸(I)或其互變異構體(Ia)和L-酒石酸形成的復合物及其藥物組合物，進一步涉及所述化合物與L-酒石酸形成的復合物或其藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。【專利說明】二氫嘧啶衍生物的復合物及其在藥物中的應用
技術領域：
[0001]本發明屬于藥物領域，涉及化合物（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（I)或其互變異構體（Ia)的L-酒石酸復合物及其藥物組合物，進一步涉及所述化合物與L-酒石酸形成的復合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。本發明的L-酒石酸復合物為晶型、部分晶型、多晶型、無定形、水合物或溶劑化物形式。【
背景技術：
】[0002]乙型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和/或持續漸進的慢性病。乙型肝炎病毒還可引起病理形態中的許多其他的臨床表征一一尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝細胞的癌變。另外，與丁型肝炎的共同感染在疾病的發展過程中會產生不利影響。[0003]被許可用于治療慢性肝炎的常規藥物是干擾素和拉米夫定（Iamivudine)。然而，干擾素只具有中等的活性，并具有較高的毒副反應;雖然拉米夫定（Iamivudine)具有良好的活性，但其耐藥性在治療過程中增幅迅速，并在停止治療之后常常出現反彈效應，拉米夫定（3-TC)的IC5Q值為300nM(Science，299(2003)，893-896)〇[0004]Deres等報道了以Bay41-4109、Bay39_5493為代表的雜芳環取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復制的作用。Bay41-4109在臨床研究中表現出較好的藥物代謝性質（Science,299(2003),893-896)。對其作用機制的研究發現，雜芳環取代的二氫嘧啶類化合物通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)〇[0005]專利W02014029193和CN201310373003.5公開了很多具有抑制HBV病毒復制作用的二氫嘧啶類化合物，其中如式(IIa)和式(IIb)所示的化合物，具有較好的活性[0006；[0007]本發明對式（IIb)所示的化合物進行拆分得到黃色泡沫狀固體式（I)所示的化合物，其化學名為(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸[0008][0009]在制備化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸（I)的過程中，發現該化合物為泡沫狀固體，流動性差，并且具有一定的引濕性，不利于貯存和稱量，給后期的制劑開發帶來諸多不便。[0010]藥物復合物的應用在藥物科學領域顯示出了廣闊的開發前景，復合物的結晶形式，也稱為共晶，逐漸成為藥物制劑中活性化合物的固體形式的一個新選擇，拓寬了化合物的潛在固體形態范圍。化合物與合適的共結晶劑(配體)通過共價鍵形成的復合物，提供了一種能夠更好的改變藥物活性成分理化性質的手段，探索可藥用化合物的復合物及其共晶提供了更多提高醫藥產品的整體性能的機會。因此為了尋找具有更好成藥性的固體形式，【申請人】進行了大量的實驗研究，得到了一種化合物I與L-酒石酸形成的復合物，并進一步得到該復合物的晶型KA)。該復合物不僅制備過程簡單、利于工藝放大，而且物理性狀利于制劑、引濕性小利于貯存和稱量、純度高、溶解性好、還具有非常好的穩定性，在高溫高濕光照條件下放置，其純度基本不變，具有非常優良的成藥性。【
發明內容】[0011]本發明涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸（I)或其互變異構體（Ia)的L-酒石酸復合物及其藥物組合物，進一步涉及所述的L-酒石酸復合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。[0012]-方面，本發明提供了一種復合物物，其為式（I)或式（Ia)所示化合物和L-酒石酸形成的復合物：[0013][0014]一些買施例中，本友明所還的炅甘物為L-·婦酸炅甘物晶型I(A)，其中，所述L-酒石酸復合物晶型I(A)中式(I)或式(Ia)所示的化合物與L-酒石酸的摩爾比為1:1，其中所述L-酒石酸復合物晶型I(A)具有以下特征：[0015](I)L-酒石酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為17.82±0.2°、19.51±0.2。、21.61±0.2。、22.56±0.2。、23.36±0.2。、23.54±0.2。、23.79±0.2。和31.07±0.2°的衍射峰;或[0016](2)L_酒石酸復合物晶型I(A)具有以下的單位晶胞參數：[0017]晶胞規格：a=丨1.7649(3)八、b=9.75352(l9)A、C=Ι2.3294(2)Λ、α=90。、β=102·581(2)°、γ=90°;空間群:單斜，Ρ21;[0018]晶胞體積：丨380.83(5)/V:[0019]晶胞內不對稱單位數Z:2;和[0020]計算密度：1.551g/cm3〇[0021]-些實施例中，本發明所述的L-酒石酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含29角為9.29±0.2。、17.82±0.2。、19.51±0.2。、20.80±0.2。、21.61±0.2。、22.56±0.2。、23.36±0.2。、23.54±0.2。、23.79±0.2。和31.07±0.2。的衍射峰。[0022]一些實施例中，本發明所述的L-酒石酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含29角為7.30。±0.2。、7.31。±0.2。、7.61。±0.2。、9.29。±0.2。、11.60。±0.2。、14.69。±0.2°、15.33°±0.2°、17.22°±0.2°、17.82°±0.2°、18.08°±0.2°、18.42°±0.2°、19.51°±0.2°、20.51°±0.2°、20.80°±0.2°、21.61°±0.2°、22.56°±0.2°、23.05°±0.2°、23.36°±0.2°、23.54°±0.2°、23.79°±0.2°、24.39°±0.2°、24.81°±0.2°、25.78°土0.2°、26.07°±0.2°、27.34°±0.2°、28.25°±0.2°、28.87°±0.2°、29.72°±0.2°、30.22°±0.2°、31.07°±0.2°、31.55°±0.2°、32.25°±0.2°、32.85°±0.2°、33.24°±0.2°、34.24°±0.2°、35.03°±0.2°、35.22°±0.2°、36.03°±0.2°、36.88°±0.2°、37.33°土0.2°、37·86°±0.2°和38.36°±0.2°的衍射峰。[0023]一些實施例中，本發明所述的L-酒石酸復合物晶型I(A)的差示掃描量熱圖包含186.941：±3°(：的吸熱峰；和/或其拉曼光譜在51、71、115、144、158、180、196、234、303、427、688、746、767、818、837、905、1001、1062、1075、1128、1137、1165、1179、1193、1230、1269、1289、1324、1337、1346、1357、1401、1438、1453、1477、1517、1541、1607和1679cm-1處有吸收峰，可存在±2cm-1的誤差容限。