22-降-豆甾苯并咪唑化合物及其制備方法和應用
【專利摘要】本發明公開了一種22?降?豆甾苯并咪唑化合物及其制備方法和應用，其中22?降?豆甾苯并咪唑化合物的結構式為：通過體外抑制癌細胞生長增殖活性試驗表明，本發明制備的22?降?豆甾苯并咪唑化合物對多種腫瘤細胞株，如人乳頭甲狀腺癌細胞、人口腔表皮樣癌細胞和宮頸癌等癌癥細胞株具有顯著的抑制作用。同時，對人腎上皮細胞(HEK293T)沒有細胞毒性，可用于制備治療癌癥的藥物。
【專利說明】
22-降-豆甾苯并咪唑化合物及其制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域。更具體地說，本發明涉及一種22-降-豆留苯并咪唑化 合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 癌癥是危害人類健康的一種主要疾病，攻克惡性腫瘤是現代醫學的一個難題，也 是當今制醫藥工業最大的挑戰。目前，各種不同類型的抗腫瘤藥物不斷出現并在臨床上獲 得應用，但是在臨床上使用的抗腫瘤藥物由于其對人體組織造成的毒性較大，大大限制了 它們的使用范圍。因此，尋找高效、高選擇性和副作用小的抗癌藥物是抗癌藥物開發的主要 方向。
[0003] 在抗腫瘤藥物中，目前臨床上用于治療前列腺增生的藥物Finasteride，用于治療 晚期前列腺癌的藥物雌莫司汀磷酸鈉(Estramustine phosphate sodium)、醋酸阿比特龍 和用于治療絕經婦女乳腺癌的藥物Exemestane，以及最近由EntreMed公司開發的作為單一 療法用于穩定的或復發的多發性骨髓瘤和前列腺癌治療的抗癌藥物2-甲氧雌二醇（商品 名:Panzem)，它們都屬于甾體抗腫瘤藥物。近年來在抗腫瘤藥物的研究中，出現了不少甾體 芳香雜環化合物作為抗腫瘤藥物的報道，其中噻唑雜環是一類重要的藥效基團。例如甾核 A-環與噻唑環相連接的具有3-取代噻唑結構的甾體芳雜環化合物(Elfar M，Elmegeed GA, Eskander EA,Rady HM,Tantawy MA.Novel modified steroid derivatives of androstane as chemotherapeutic anti-cancer agents.Eur J Med Chem 2009?44: 3936-46.);甾核D-環17-位與噻唑環相連接的具有噻唑結構的甾體芳雜環化合物(Abid H.Banday,Shameem A.Shameem B.D.Gupta H.M.Sampath Kumar D-ring substituted 1, 2,3-triazolyl 20-keto pregnenanes as potential anticancer agents:Synthesis and biological evaluation.Steroids 2010,75:801_804);在留核支鏈的20-位上引入噻 P坐環所得到的留體噻唑衍生物（Shingate BB，Hazra BG，Salunke DB，Pore VS，Shirazi F, Deshpande MV.Stereoselective synthesis and antimicrobial activity of steroidal C_20tertiary alcohols with thiazole/pyridine side chain.Eur J Med Chem,2011,46(9):368卜3689)〇

【發明內容】

[0004] 本發明的目的是提供一種22-降-豆留苯并咪唑化合物及其制備方法和應用，通過 體外抑制癌細胞生長增殖活性試驗表明，本發明制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物對多種 腫瘤細胞株，如人乳頭甲狀腺癌細胞、人口腔表皮樣癌細胞和宮頸癌等癌癥細胞株具有顯 著的抑制作用。同時，對人腎上皮細胞(HEK293T)沒有細胞毒性。
[0005] 為了實現根據本發明的這些目的和其它優點，提供了一種22-降-豆留苯并咪唑化 合物，其結構式為式(III):
[0007] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0008] 步驟一、將l_2g豆甾醇加入10-20mL吡啶中，完全溶解后，加入5-10mL醋酸酐，室溫 攪拌反應24h，待反應完成后停止反應，加入15-25mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入 分液漏斗中，用10_20mL乙酸乙酯連續萃取3次，合并有機層，接著向有機層中加入10-20mL 水后，分離出有機層，再將分離出的有機層依次用10_15mL飽和Na 2C03水溶液、10-20mL水和 10-20mL飽和食鹽水進行萃取，再將萃取后的有機層用5-10g無水硫酸鈉進行干燥，之后過 濾、分離出有機溶劑，得到具有式(I)的白色固體化合物；
[0010]步驟二、將1.5-2.5g具有式（I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應 瓶中，加進干燥的正己烷30-50mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-5~-10°C，繼 續攪拌，另將600_800yL碘代苯和280-350yL溴素依次移入5-10mL正己烷中，充分混勻后冷 卻至-5~-10°C，得到二溴碘苯溶液，然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加 過程反應體系溫度為-5~-10°C，2-3小時加完后，繼續攪拌1-2小時，將得到的反應液快速 蒸干得到淡黃色油狀物一，向淡黃色油狀物一中加入20_30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后 移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-60~-90°C，在攪拌下通入流量為 2.5-3mL/min的臭氧30-40min，待反應完成后，加入2-5mL二甲硫醚，攪拌12-24h后，加入10-20mL冰醋酸和5-8g鋅粉，在室溫下繼續攪拌2-5h，之后過濾，將濾液進行減壓蒸餾，得到體 積為濾液體積1/6-1/5的殘液，之后將殘液用30-50mL飽和食鹽水萃取1次，分離出的有機層 再用30-50mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分離出的有機層再依次 用20-30mL水、10-15mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10-15mL飽和食鹽水分別萃取1次，再將分離 出的有機層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物二中加入20-25mL甲 醇和3-5mL質量分數為13 %的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5-2小時，分離出有機溶劑后，加 入10-20mL蒸餾水，之后用20-30mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用20-30mL水、 10-20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和、10-20mL飽和食鹽水分別萃取1次后，將分離出的有機層用 3_5g的無水硫酸鈉進行干燥，得到粗產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II) 的化合物；
