吲哚類化合物、制備方法及其作為抗耐藥菌藥物的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及化學和化合物醫藥用途領域，特別是一種含有嗎I噪、氨基脈或阱酬的 嗎I噪類化合物及其鹽、制備方法和作為抗耐藥菌藥物的醫藥應用。
【背景技術】
[0002] 近年來，各種抗生素的不斷開發上市和臨床應用，特別是一些醫療機構和醫療人 員W及患者基于快速消除感染病患的要求下，大劑量和超量不正常的使用抗生素越來越嚴 重。運些現象，使得針對抗菌制劑的耐藥菌也迅速發展進化:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)，對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)等的出現給臨床抗菌和抗感染的治療帶 來了新的困擾。
[0003] 然而細菌等病原微生物感染一直是威脅人類健康的重要疾病之一。由于氣哇諾酬 類藥物抗菌譜廣，抗菌活性強，臨床應用廣泛，近年來，細菌對氣哇諾酬類藥物的耐藥現象 日益嚴，加之耐藥菌的傳播，迫使醫藥研究人員研究及醫務人員急需開發和應用新型的藥 物來克服運一日趨嚴峻耐藥性的問題。其中金黃色葡萄球菌是最為常見的引發醫源性和醫 療器具感染的細菌之一：例如新出現的MRSA等耐藥突變菌株對現有的抗菌藥物對極度耐 受;肺炎克雷菌和伯鮑曼不動桿菌是一種典型的醫源性或條件致病菌，肺炎克雷菌可引起 肺炎和腦膜炎等疾病；伯鮑曼不動桿菌可引發菌血癥、泌尿系感染、繼發性腦膜炎、手術部 位感染和呼吸機相關性肺炎等。
[0004] 由于上述耐藥菌的出現，使原本得到一定控制的常規感染性疾病變得日益嚴重， 并且已經引起臨床和微生物學者的嚴重關注。當前新藥開發進展緩慢，現有藥物又不能治 療耐藥菌，進一步加劇了上述問題。新型結構的抗耐藥菌的藥物分子的開發是解決運一難 題的突破口。

【發明內容】

[0005] 本發明是為了解決上述問題而提出的，其提供了一種嗎I噪類化合物及其鹽、制備 方法和對應的該類化合物及其鹽的醫藥用途和含有該類化合物及其鹽的藥物和消毒劑。發 明人經過大量實驗證明該類化合物及其鹽對MRSA (耐藥金黃色葡萄球菌）、MDR K.F*neumonia(耐藥肺炎克雷伯菌）、MDR A.Baumanii(耐藥鮑曼不動桿菌)具有良好的抑菌 和殺菌活性。
[0006] 本發明提供的一種嗎I噪類化合物，化學結構通式如下：
[0007]
[000引 其中，
[0009] X為亞甲基、幾基或橫酷基；
[0010] Rl為氣、氯、漠、甲氧酷基、硝基或氨；
[0011] R2為甲氧酷基、（對甲氧酷基)苯基、（對=氣氧基)苯基、（對=氣基)苯基、（間甲氧 酷基)苯基、（間=氣氧基)苯基、（對氣間氯)苯基或氨。
[0012] 本發明提供的嗎I噪類化合物，為了獲得更好的抑菌和殺菌效果，其中的Ri優選為 對氯基、對漠基、對氣基、對甲氧酷基、對硝基苯甲基、間甲氧酷基、間硝基。
[0013] 本發明提供的嗎I噪類化合物，為了獲得更好的抑菌和殺菌效果，其中的R2優選為 5-甲氧酷基、6-甲氧酷基、5-(對甲氧酷基)苯基、5-(對=氣氧基)苯基、5-(對=氣基)苯基、 5-(間甲氧酷基)苯基、5-(間=氣氧基)苯基、5-(對氣間氯)苯基。
[0014] 本發明的提供的嗎I噪類化合物，其對應的X，Ri、R2和和化合物序號如下表1，表2所 /J、- O
[001引表1通式I化合物
[001 Al [0
[0018]上述通式I嗎I噪類化合物名稱為：
[0019] 化合物對氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0020] 化合物2:2-[(1-對氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0021] 化合物3:2-[(1-對甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈；
[0022] 化合物4:2-[(1-間甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈；
[0023] 化合物5:2-[(1-對硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈；
[0024] 化合物6:2-[(1-間硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0025] 化合物7:2-[(1-對氯苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0026] 化合物8:2-[(l-對氣苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈；
[0027] 化合物9:2-[(1-對甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈； [002引化合物10:2-[(1-間甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈；
[0029] 化合物11對硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0030] 化合物12:2-[(1-間硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0031] 化合物13:2-[(1-苯甲酯基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈；
[0032] 化合物14:2-[(1-苯甲酯基-6-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0033] 化合物15:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-甲氧幾基苯基)-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0034] 化合物16:2-[(1-苯橫酷基-5-(3-甲氧幾基苯基)-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈；