[0024]一些實施例中，本發明所述的L-酒石酸復合物晶型I(A)的差示掃描量熱圖包含193.781：±3°(：的吸熱峰；和/或其拉曼光譜在51、71、115、144、158、180、196、234、303、427、688、746、767、818、837、905、1001、1062、1075、1128、1137、1165、1179、1193、1230、1269、1289、1324、1337、1346、1357、1401、1438、1453、1477、1517、1541、1607和1679cm-1處有吸收峰，可存在±2cm-1的誤差容限。[0025]一些實施例中，本發明所述的L-酒石酸復合物晶型I(A)具有以下特征中的至少一個：[0026](I)L-酒石酸復合物晶型I(A)具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖；或[0027](2)L_酒石酸復合物晶型I(A)具有基本上如圖2或圖3所示的差示掃描量熱圖；或[0028](3)L_酒石酸復合物晶型I(A)具有基本上如圖4所示的拉曼光譜圖。[0029]另一方面，本發明還提供制備式（I)或式（Ia)所示化合物L-酒石酸復合物的方法，其中所述的方法包括:取式(I)或式(Ia)所示化合物溶于第一有機溶劑中，控溫下加入反離子溶液反應，產生沉淀或加入第二有機溶劑后析出固體，收集沉淀或析出的固體，干燥即得。進一步地，所述第一有機溶劑和所述第二有機溶劑各自獨立地為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、異丙醚、石油醚、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、體積比為10:90~90:10的乙醇水溶液、丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲乙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺或其組合。進一步地，反應過程中控制反應溫度為20~80°C;-些實施例中，反應過程中控制反應溫度為20~70°C;另一些實施例中，反應過程中控制反應溫度為-20。(：、-15。(：、-10。(：、0。(：、10。(：、15。(：、20。(：、25。(：、30。(：、35。(：、40。(：、45。(：、50。(：、55。(：、60。。、65。(：、70。(：、75。(：、80。(：等。[0030]-方面，本發明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物含有本發明所述的式(I)或式(Ia)所示化合物的L-酒石酸復合物或其組合，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。[0031]另一方面，本發明涉及式（I)或式（Ia)所示化合物的L-酒石酸復合物或其組合或所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病。所述用途包括給予患者本發明所述的L-酒石酸復合物或所述的藥物組合物的有效治療劑量。[0032]一些實施例中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。[0033]另一些實施例中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝細胞癌變。[0034]除非另有說明，本發明使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員所通常理解的具有相同含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發明。盡管在本發明的實踐或者測試中可以使用與本發明所述相似或者相同的任何方法和物質，但是本發明中描述的是優選的方法、設備和物質。[0035]本發明中"室溫"指的是溫度由大約HTC到大約40°C。在一些實施例中，"室溫"指的是溫度由大約20°C到大約30°C;在另一些實施例中，"室溫"指的是溫度由大約25°C到大約30°C;在又一些實施例中，"室溫"指的是10°C、15°C、20°C、25°C、30°C、35°C、40°C等等。[0036]本發明使用的術語"藥學上可接受"是指從毒理學觀點來看可接受用于制藥應用且不會不利地與活性成分相互作用的物質。[0037]"藥學上可接受的鹽"表示處于健全醫學判斷的范圍內、適用于與人類和低等動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、變應性反應等且具有相當合理的益處/風險比的鹽，是本領域所熟知的，如文獻：Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmacolSci,66(1997),1-19詳細描述了藥學上可接受的鹽，其通過引用并入本文。[0038]術語"互變異構體"或"互變異構形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（lowenergybarrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的（如在溶液中），則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropictautomer))包括通過質子迀移來進行的互相轉化，如（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸和(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸互為互變異構體。價鍵互變異構體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的范圍之內。[0039]本發明所使用的術語"多晶型的"或"多晶型現象"被定義為對于相同的化學分子有至少兩種不同的結晶排列的可能性。[0040]本發明所使用的術語"多晶型""多晶型物（polymorphs)"，晶體變化形式(crystalmodification)"、"晶形（crystalform)"、"結晶變化形式（crystallinemodification)"、"多晶型形式"和"結晶形式(crystallineform)"被理解為是同義的，在本發明中是化合物的復合物固體晶體形式，包括，但不限于，單組分或者多組分晶體，和/或化合物復合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。[0041]"晶型"或"結晶形式"是指具有高度規則化學結構的固體，包括，但不限于，單組分或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。物質的結晶形式可通過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限于，熔體結晶、熔體冷卻、溶劑結晶、在限定的空間中結晶，例如，在納米孔或者毛細管中，在表面或者模板上結晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結晶反分子的存在下結晶、去溶劑、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、升華、反應結晶、反溶劑添加、研磨和溶劑滴研磨等。[0042]"無定形"或"無定形形式"是指物質的質點（分子、原子、離子)在三維空間排列無周期性時形成的物質，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射線粉末衍射圖。無定形是固體物質的一種特殊的物理形式，其局部有序的結構特征，提示其與晶型物質有著千絲萬縷的聯系。物質的無定形形式可通過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限于，驟冷法、反溶劑絮凝法、球磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法、濕法制粒法和固體分散體技術等等。