[0012] 步驟三、將50-100mg具有式（II)的化合物與20-40mg 4-硝基鄰苯二胺溶解在30-40mL無水四氫呋喃中，加入3-5mg對甲苯磺酸，然后在60-80°C下反應2-6h，待反應完成后， 分離出有機溶劑，得到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。 [0013]優選的是，所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步 驟二和所述步驟三中檢驗反應完成的方法為：反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失 后，即為反應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:10-1:5的乙酸乙酯和石油醚為 展開劑，所述步驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為10:1-5:1的石油醚和乙醚 為展開劑。
[0014]優選的是，所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步 驟二和所述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。
[0015]優選的是，所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟二中將粗 產物一進行柱層析分離以體積比為5:1-3:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中 將粗產物二進行柱層析分離以體積比為5:1-1:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。
[0016] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備 治療癌癥藥物制劑中的應用。
[0017] 優選的是，所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途中，所述藥物制劑為注射劑、 片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。
[0018] 本發明至少包括以下有益效果：
[0019] 本發明通過體外抑制癌細胞生長增殖活性試驗表明，本發明制備的22-降-豆甾苯 并咪唑化合物對多種腫瘤細胞株，如人乳頭甲狀腺癌細胞、人口腔表皮樣癌細胞和宮頸癌 等癌癥細胞株具有顯著的抑制作用。同時，對人腎上皮細胞(J1EK293T)沒有細胞毒性，可用 于制備治療癌癥的藥物。
[0020] 本發明的其它優點、目標和特征將部分通過下面的說明體現，部分還將通過對本 發明的研究和實踐而為本領域的技術人員所理解。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合實施例對本發明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書 文字能夠據以實施。
[0022] 需要說明的是，下述實施方案中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法，所 述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。
[0023] 實施例1
[0024]本發明提供一種22-降-豆留苯并咪唑化合物，其結構式為式(III):
[0026] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0027] 步驟一、將12.06g豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室溫攪拌 反應24h，待反應完成后停止反應，加入30mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液漏 斗中，用15mL乙酸乙酯連續萃取3次（乙酸乙酯每次用量均為15mL，第一次加入乙酸乙酯后， 溶液分層，分層后把有機層分出來，放在錐形瓶里，然后水層用乙酸乙酯繼續萃取，水層中 萃取完后，再分離出有機層，向水層中加入乙酸乙酯，再分離出有機層），合并有機層，接著 向有機層中加入15mL水后，分離出有機層，再將分離出的有機層依次用10mL飽和Na2C〇3水溶 液、15mL水和20mL飽和食鹽水進行萃取（向有機層中加入飽和Na2C〇3水溶液后，分離出有機 層，再向分離出的有機層中加入水，分離出有機層，再向分離出的有機層中加入飽和食鹽 水，分離出有機層），再將萃取后的有機層用5g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、分離出有機 溶劑，得到具有式(I)的白色固體化合物；
[0029]步驟二、將2.2g具有式（I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中， 加進干燥的正己烷50mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-5°C，繼續攪拌，另將602 此碘代苯和295此溴素依次移入5mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-5°C，得到二溴碘苯溶液， 然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反應體系溫度為-5°C，2.5小時加 完后，繼續攪拌1小時，將得到的反應液快速蒸干得到淡黃色油狀物一，接著向淡黃色油狀 物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙酯 冷浴中冷至-78°C，在攪拌下通入流量為2.5mL/min的臭氧30min，待反應完成后，加入2mL二 甲硫醚，攪拌12h后，加入10mL冰醋酸和6.5g鋅粉，在室溫下繼續攪拌4h，之后過濾，將濾液 進行減壓蒸餾，得到體積為濾液體積1/5的殘液，考慮到殘液含有大量乙酸，為了避免萃取 過程中出現乳化狀況，需要加大水相和有機相的極性差距，具體操作是:將殘液用50mL飽和 食鹽水萃取1次，分離出有機層，分離出的有機層再用40mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油 醚的混合液萃取1次，再分離出有機層，分離出的有機層依次用30mL水、飽和碳酸氫鈉水溶 液和飽和食鹽水分別萃取1次（向有機層中加入水，分離出有機層，再向分離出的有機層中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，再向分離出的有機層中加入飽和食鹽水，分離出 有機層），再將分離出的有機層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物 二中加入30mL甲醇和3mL質量分數為13%的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5小時，分離出有 機溶劑后，加入25mL蒸餾水，之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用30mL 水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水分別萃取1次（向有機層中加入水，分離出有機層，再 向分離出的有機層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，再向分離出的有機層中加 入飽和食鹽水，分離出有機層)后，將分離出的有機層用3g的無水硫酸鈉進行干燥，得到粗 產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II)的化合物；
[0031]步驟三、將57mg具有式（II)的化合物與0.026g 4-硝基鄰苯二胺溶解在40mL無水 四氫呋喃中，加入3mg對甲苯磺酸，然后在100°C下反應8h，待反應完成后，分離出有機溶劑， 得到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。
[0032]本發明制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物的反應式為：
[0034] 試劑條件：&.啦啶，（013〇))2〇;13.8『2，〇61151;(3.〇3，]^23,211，骱。 ；(1.13￥七.％1(2邙3， CH30H; e. 4-硝基鄰苯二胺，THF，對甲苯磺酸。
[0035] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中檢驗反應完成的方法為:反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失后，即為反 應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:10的乙酸乙酯和石油醚為展開劑，所述步 驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為10:1的石油醚和乙醚為展開劑。
[0036] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。
[0037] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟二中將粗產物一進行 柱層析分離以體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中將粗產物二進行 柱層析分離以體積比為2:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。
[0038] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備 治療癌癥藥物制劑中的應用。
[0039] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途中，所述藥物制劑為丸劑。
[0040] 實施例2
[0041] 本發明提供一種22-降-豆留苯并咪唑化合物，其結構式為式(III):
[0043] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0044] 步驟一、將12.06g豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室溫攪拌 反應24h，待反應完成后停止反應，加入30mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液漏 斗中，用15mL乙酸乙酯連續萃取3次（乙酸乙酯每次用量均為15mL，第一次加入乙酸乙酯后， 溶液分層，分層后把有機層分出來，放在錐形瓶里，然后水層用乙酸乙酯繼續萃取，水層中 萃取完后，再分離出有機層，向水層中加入乙酸乙酯，再分離出有機層），合并有機層，接著 向有機層中加入15mL水后，分離出有機層，再將分離出的有機層依次用10mL飽和Na2C〇3水溶 液、15mL水和20mL飽和食鹽水進行萃取（向有機層中加入飽和Na2C〇3水溶液后，分離出有機 層，再向分離出的有機層中加入水，分離出有機層，再向分離出的有機層中加入飽和食鹽 水，分離出有機層），再將萃取后的有機層用7g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、分離出有機 溶劑，得到具有式(I)的白色固體化合物；
[0046]步驟二、將2.2g具有式（I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中， 加進干燥的正己烷50mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-5°C，繼續攪拌，另將602 此碘代苯和295此溴素依次移入5mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-5°C，得到二溴碘苯溶液， 然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反應體系溫度為-7°C，2.5小時加 完后，繼續攪拌1小時，將得到的反應液快速蒸干得到淡黃色油狀物一，接著向淡黃色油狀 物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙酯 冷浴中冷至-78°C，在攪拌下通入流量為2.5mL/min的臭氧30min，待反應完成后，加入2mL二 甲硫醚，攪拌12h后，加入10mL冰醋酸和6.5g鋅粉，在室溫下繼續攪拌4h，之后過濾，將濾液 進行減壓蒸餾，得到體積為濾液體積1/5的殘液，考慮到殘液含有大量乙酸，為了避免萃取 過程中出現乳化狀況，需要加大水相和有機相的極性差距，具體操作是:將殘液用50mL飽和 食鹽水萃取1次，分離出有機層，分離出的有機層再用40mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油 醚的混合液萃取1次，再分離出有機層，分離出的有機層依次用30mL水、飽和碳酸氫鈉水溶 液和飽和食鹽水分別萃取1次（向有機層中加入水，分離出有機層，再向分離出的有機層中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，再向分離出的有機層中加入飽和食鹽水，分離出 有機層），再將分離出的有機層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物 二中加入30mL甲醇和3mL質量分數為13%的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5小時，分離出有 