[0043]"溶劑"是指一種物質(典型地是一種液體），該物質能夠完全地或部分地溶解另一種物質（典型地是一種固體）。用于本發明實施的溶劑包括但并不限于:水、乙酸、乙醚、異丙醚、石油醚、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、體積比為10:90~90:10的乙醇水溶液、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞砜、1，4_二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蟻酸、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、它們的混合物等等。[0044]"反溶劑"是指促進產物(或產物前體)從溶劑中沉淀的流體。反溶劑可以包括冷氣體、或通過化學反應促進沉淀的流體、或降低產物在溶劑中的溶解度的流體;其可以是與溶劑相同的液體但是處于不同溫度，或者它可以是與溶劑不同的液體。[0045]"溶劑化物"是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶劑，所述溶劑可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二甲基亞砜、1，4_二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯以及它們的混合物等等。溶劑化物的一個具體例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶劑。[0046]晶型或無定形可以通過多種技術手段進行鑒別，例如X射線粉末衍射(XRPD)、紅外吸收光譜法（IR)、熔點法、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光譜、X射線單晶衍射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡（SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。[0047]在本發明中，所述的化合物（Ia)或化合物（I)L-酒石酸復合物或其為晶型時中可以含有溶劑，在一些情況下，所含的溶劑有助于化合物（Ia)或化合物(I)L-酒石酸復合物或其晶型的內部穩定性，常見的溶劑包括水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、異丙醚、乙醚、乙酸異丙酯、正庚烷、乙酸乙酯等。含有一定量水或其他溶劑的化合物（Ia)或化合物（I)L-酒石酸復合物或其晶型只要具有本發明所述的化合物（Ia)或化合物（I)L-酒石酸復合物或其晶型的任一特征，均應認為包含在本發明的范圍內。[0048]X射線粉末衍射(XRPD)可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態等信息，是鑒別晶型的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決于晶型的結構，對實驗細節相對不敏感，而其相對峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施方案中，本發明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發明附圖中提供的XRPD圖所示。同時，XRH)圖譜的2Θ的量度可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，XRH)圖譜的2Θ的量度可能會略有差別，因此所述2Θ的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，衍射峰存在±〇.2°的誤差容限。[0049]差示掃描量熱(DSC)是在程序控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物(常用Ct-Al2O3)之間的能量差隨溫度變化的一種技術。DSC曲線的熔化峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC圖，其基本上如本發明附圖中提供的DSC圖所示。同時，DSC圖譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，DSC圖譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，熔化峰存在±3°C的誤差容限。[0050]玻璃態轉變是指非晶態物質在高彈態和玻璃態之間的轉變，是該物質的固有性質；它所對應的轉變溫度為玻璃化轉變溫度(Tg)，是非晶態物質的一個重要物理性質。玻璃化轉變是與分子運動有關的現象，因而，玻璃化轉變溫度(Tg)主要取決于物質的結構，而對實驗細節等相對不敏感。根據本試驗所用儀器狀況，熔化峰存在±3°C的誤差容限。[0051]差示掃描量熱(DSC)還可用于檢測分析晶型是否有轉晶或混晶現象。[0052]化學組成相同的固體，在不同的熱力學條件下，常會形成晶體結構不同的同質異構體，或稱為變體，這種現象稱為同質多晶或同質多相現象。當溫度和壓力條件變化時，變體之間會發生相互轉變，此現象稱為晶型轉變。由于晶型轉變，晶體的力學、電學、磁學等性能會發生巨大的變化。當晶型轉變的溫度在可測范圍內時，在差示掃描量熱(DSC)圖上可觀察到這一轉變過程，其特征在于，DSC圖具有反映這一轉變過程的放熱峰，同時具有兩個或多個吸熱峰，分別為轉變前后的不同晶型的特征吸熱峰。[0053]熱重分析(TGA)是在程序控制下，測定物質的質量隨溫度變化的一種技術，適用于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過程，可推測晶體中含結晶水或結晶溶劑的情況。TGA曲線顯示的質量變化取決于樣品制備和儀器等許多因素;不同儀器以及不同樣品之間，TGA檢測的質量變化略有差別。根據本試驗所用的儀器狀況，質量變化存在±0.1%的誤差容限。[0054]拉曼光譜(Roman)是用來研究分子的振動模式、旋轉模式和在一系統里的其他低頻模式的一種分光技術。同一分子的不同空間結構(不同晶型或無定形），具有不同的拉曼活性，因此應用拉曼光譜可以測定和鑒別晶型或無定形。拉曼光譜的峰位置主要與物質的結構相關，對于實驗細節相對不敏感，而峰強度取決于樣品的制備和儀器等因素。因而，本發明的晶型或無定形的特征在于具有特征峰位置的拉曼光譜圖，其基本上如本發明附圖中提供的拉曼光譜圖所示。同時，拉曼光譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，拉曼光譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述拉曼光譜的峰位置或峰強度的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，吸收峰存在±2CHT1的誤差容限。[0055]在同一分子的不同空間結構中，某些化學鍵的鍵長、鍵角會有所不同，致使其振動-轉動躍迀能級不同，與其相應的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強度等也會出現差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。本發明的晶型或無定形的特征在于具有特征峰位置的傅里葉紅外(FT-IR)光譜圖，其基本上如本發明附圖中提供的傅里葉紅外光譜圖所示。同時，傅里葉紅外光譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，傅里葉紅外光譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述傅里葉紅外光譜的峰位置或峰強度的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，吸收峰存在±2(3!!