機溶劑后，加入25mL蒸餾水，之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用30mL 水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水分別萃取1次（向有機層中加入水，分離出有機層，再 向分離出的有機層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，再向分離出的有機層中加 入飽和食鹽水，分離出有機層)后，將分離出的有機層用4g的無水硫酸鈉進行干燥，得到粗 產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式（II)的化合物；IR(KBr) v/cnf1: 3378， 2925,2896,2864,2704,2357,2332,1719,1540,1454,1433,1376,1057,1021,951;NMR (300MHz，CDC1 3)S :0.671 (s，3H, 18-CH3)，0.996(s，3H，19-CH3)，3.486(111，lH，3-CaH) ,5.301 (d，J = 7.2Hz 1H，6-CH) ,9.502-9.558(H，m-CHO) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S: 12.8(18-C)， 13.5(19-0,15.1(21-0,21.0(11-0,24.2(15-0,27.0(16-C),31.5(2-C) ,31.7(7-0 , 31.9(8-0,36.5(10-0,37.2(1-0,38.4(20-0,39.4(12-0,42.2(4-0,42.9(13-0 , 50.1(9-C),56.2(17-C),56.2(14-C),71.6(3-C),121.3(6-C),148.8(5-C),173.3(22-C).〇
[0048]步驟三、將57mg具有式（II)的化合物與0.026g 4-硝基鄰苯二胺溶解在40mL無水 四氫呋喃中，加入5mg對甲苯磺酸，然后在100°C下反應8h，待反應完成后，分離出有機溶劑， 得到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式（III)的化合物。mKBrh/cnf 1: mmr(3〇omhz，cdci3)s:o.7〇(3h，s，18-CH3),1.02(3H,d,J = 4.2,21-CH3),1.03(3H,s,19-CH3) ,3.49-3.57(lH,m,C3-H),5.36(lH, d,J=3.6,C6-H),8.16-8.90(3H,Ph-H),9.60(lH,s,N-H)；HREIMS(m/z):419.3096[M+H] + (calcd.for C28H39N2〇:419.3062).。
[0049]本發明制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物的反應式為：
[0051]試劑條件：&.啦啶，（013〇))2〇;13.8『2，〇61151 ;(3.〇3，]^23,211，骱。；(1.13￥七.％1(2邙3， CH30H; e. 4-硝基鄰苯二胺，THF，對甲苯磺酸。
[0052]所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中檢驗反應完成的方法為:反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失后，即為反 應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:10的乙酸乙酯和石油醚為展開劑，所述步 驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為10:1的石油醚和乙醚為展開劑。
[0053]所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。
[0054]所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟二中將粗產物一進行 柱層析分離以體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中將粗產物二進行 柱層析分離以體積比為2:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。
[0055] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備 治療癌癥藥物制劑中的應用。
[0056] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途中，所述藥物制劑為片劑。
[0057] 實施例3
[0058] 本發明提供一種22-降-豆留苯并咪唑化合物，其結構式為式（III):
[0060] 一種22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，包括以下步驟：
[00611 步驟一、將12.06g豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室溫攪拌 反應24h，待反應完成后停止反應，加入30mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液漏 斗中，用15mL乙酸乙酯連續萃取3次（乙酸乙酯每次用量均為15mL，第一次加入乙酸乙酯后， 溶液分層，分層后把有機層分出來，放在錐形瓶里，然后水層用乙酸乙酯繼續萃取，水層中 萃取完后，再分離出有機層，向水層中加入乙酸乙酯，再分離出有機層），合并三次有機層， 接著向有機層中加入15mL水后，分離出有機層，再將分離出的有機層依次用1 OmL飽和Na2C03 水溶液、15mL水和20mL飽和食鹽水進行萃取（向有機層中加入飽和Na2C03水溶液后，分離出 有機層，再向分離出的有機層中加入水，分離出有機層，再向分離出的有機層中加入飽和食 鹽水，分離出有機層），再將萃取后的有機層用l0g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、分離出 有機溶劑，得到具有式(I)的白色固體化合物；
[0063]步驟二、將2.2g具有式（I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中， 加進干燥的正己烷50mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-5°C，繼續攪拌，另將602 此碘代苯和295此溴素依次移入5mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-5°C，得到二溴碘苯溶液， 然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反應體系溫度為-10°C，2.5小時 加完后，繼續攪拌1小時，將得到的反應液快速蒸干得到淡黃色油狀物一，接著向淡黃色油 狀物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙 酯冷浴中冷至 -78°C，在攪拌下通入流量為2.5mL/min的臭氧30min，待反應完成后，加入2mL 二甲硫醚，攪拌12h后，加入10mL冰醋酸和6.5g鋅粉，在室溫下繼續攪拌4h，之后過濾，將濾 液進行減壓蒸餾，得到體積為濾液體積1/5的殘液，考慮到殘液含有大量乙酸，為了避免萃 取過程中出現乳化狀況，需要加大水相和有機相的極性差距，具體操作是:將殘液用50mL飽 和食鹽水萃取1次，分離出有機層，分離出的有機層再用40mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石 油醚的混合液萃取1次，再分離出有機層，分離出的有機層依次用30mL水、飽和碳酸氫鈉水 溶液和飽和食鹽水分別萃取1次（向有機層中加入水，分離出有機層，再向分離出的有機層 中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，再向分離出的有機層中加入飽和食鹽水，分離 出有機層），再將分離出的有機層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀 物二中加入30mL甲醇和3mL質量分數為13 %的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5小時，分離出 有機溶劑后，加入25mL蒸餾水，之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用 30mL水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水分別萃取1次（向有機層中加入水，分離出有機 層，再向分離出的有機層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機層，再向分離出的有機層 中加入飽和食鹽水，分離出有機層)后，將分離出的有機層用5g的無水硫酸鈉進行干燥，得 到粗產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II)的化合物；
[0065]步驟三、將57mg具有式（II)的化合物與0.026g 4-硝基鄰苯二胺溶解在40mL無水 四氫呋喃中，然后在100 °C下反應8h，待反應完成后，分離出有機溶劑，得到粗產物二，將粗 產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。
[0066]本發明制備的22-降-豆甾苯并咪唑化合物的反應式為：
L0068J 試劑條件：&.耽啶，（013〇))2〇;13.8『2，〇61151;(3.〇3，]^23,211，骱。 ；(1.13￥七.％1(2邙3， CH30H; e. 4-硝基鄰苯二胺，THF，對甲苯磺酸。
[0069]所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中檢驗反應完成的方法為:反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失后，即為反 應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:10的乙酸乙酯和石油醚為展開劑，所述步 驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為10:1的石油醚和乙醚為展開劑。
[0070]所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。
[0071 ]所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟二中將粗產物一進行 柱層析分離以體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中將粗產物二進行 柱層析分離以體積比為2:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。
[0072] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備 治療癌癥藥物制劑中的應用。
[0073] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途中，所述藥物制劑為注射劑。
[0074] 實施例4
[0075] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物，其結構式為式(III):
[0077] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0078] 步驟一、將lg豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室溫攪拌反應 24h，待反應完成后停止反應，加入15mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液漏斗中， 用10mL乙酸乙酯連續萃取3次，合并有機層，接著向有機層中加入1 OmL水后，分離出有機層， 再將分離出的有機層依次用10mL飽和Na2C〇3水溶液、10mL水和10mL飽和食鹽水進行萃取，再 將萃取后的有機層用5g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、分離出有機溶劑，得到具有式（I) 的白色固體化合物；
[0080]步驟二、將1.5g具有式（I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中， 加進干燥的正己烷30mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-5°C，繼續攪拌，另將600 此碘代苯和280此溴素依次移入5mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-5°C，得到二溴碘苯溶液， 然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反應體系溫度為_5°C，2小時加完 后，繼續攪拌1小時，將得到的反應液快速蒸干得到淡黃色油狀物一，向淡黃色油狀物一中 加入20mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中 冷至-60 °C，在攪拌下通入流量為2.5mL/min的臭氧30min，待反應完成后，加入2mL二甲硫 醚，攪拌12h后，加入1 OmL冰醋酸和5g鋅粉，在室溫下繼續攪拌2h，之后過濾，將濾液進行減 壓蒸餾，得到體積為濾液體積1/6的殘液，之后將殘液用30mL飽和食鹽水萃取1次，分離出的 有機層再用30mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分離出的有機層再依 次用20mL水、10mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10mL飽和食鹽水分別萃取1次，再將分離出的有機 層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物二中加入20mL甲醇和3mL質量 分數為13 %的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5小時，分離出有機溶劑后，加入lOmL蒸餾水，之 后用2 OmL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用2 OmL水、1 OmL飽和碳酸氫鈉水溶液 和、10mL飽和食鹽水分別萃取1次后，將分離出的有機層用3g的無水硫酸鈉進行干燥，得到 粗產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II)的化合物；