^的誤差容限。[0056]在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2Θ值均以度(°)為單位。[0057]術語"基本上如圖所示"是指X-射線粉末衍射圖或DSC圖或拉曼光譜圖或紅外光譜圖中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在其圖中。[0058]當提及譜圖或/和出現在圖中的數據時，"峰"指本領域技術人員能夠識別的不會歸屬于背景噪音的一個特征。[0059]"基本上純凈的"是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0.1%，或少于0.01%。[0060]"基本上不含"是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于4%，或少于3%，或少于2%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0.1%，或少于0.01%。[0061]"相對強度"是指X-射線粉末衍射圖（XRPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。[0062]在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用"大約"或"約"等字眼時，表示在給定的值或范圍的10%以內，適當地在5%以內，特別是在1%以內。或者，對于本領域普通技術人員而言，術語"大約"或"約"表示在平均值的可接受的標準誤差范圍內。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地公開，其中是指加或減。[0063]除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式（如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構））：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的（Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬于本發明的范圍。[0064]除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的范圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。同位素富集的化合物具有本發明給出的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、nC、13C、14C、15N、170、180、18F、31P、32P、35S、36CHP125I。[0065]另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分布測定的單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)或（Ia)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來制備。[0066]此外，較重同位素特別是氘（即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看作式（I)或（Ia)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語"同位素富集因子"是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入）、至少4000(60%的氘摻入）、至少4500(67.5%的氘摻入），至少5000(75%的氘摻入），至少5500(82.5%的氘摻入）、至少6000(90%的氘摻入）、至少6333.3(95%的氘摻入）、至少6466.7(97%的氘摻入）、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入）的同位素富集因子。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D20、丙酮-d6、DMS〇-d6的那些溶劑化物。[0067]本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andffilen,S.,^StereochemistryofOrganicCompounds"，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限于，非對映異構體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，前綴D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。前綴d、l或(+)、（-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，（-)或1是指化合物是左旋的，前綴(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50:50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語"外消旋混合物"和"外消旋體"是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。[0068]像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤滑劑，等等，適合于特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&ffilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan，1988_1999，MarcelDekker,NewYork,綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用于藥學上可接-受的組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規的輔劑與本發明的化合物不相容的范圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的范圍。[0069]本發明化合物的L-酒石酸復合物或所述的藥物組合物適用于傳染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治療，尤其是能有效的抑制乙型肝炎病毒(HBV)，適用于治療或減輕患者病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持續的HBV病毒感染，HBV引發的慢性病毒病可能導致病態變嚴重，慢性乙型肝炎病毒感染在許多情況下可導致肝硬化和/或肝細胞癌變。