[0082]步驟三、將50mg具有式（II)的化合物與20mg 4-硝基鄰苯二胺溶解在30mL無水四 氫呋喃中，加入3mg對甲苯磺酸，然后在60°C下反應2h，待反應完成后，分離出有機溶劑，得 到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。
[0083]本發明制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物的反應式為：
[0085] 試劑條件：&.啦啶，（013〇))2〇;13.8『2，〇61151;(3.〇3，]^23,211，骱。 ；(1.13￥七.％1(2邙3， CH30H; e. 4-硝基鄰苯二胺，THF，對甲苯磺酸。
[0086] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中檢驗反應完成的方法為:反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失后，即為反 應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:10的乙酸乙酯和石油醚為展開劑，所述步 驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為10:1的石油醚和乙醚為展開劑。
[0087] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。
[0088] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟二中將粗產物一進行 柱層析分離以體積比為5:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中將粗產物二進行 柱層析分離以體積比為5:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。
[0089] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備 治療癌癥藥物制劑中的應用。
[0090] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途中，所述藥物制劑為注射劑、片劑、丸 劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。
[0091] 實施例5
[0092] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物，其結構式為式(III):
[0094] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0095] 步驟一、將2g豆留醇加入20mL吡啶中，完全溶解后，加入10mL醋酸酐，室溫攪拌反 應24h，待反應完成后停止反應，加入25mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液漏斗 中，用20mL乙酸乙酯連續萃取3次，合并有機層，接著向有機層中加入20mL水后，分離出有機 層，再將分離出的有機層依次用15mL飽和Na 2C03水溶液、20mL水和20mL飽和食鹽水進行萃 取，再將萃取后的有機層用l〇g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、分離出有機溶劑，得到具有 式(I)的白色固體化合物；
[0097]步驟二、將2.5g具有式（I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中， 加進干燥的正己烷50mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-10°C，繼續攪拌，另將 800yL碘代苯和350此溴素依次移入10mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-10°C，得到二溴碘苯 溶液，然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反應體系溫度為-10°C，2-3 小時加完后，繼續攪拌2小時，將得到的反應液快速蒸干得到淡黃色油狀物一，向淡黃色油 狀物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙 酯冷浴中冷至 -90°C，在攪拌下通入流量為3mL/min的臭氧40min，待反應完成后，加入5mL二 甲硫醚，攪拌24h后，加入20mL冰醋酸和8g鋅粉，在室溫下繼續攪拌5h，之后過濾，將濾液進 行減壓蒸餾，得到體積為濾液體積1/5的殘液，之后將殘液用50mL飽和食鹽水萃取1次，分離 出的有機層再用50mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分離出的有機層 再依次用30mL水、15mL飽和碳酸氫鈉水溶液和15mL飽和食鹽水分別萃取1次，再將分離出的 有機層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物二中加入25mL甲醇和5mL 質量分數為13%的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌2小時，分離出有機溶劑后，加入20mL蒸餾水， 之后用30mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用30mL水、20mL飽和碳酸氫鈉水溶液 和、20mL飽和食鹽水分別萃取1次后，將分離出的有機層用5g的無水硫酸鈉進行干燥，得到 粗產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II)的化合物；
[0099] 步驟三、將lOOmg具有式（II)的化合物與40mg 4-硝基鄰苯二胺溶解在40mL無水四 氫呋喃中，加入5mg對甲苯磺酸，然后在80°C下反應2-6h，待反應完成后，分離出有機溶劑， 得到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。
[0100] 本發明制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物的反應式為：
[0102] 試劑條件：&.吡啶，（013〇))2〇;13.8『2，〇61151;(3.〇3，]^23,211，骱。 ；(1.13￥1%1(2邙3， CH30H; e. 4-硝基鄰苯二胺，THF，對甲苯磺酸。