[0070]可作為藥學上可接受輔劑的物質包括，但并不限于，載體如離子交換劑;鋁;硬脂酸鋁；卵磷脂;血清蛋白，如人血清蛋白；緩沖物質如磷酸鹽;甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀;飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物;水;鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽;膠體硅;三硅酸鎂;聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂;蠟;聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體;羊毛脂;糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素;樹膠粉;麥芽；明膠;滑石粉;油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇;酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;瓊脂;緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海藻酸;無熱原的水;等滲鹽;林格(氏）溶液;乙醇;磷酸緩沖溶液;和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂;著色劑;釋放劑;包衣衣料;甜味劑;調味劑;香料;防腐劑和抗氧化劑;賦形劑如粘合劑如糖漿，阿拉伯膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮和稀釋劑。[0071]本發明化合物的L-酒石酸復合物的藥物組合物，可以用以下所述的任意方式給與：口服給藥、噴霧吸入法、局部給藥、經直腸給藥、經鼻給藥、局部給藥、陰道給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內、腹腔內、鞘內、心室內、胸骨內、或顱內注射或輸液，或借助一種外植的儲器用藥。優選的方式為口服給藥、肌注、向腹膜內給藥或靜脈注射。[0072]本發明化合物的L-酒石酸復合物或含有藥學上可接受的組合物可以是以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。[0073]口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、氨基乙酸;潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅土;崩解劑，如馬鈴薯淀粉;或可接受的增潤劑如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學上公知的方法包衣。[0074]口服液可以制成水合油的懸浮液、溶液、乳濁液、糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補充水或其它合適的媒質。這種液體制劑可以包含常規的添加劑，如懸浮劑、山梨醇、纖維素甲醚、葡萄糖糖漿、凝膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化的食用油月旨、乳化劑，如卵磷脂、山梨聚醣單油酸鹽、阿拉伯膠;或非水載體(可能包含可食用油），如杏仁油，油脂如甘油、乙二醇、或乙醇;防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加調味劑或著色劑。[0075]栓劑可包含常規的栓劑基質，如可可黃油或其他甘油酯。[0076]對胃腸外給藥，液態劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。[0077]當皮膚局部施用時，本發明化合物可以制成適當的軟膏，洗劑，或霜劑的形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中，其中軟膏制劑可以使用的載體包括但不局限于:礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水;洗劑和霜劑可使用的載體包括但不限于:礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2_辛基十二烷醇、芐醇和水。[0078]一般而言，已經證明有利的是無論在人體醫藥還是在獸醫藥中，本發明活性化合物的給藥總量每24小時為約0.5-500mg，優選l-100mg/kg體重，如果合適的話，分多次單劑量給藥，以達到所要求的效果。單劑量中含活性化合物的量優選為約l-80mg，更優選為1-50mg/kg體重，但也可以不按照上述的劑量，即取決于治療對象的種類和體重、疾病的性質和嚴重程度、制劑的類型和藥物的給藥方式，以及給藥周期或時間間隔。[0079]本發明提供的藥物組合物中還包含抗HBV藥物，其中，抗HBV藥物為HBV聚合酶抑制劑、免疫調節劑或干擾素。[0080]HBV藥物有拉米夫定、替比夫定、替諾福韋酯、恩替卡韋、阿德福韋酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他濱、法普洛韋、干擾素、寶甘靈CP、因特芬、干擾素α-lb、干擾素α、干擾素a-2a、干擾素β-la、干擾素α-2、白細胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干擾素a-2a、病毒唑、羅擾素-Α、西佐喃、Euforavac、rintatolimod、Phosphazid、!feplisav、干擾素a-2b、左旋咪唑和丙帕鍺等。[0081]本發明另一方面涉及一種本發明化合物的L-酒石酸復合物或藥物組合物來制備用于預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎疾病的藥物的用途，包括給予患者藥學上可接受的有效劑量對患者進行給藥。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染導致引起的肝臟疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是無癥狀或表現為急性肝炎癥狀。慢性病毒感染患者患有活動性疾病，可發展為肝硬化和肝癌。【附圖說明】[0082]圖1為式（Ia)所示化合物和L-酒石酸的復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。[0083]圖2為式（Ia)所示化合物和L-酒石酸的復合物晶型I(A)(制備方法3得到）的差示掃描量熱(DSC)圖。圖3為式（Ia)所示化合物和L-酒石酸的復合物晶型I(A)(制備方法1或制備方法2得到）的差示掃描量熱(DSC)圖。[0084]圖4為式(Ia)所示化合物和L-酒石酸的復合物晶型I(A)的拉曼光譜(Roman)圖。[0085]圖5為基于單晶X-射線的式(Ia)所示化合物和L-酒石酸的復合物晶型I(A)的構象照片。[0086]一般合成方法[0087]下面所描述的實施例，除非其他方面表明，所有的溫度定為攝氏度（°C)。除非其他方面表明，試劑購買于商品供應商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經過進一步純化。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司和青島海洋化工廠購買得到。[0088]核磁共振光譜數據通過BrukerAvance400核磁共振譜儀或BrukerAvanceIIIHD600核磁共振譜儀來測定，以⑶Cl3,DMS〇-d6,⑶30D或d6-丙酮為溶劑（報導以ppm為單位），用TMS(Oppm)或氯仿（7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰），s，s(singlet，singlet，單峰，單峰），(!（doublet，雙峰），t(triplet，三重峰），m(multiplet，多重峰），br(broadened，寬峰），dd(doubletofdoublets，雙二重峰），ddd(doubletofdoubletofdoublets，雙雙二重峰），dt(doubletoftriplets，雙三重峰），ddt(doubletofdoubletoftriplets，雙雙三重峰），td(tripletofdoublets，三雙重峰），br.s(broadenedsinglet，寬單峰）。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。[0089]本發明所用X射線粉末衍射分析方法為:Empyrean衍射儀，使用Cu-Ka輻射(45KV，40mA)獲得X射線粉末衍射圖。在單晶硅樣品架上將粉末狀樣品制備成薄層，放在旋轉樣品臺上，在3°-40°的范圍內以0.0168°步長進行分析。使用DataCollector軟件收集數據，HighScorePlus軟件處理數據，DataViewer軟件讀取數據。[0090]本發明所用差示掃描量熱(DSC)分析方法為:使用帶有熱分析控制器的TAQ2000模件進行差示掃描量熱。收集數據并使用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進行分析。將約l_5mg樣品準確地稱重到帶有蓋子的特制鋁坩堝中，使用HTC/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約250°C進行樣品分析。在使用期間，將DSC小室用干燥氮氣吹掃。[0091]本發明所用熱失重(TGA)分析方法為:使用帶有熱分析控制器的TAQ500模件進行熱失重。收集數據并使用TAInstrumentsThermalSolutions軟件進行分析。將約IOmg樣品準確地稱重到鉑金樣品盤中，使用l〇°C/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約300°C進行樣品分析。在使用期間，將TGA爐室用干燥氮氣吹掃。[0092]本發明所用拉曼光譜(Roman)分析方法為:使用ThermoDXR型激光共焦拉曼光譜儀測試，MONIC軟件進行數據處理與分析。激光波長:780nm，激光能量:24Mw，檢測范圍：3500~50CHT1，掃描次數:20次，分辨率:4·7~8·7cnf1。[0093]單晶X-射線研究分析方法為:在AgilentTechnologiesGeminiAUltra衍射儀上用CuKa輻射(λ=1.541:8A)收集數據，測量的強度數據的編入索引和處理采用CrysAlisPRO程序，通過預實驗確定晶胞參數，根據晶胞參數制定數據收集策略來進行數據收集。結構解析和精修采用SHELX-97(Sheldrick,G.M.SHELXTL-97,ProgramforCrystalStructureSolutionandRefinement；UniversityofGottingemGottingenjGermanyj1997)程序進行，通過直接法進行解析。導出的原子參量(坐標和溫度因素)通過完全矩陣最小二乘法修正。在修正中最小化的函數Σν(IF。I-IFcI)2A定義為ΣIIF。!-|Fc|I/ΣIFoI，而Rw=Uw(IFc1I-IFcI)2Z^wIFc1I2]1/2,其中W為基于觀察的強度中的誤差的適合加權函數。差別圖在修正的所有階段檢查。除了氮原子和氧原子上的氫原子位置采用差值傅里葉圖確定外，其余氫原子的位置通過理論計算獲得。模擬粉末X-射線圖案采用Mercury軟件計算得到。挑選經測量為0.4X0.38X0.23毫米的單晶進行單晶衍射分析。將選擇的晶體用少量凡士林固定到細玻璃纖維上，并安裝到AgilentTechnologiesGeminiAUltra衍射儀上進行測量。[0094]本發明所用傅里葉紅外(FT-IR)分析方法為:采用德國布魯克TENS0R27紅外光譜儀測試，OPUS軟件進行數據分析。KBr壓片，掃描次數：16次，波數范圍：4000~^Ocnf1，分辨率:2cm-1O[0095]本發明的溶解度采用Aglient1200高效液相色譜儀VWD檢測器測定，色譜柱型號為WatersXbridge_C18(4·6X150mm，5ym)。檢測波長為250nm，流速為I.OmL/min，柱溫為35°C，流動相為乙腈-水(v/v=40/60)。[0096]低分辨率質譜(MS)數據通過配備G1312A二元栗和aG1316ATCC(柱溫保持在30°C)的Agilent6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315BDAD檢測器應用于分析，ESI源應用于LC-MS光譜儀。[0097]低分辨率質譜(MS)數據通過配備G1311A四元栗和G1316ATCC(柱溫保持在30°C)的Agilent6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G131?DAD檢測器應用于分析，ESI源應用于LC-MS光譜儀。[0098]以上兩種光譜儀都配備了AgilentZorbaxSB-C18柱，規格為2.1X30mm，5ym。注射體積是通過樣品濃度來確定;流速為〇.6mL/min;HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：[0099]表1:低分辨率質譜流動相的梯度洗脫備件Lmuw化合物純度是通]Q：Agilent1100糸列咼效淞相色瑨（HPLC)釆評價的，具中UV檢測在2IOnm和254nm處，ZorbaxSB-Cl8柱，規格為2·IX30mm，4μπι，10分鐘，流速為0·6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液），柱溫保持在40°C。[0103]化合物色譜制備分離是通過Agilent1260系列高效液相色譜(HPLC)來實現的，其中UV檢測在278nm處，CalesiI0DS-120(4·6X250mm，120A，IOu)柱，流速為1·OmL/min，流動相為（IOmMZnS〇4+20mML-纈氨酸緩沖液）：甲醇(￥3)=50:50，柱溫保持在30°(：。【具體實施方式】[0104]下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的范圍的限制。實施例l(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸（I)無定形的制備[0105][0106]取(3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（10g，11.8mmol，其制備方法參考專利W02014029193實施例32中記載的制備方法），經制備色譜分離純化，得到產物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸(3.8g，產率:38%)，為黃色泡沫狀固體。[0107]MS(ESI,pos.ion)m/z:494.9[M+H]+；[0108]1HMffi(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):12.52(br，lH),9.86(s，lH),8.03((1,1H),7.94(d，lH),7.43-7.38(m，2H)，7.16(td，lH)，6.04(s，lH)，4.24(d，lH)，4.06-3.97(m，2H),3.84(dd,lH),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,lH),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,lH),2.43-2.39(m,1H).[0109]實施例2(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-l，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸和L-酒石酸形成的復合物晶型I(A)的制備和鑒定[0110]1234l.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-酒石酸復合物晶型I(A)的制備2[0112]L-酒石酸復合物晶型I(A)的制備方法1:3于^四口瓶中依次加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基）-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（48.5g，98.Ommol)、無水乙醇（340mL)，室溫攪拌溶解完全后，升溫內溫50°C滴加預先配制好的L-酒石酸（15.4g，103mmol)的無水乙醇（146mL)溶液。