[0103] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中檢驗反應完成的方法為:反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失后，即為反 應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:5的乙酸乙酯和石油醚為展開劑，所述步 驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為5:1的石油醚和乙醚為展開劑。
[0104] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。
[0105] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟二中將粗產物一進行 柱層析分離以體積比為3:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中將粗產物二進行 柱層析分離以體積比為1:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。
[0106] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備 治療癌癥藥物制劑中的應用。
[0107] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途中，所述藥物制劑為注射劑、片劑、丸 劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。
[0108] 實施例6
[0109] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物，其結構式為式(III):
[0111] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0112] 步驟一、將2g豆甾醇加入15mL吡啶中，完全溶解后，加入7mL醋酸酐，室溫攪拌反應 24h，待反應完成后停止反應，加入20mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液漏斗中， 用15mL乙酸乙酯連續萃取3次，合并有機層，接著向有機層中加入15mL水后，分離出有機層， 再將分離出的有機層依次用12mL飽和Na 2C03水溶液、15mL水和15mL飽和食鹽水進行萃取，再 將萃取后的有機層用7g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、分離出有機溶劑，得到具有式（I) 的白色固體化合物；
[0114]步驟二、將2g具有式(I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中，加 進干燥的正己烷40mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-7°C，繼續攪拌，另將700yL 碘代苯和315yL溴素依次移入7mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-7°C，得到二溴碘苯溶液，然 后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反應體系溫度為-7°C，2.5小時加完 后，繼續攪拌1.5小時，將得到的反應液快速蒸干得到淡黃色油狀物一，向淡黃色油狀物一 中加入25mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴 中冷至-75°C，在攪拌下通入流量為2.7mL/min的臭氧35min，待反應完成后，加入3mL二甲硫 醚，攪拌18h后，加入15mL冰醋酸和6g鋅粉，在室溫下繼續攪拌3h，之后過濾，將濾液進行減 壓蒸餾，得到體積為濾液體積1/5的殘液，之后將殘液用40mL飽和食鹽水萃取1次，分離出的 有機層再用40mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分離出的有機層再依 次用25mL水、12mL飽和碳酸氫鈉水溶液和12mL飽和食鹽水分別萃取1次，再將分離出的有機 層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物二中加入22mL甲醇和4mL質量 分數為13 %的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5-2小時，分離出有機溶劑后，加入15mL蒸餾水， 之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用25mL水、15mL飽和碳酸氫鈉水溶液 和、15mL飽和食鹽水分別萃取1次后，將分離出的有機層用4g的無水硫酸鈉進行干燥，得到 粗產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II)的化合物；
[0116]步驟三、將75mg具有式（II)的化合物與30mg 4-硝基鄰苯二胺溶解在35mL無水四 氫呋喃中，加入4mg對甲苯磺酸，然后在70°C下反應4h，待反應完成后，分離出有機溶劑，得 到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。
[0117]本發明制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物的反應式為：
[0119] 試劑條件：&.吡啶，（013〇))2〇;13.8『2，〇61151;(3.〇3，]^23,211，骱。 ；(1.13￥七.％1(2邙3， CH30H; e. 4-硝基鄰苯二胺，THF，對甲苯磺酸。
[0120] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中檢驗反應完成的方法為:反應過程中用TLC跟蹤反應，待原料點消失后，即為反 應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為3:20的乙酸乙酯和石油醚為展開劑，所述步 驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為7:1的石油醚和乙醚為展開劑。
[0121] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟一、所述步驟二和所 述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。
[0122] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法中，所述步驟二中將粗產物一進行 柱層析分離以體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述步驟三中將粗產物二進行 柱層析分離以體積比為3:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。