滴加時間控制在30分鐘左右，滴畢，繼續保溫攪拌30分鐘，隨后關閉加熱，自然降溫析晶，降溫至25°C后，繼續保溫攪拌12小時。過濾，用無水乙醇（150mL)洗滌濾餅，所得產物先空氣干燥30分鐘，隨后室溫真空干燥1~2小時，隨后60°C真空干燥8~12小時，停止加熱，自然冷卻至室溫，得黃色晶狀固體(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基）-2-(噻唑-2-基）-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸L-酒石酸復合物晶型I(A)(49.5g,78.3%)〇4L-酒石酸復合物晶型I(A)的制備方法2:[ΟΙ15]于干燥反應瓶中依次加入L-酒石酸（IOg，66.6mmol)、水(50mL)、丙酮(25mL)，攪拌均勻后，升溫至60°C，固體溶解完全后，加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（10g，20.23mmol)，保溫攪拌30分鐘，停止加熱，降溫至25°C，保溫攪拌8小時，過濾，用水(35mL)洗滌濾餅。收集濾餅70°C真空干燥16小時，得到黃色晶狀固體(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸L-酒石酸復合物晶型I(A)(9.57g，73.4%)〇[0116]L-酒石酸復合物晶型I(A)的制備方法3:[0117]將化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸（IOOmg)溶于異丙醇(0.8mL)中，室溫下，滴加L-酒石酸(6Img)的異丙醇（I.8mL)溶液，滴畢，室溫反應27小時，抽濾，濾餅用異丙醇（5.OmLX2)洗滌，60°C真空干燥，得到黃色晶狀固體化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基）-2-(噻唑-2-基）-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸L-酒石酸復合物晶型I(A)(78mg，產率59.9%)。[0118]1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):9.86(s,lH),8.02(d,J=3.1Hz,lH),7.93(dJ=3.1Hz,lH),7.40(dt,J=9.0,4.6Hz,2H),7.15(td,J=8.5,2.6Hz,lH),6.04(s,lH),4.31(s,2H),4.24(dJ=17.6Hz,1H),4.1〇-3.91(m,2H),3.83(dd,J=ll.l,3.1Hz,lH),3.74-3.64(m,2H),3.61(t,J=3.6Hz,lH),3.51(s,3H),3.08(t,J=8.5Hz,lH),2.40(d,J=12.0Hz,lH).[0119]2.(3)-4-(((1〇-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-酒石酸復合物晶型I(A)的鑒定[0120](1)通過EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑒定:使用Cu-Ka輻射，三種制備方法得到的L-酒石酸復合物晶型I(A)X射線粉末衍射圖是相同的，實驗結果如圖1所示，具有下列以角度2Θ表示的特征衍射峰：7.30°，7·31°，7.61°，9·29°,11.60°,14.69°,15.33°，17.22°,17.82°,18.08°,18.42°,19.51°,20.51°,20.80°,21.61°,22.56°,23.05°,23.36°,23.54°,23.79°,24.39°,24.81°,25.78°,26.07°,27.34°,28.25°,28.87°,29.72°,30.22°,31.07°,31.55°,32.25°,32.85°,33.24°,34.24°,35.03°,35.22°,36.03°,36.88°,37.33°,37.86°和38.36°，可存在±0.2°的誤差容限。[0121](2)通過TAQ2000差示掃描量熱(DSC)分析鑒定方法鑒定制備方法3得到的L-酒石酸復合物晶型I(A):掃描速度為10°C/分鐘，實驗結果如圖2所示，包含186.94°C的吸熱峰，可存在±3°C的誤差容限；[0122]通過TAQ2000差示掃描量熱(DSC)分析鑒定方法鑒定制備方法1和方法2得到的L-酒石酸復合物晶型I(A):掃描速度為HTC/分鐘，制備方法1和方法2得到的L-酒石酸復合物晶型I(A)差示掃描量熱(DSC)圖是相同的，實驗結果如圖3所示，包含193.78°C的吸熱峰，可存在±3°C的誤差容限。[0123](3)通過ThermoDXR型激光共焦拉曼光譜儀檢測，三種制備方法得到的L-酒石酸復合物晶型I(A)的拉曼光譜圖是相同的，實驗結果如圖4所示，在51，71，115，144，158，180，196,234,303,427,688,746,767,818,837,905,1001,1062,1075,1128,1137,1165,1179，1193,1230,1269,1289,1324,1337,1346,1357,1401,1438,1453,1477,1517,1541,1607和1679cm-1處有吸收峰，可存在±2cm-1的誤差容限。[0124](4)單晶X-射線研究：[0125]L-酒石酸復合物晶型I(A)有近似等于表2中所列的晶胞參數表征。晶胞參數在約150(2)K的溫度測量。[0126]表2:[0128]結構解析的結果為單位晶胞中具有兩個分子式單元(formulaunit)，結構為單斜空間群P2i。該結構含(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸和L-酒石酸，其摩爾比為I:UL-酒石酸復合物晶型I(A)的原子坐標參數（XIO4)如表3所示，經結構解析，證明L-酒石酸復合物晶型I(A)的結構如圖5所示。[0129]表3式（Ia)化合物和L-酒石酸形成的復合物晶型I(A)的原子坐標參數（XIO4)[0132]實施例3:(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸無定形和(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸L-酒石酸復合物晶型I(A)在高溫、高濕、光照條件下的穩定性研究[0133]高溫試驗：取測試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成<5mm厚的薄層，60°C溫度下放置10天，于第10天取樣檢測外觀、有關物質、純度。如供試品發生顯著變化，則在40°C下同法進行試驗。如60°C無顯著變化，則不必進行40°C試驗。[0134]高濕試驗:取測試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成<5mm厚的薄層，25°C，RH90%土5%條件下放置10天，于第10天取樣檢測外觀、有關物質、純度同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品吸濕解潮性能。若吸濕增重5%以上，則在25°C、RH75%±5%條件下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。(注:高濕試驗之前先將扁形稱量瓶放入恒濕箱(或放有硝酸鉀飽和溶液的干燥器中）預飽和一天，再將樣品和將上述扁形稱量瓶一起稱重，記錄下將上述扁形稱量瓶和樣品的質量。）[0135]光照試驗：取測試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成<5mm厚的薄層，敞口置于光照箱內（帶紫外），于照度4500±5001x、紫外光20.7w/m2的條件下放置10天，于第13天取樣檢測外觀、有關物質、純度。