[0123] -種22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備 治療癌癥藥物制劑中的應用。
[0124] 所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途中，所述藥物制劑為注射劑、片劑、丸 劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。
[0125] 試驗 1
[0126] 試驗實施例3制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物對人宮頸癌細胞株(HeLa)、人乳 頭甲狀腺癌細胞(TPC-1)和人口腔表皮樣癌細胞株(KB)的細胞毒性，與正常細胞人腎上皮 細胞(HEK293T)進行對比，采用MTT法，進行體外細胞毒性測定。在96孔板中培養的對數生長 期細胞中加入不同濃度的實施例3制備的22-降-豆留苯并咪唑化合物。培養72小時后，加入 MTT，測定其吸光度，分別計算抑制腫瘤細胞生長增殖到50 %時化合物的濃度，以IC5Q值表 示，結果如表1所示：
[0127] 表1實施例3制備的化合物體外抗增殖活性(IC5Q，Mio 1 /L)
_]^從表1可以看出，實施例3制備的化合物對所測試的三種腫瘤細胞均有一定的抑制 效果，其中對Hela細胞的抑制效果最好，對正常細胞人腎上皮細胞(HEK293T)無毒性。
[0130]盡管本發明的實施方案已公開如上，但其并不僅僅限于說明書和實施方式中所列 運用，它完全可以被適用于各種適合本發明的領域，對于熟悉本領域的人員而言，可容易地 實現另外的修改，因此在不背離權利要求及等同范圍所限定的一般概念下，本發明并不限 于特定的細節和這里示出與描述的實施例。
【主權項】
1. 一種22-降-豆留苯并咪唑化合物，其特征在于，其結構式為式(III):2. -種如權利要求1所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟： 步驟一、將l_2g豆留醇加入10-20mL吡啶中，完全溶解后，加入5-10mL醋酸酐，室溫攪拌 反應24h，待反應完成后停止反應，加入15-25mL濃度為lmol/L的稀鹽酸后，將產物移入分液 漏斗中，用10_20mL乙酸乙酯連續萃取3次，合并有機層，接著向有機層中加入10-20mL水后， 分離出有機層，再將分離出的有機層依次用10_15mL飽和Na 2C03水溶液、10-20mL水和10-20mL飽和食鹽水進行萃取，再將萃取后的有機層用5-10g無水硫酸鈉進行干燥，之后過濾、 分離出有機溶劑，得到具有式(I)的白色固體化合物；步驟二、將1.5-2.5g具有式（I)的白色固體化合物置于充滿氬氣的雙頸茄形反應瓶中， 加進干燥的正己烷30-50mL，室溫下攪拌使其完全溶解后，將溫度降至-5~-10°C，繼續攪 拌，另將600_800yL碘代苯和280-350yL溴素依次移入5-10mL正己烷中，充分混勻后冷卻至-5~-10°C，得到二溴碘苯溶液，然后將二溴碘苯溶液滴加進雙頸茄形反應瓶中，滴加過程反 應體系溫度為-5~-10°C，2-3小時加完后，繼續攪拌1-2小時，將得到的反應液快速蒸干得 到淡黃色油狀物一，向淡黃色油狀物一中加入20-30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入帶 支管的反應燒瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-60~-90°C，在攪拌下通入流量為2.5-3mL/min的臭氧30-40min，待反應完成后，加入2-5mL二甲硫醚，攪拌12-24h后，加入10-20mL 冰醋酸和5-8g鋅粉，在室溫下繼續攪拌2-5h，之后過濾，將濾液進行減壓蒸餾，得到體積為 濾液體積1/6-1/5的殘液，之后將殘液用30-50mL飽和食鹽水萃取1次，分離出的有機層再用 30-50mL體積比為3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分離出的有機層再依次用20-30mL水、10-15mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10-15mL飽和食鹽水分別萃取1次，再將分離出的有 機層進行減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物二，之后向淡黃色油狀物二中加入20-25mL甲醇和3-5mL質量分數為13%的碳酸鉀水溶液，室溫下攪拌0.5-2小時，分離出有機溶劑后，加入10-20mL蒸餾水，之后用20-30mL乙酸乙酯萃取1次，分離出的有機層再依次用20-30mL水、10-2 OmL飽和碳酸氫鈉水溶液和、10 -20mL飽和食鹽水分別萃取1次后，將分離出的有機層用3 -5g的無水硫酸鈉進行干燥，得到粗產物一，將粗產物一進行柱層析分離，得到具有式(II)的 化合物；步驟三、將50-100mg具有式（II)的化合物與20-40mg 4-硝基鄰苯二胺溶解在30-40mL 無水四氫呋喃中，加入3_5mg對甲苯磺酸，然后在60-80°C下反應2-6h，待反應完成后，分離 出有機溶劑，得到粗產物二，將粗產物二進行柱層析分離，即得具有式(III)的化合物。3. 如權利要求2所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟 一、所述步驟二和所述步驟三中檢驗反應完成的方法為：反應過程中用TLC跟蹤反應，待原 料點消失后，即為反應完成，所述步驟一中TLC跟蹤反應以體積比為1:10-1:5的乙酸乙酯和 石油醚為展開劑，所述步驟二和所述步驟三中TLC跟蹤反應均以體積比為10:1-5:1的石油 醚和乙醚為展開劑。4. 如權利要求2所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟 一、所述步驟二和所述步驟三中分離出有機溶劑的方法均為減壓蒸餾。5. 如權利要求2所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟 二中將粗產物一進行柱層析分離以體積比為5:1-3:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，所述 步驟三中將粗產物二進行柱層析分離以體積比為5:1-1:1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑。6. -種如權利要求1所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，其特征在于，所述22-降-豆留苯并咪唑化合物在制備治療癌癥藥物制劑中的應用。7. 如權利要求6所述的22-降-豆留苯并咪唑化合物的用途，其特征在于，所述藥物制劑 為注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號】A61P35/00GK105820206SQ201610244649
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年4月18日
【發明人】甘春芳, 董新, 展軍顏, 盛海兵, 崔建國, 黃燕敏
【申請人】廣西師范學院