[0136]表4:化合物(Ia)的L-酒石酸復合物晶型I(A)穩定性研究實驗結果[0138]從表4數據分析可知[0139](a)L_酒石酸復合物晶型I(A)的制備純度為99.85%，其制備純度明顯好于(S)-4_(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基）甲基）嗎啉-3-甲酸無定形。[0140](b)(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1，6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸L-酒石酸復合物晶型I(A)在高溫、高濕、光照條件下放置后，外觀形態和純度基本沒有變化，其穩定性比實施例1制備的（S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6_二氫嘧啶-4-基）甲基)嗎啉-3-甲酸無定形好。[0141]實施例4:測試化合物在比格犬體內的PK測定實驗[0142]1、實驗方法：[0143]比格犬經口灌胃給予5mg/kg或10mg/kg;或經尾靜脈注射lmg/kg、2mg/kg或IOmg/kg的測試化合物。[0144]給藥后按時間點（0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小時）眼眶靜脈采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管內。血漿樣品經液液萃取后，在三重四極桿串聯質譜儀上，以多重反應離子監測(MRM)方式進行定量分析。采用WinNonlin6.1軟件用非房室模型法計算藥動學參數。[0145]實施例5:引濕性實驗研究[0146]取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)于前一天置于適宜的25°C±1°C恒溫干燥器(底部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液）內，精密稱重(ml)。取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶內，供試品厚度一般約為1mm，精密稱重(m2)。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24小時。蓋好稱量瓶蓋子，精密稱重(m3)，計算增重百分率（％)。[0147]檢驗方法：依據Ph·Eur·〈5·11>;Ch·P·2010Π附錄XIXJ;[0148]吸濕增重率（％)=(m3-m2)/(m2-ml)X100%[0149]引濕性特征:吸濕增重率[0150]引濕性結果判斷：[0151](1)潮解:吸收足量水分形成液體[0152](2)極具引濕性:不小于15%[0153](3)有引濕性:小于15%但不小于2%[0154](4)略有引濕性:小于2%但不小于0.2%[0155](5)無或幾乎無引濕性:小于0.2%。[0156]表5:化合物（I)無定形與化合物（Ia)L-酒石酸復合物晶型I(A)引濕性實驗研究結里12從表5數據分析可知化合物（Ia)的L-酒石酸復合物晶型I(A)的吸濕增重率為0.029%，幾乎無引濕性，而化合物（I)的吸濕增重率為1.441%，化合物（Ia)的L-酒石酸復合物晶型I(A)的引濕性遠小于實施例1制備的化合物(I)無定形。2雖然，上文中已經用一般性說明、【具體實施方式】及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。【主權項】1.一種復合物，其為式(I)或式(la)所示化合物和L-酒石酸形成的復合物：2.根據權利要求1所述的復合物，其中所述的復合物為L-酒石酸復合物晶型1(A)，其中所述L-酒石酸復合物晶型1(A)中式（I)或式（la)所示的化合物與L-酒石酸的摩爾比為1:1，其特征在于，L-酒石酸復合物晶型1(A)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為17.82±0.2°、19.51±0.2。、21.61±0.2。、22.56±0.2。、23.36±0.2。、23.54±0.2。、23.79±0.2。和31.07±0.2°的衍射峰。3.根據權利要求2所述的復合物，其特征在于，L-酒石酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為9.29±0.2。、17.82±0.2。、19.51±0.2。、20·80±0.2。、21·61±0.2。、22.56±0.2。、23.36±0.2。、23.54±0.2。、23.79±0.2。和31.07±0.2。的衍射峰。4.根據權利要求2所述的復合物，其特征在于，L-酒石酸復合物晶型1(A)的X射線粉末衍射圖包含2Θ角為7.30°±0.2°、7·31°±0.2°、7·61°±0.2°、9·29°±0.2°、11.60°±0.2°、14.69°±0.2°、15.33°±0.2°、17.22°±0.2°、17.82°±0.2°、18.08°±0.2°、18.42°土0.2°、19.51°±0.2°、20.51°±0.2°、20.80°±0.2°、21.61°±0.2°、22.56°±0.2°、23.05°±0.2°、23.36°±0.2°、23.54°±0.2°、23.79°±0.2°、24.39°±0.2°、24.81°±0.2°、25.78°±0.2°、26.07°±0.2°、27.34°±0.2°、28.25°±0.2°、28.87°±0.2°、29.72°土0.2°、30.22°±0.2°、31.07°±0.2°、31.55°±0.2°、32.25°±0.2°、32.85°±0.2°、33.24°±0.2°、34.24°±0.2°、35.03°±0.2°、35.22°±0.2°、36.03°±0.2°、36.88°±0.2°、37.33°±0.2°、37·86°±0.2°和38.36°±0.2°的衍射峰。5.根據權利要求2所述的復合物，其特征在于，L-酒石酸復合物晶型I(A)的差示掃描量熱圖包含193.78°C±3°C的吸熱峰;和/或其拉曼光譜在51、71、115、144、158、180、196、234、303、427、688、746、767、818、837、905、1001、1062、1075、1128、1137、1165、1179、1193、1230、1269、1289、1324、1337、1346、1357、1401、1438、1453、1477、1517、1541、1607和1679cm-1處具有吸收峰，可存在±2cm-1的誤差容限。6.根據權利要求2所述的復合物，其中，L-酒石酸復合物晶型1(A)具有以下特征中的至少一個：(1)其具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖；或(2)其具有基本上如圖3所示的差示掃描量熱圖；或(3)其具有基本上如圖4所示的拉曼光譜圖。7.-種藥物組合物，其包含權利要求1-6任一項所述的復合物，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。8.權利要求1-6任一項所述的復合物或權利要求7所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病。9.根據權利要求8所述的用途，其中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。10.根據權利要求9所述的用途，其中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝細胞癌變。【文檔編號】A61P31/20GK105859709SQ201610071071【公開日】2016年8月17日【申請日】2016年2月1日【發明人】任青云,陳亮,劉辛昌,梁金勝,吳晨亮,鄒致富,顏光華,皇甫德勝,S·戈爾德曼,張英俊【申請人】廣東東陽光藥業有限公司