[0035] 化合物17:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲氧基苯基)-3-日引噪)亞甲基]氨基脈；
[0036] 化合物18:2-[(1-苯橫酷基-5-(3-=氣甲氧基苯基)-3-日引噪)亞甲基]氨基脈；
[0037] 化合物19:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲基苯基)-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈；
[0038] 化合物20:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-氣-3-氯苯基)-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈。
[0039] 表2通式I化合物
[0040]
[00411
[0042] 上述通式II嗎I噪類化合物名稱為：
[0043] 化合物21:1-對氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[0044] 化合物22:1-對氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[0045] 化合物23:1-對甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0046] 化合物24:1-間甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0047] 化合物25:1-對硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[004引化合物26:1-間硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[0049] 化合物27:1-對氯苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[(K)加]化合物28:1-對氣苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[0化1 ] 化合物29:1-對甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0化2] 化合物30:1-間甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0化3] 化合物31:1-對硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[0054] 化合物32:1-間硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[0055] 化合物33 :1-苯甲酯基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基）阱 酬；
[0化6] 化合物34:1-苯甲酯基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基）阱 酬；
[0化7] 化合物35:1-苯橫酷基-5-(4-甲氧幾基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0化引化合物36:1-苯橫酷基-5-(3-甲氧幾基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0059] 化合物37:1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲氧基苯基）-3-嗎I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪 挫-2-基)阱酬；
[0060] 化合物38:1-苯橫酷基-5-(3-S氣甲氧基苯基）-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪 挫-2-基)阱酬；
[0061 ] 化合物39:1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0062] 化合物40:1-苯橫酷基-5-(4-氣-3-氯苯基)-3-嗎I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬。
[0063] 本發明還提供一種嗎I噪類化合物的鹽，其特征在于：
[0064] 所述鹽為上述中任意一項的所述嗎I噪類化合物同無機酸或有機酸反應所得的鹽 (虹，IV).置結娩元責.
[00 化]
12345678 其中，HA為無機酸或部分酸性強的有機酸； 2 而X，化，化的定義同前所述即： 3
[006引 X為亞甲基、幾基或橫酷基； 4 Rl為氣、氯、漠、甲氧酷基、硝基或氨； 5 R2為甲氧酷基、（對甲氧酷基)苯基、（對=氣氧基)苯基、（對=氣基)苯基、（間甲氧 酷基)苯基、（間=氣氧基)苯基、（對氣間氯)苯基或氨。 6 進一步的為了獲得更好的抑菌和殺菌效果，其中的Ri優選為對氯基、對漠基、對氣 基、對甲氧酷基、對硝基苯甲基、間甲氧酷基、間硝基。 7 進一步的為了獲得更好的抑菌和殺菌效果，其中的R2優選為5-甲氧酷基、6-甲氧 酷基、5-(對甲氧酷基)苯基、5-(對=氣氧基)苯基、5-(對=氣基)苯基、5-(間甲氧酷基)苯 基、5-(間=氣氧基)苯基、5-(對氣間氯)苯基。 8 進一步的為了制劑過程和使用效果，無機酸為硫酸、憐酸、鹽酸、氨漠酸中的任意 一種，所述有機酸為橫酸。
[0074]本發明的提供的嗎I噪類化合物的鹽，優選為鹽酸鹽或漠化氨鹽，其對應的X，Ri、R2 和和化合物序號如下表3，表4所示。
[00巧]表3通式虹化合物
[0076]
_ 12345 上述通式虹嗎I噪類化合物的鹽名稱為： 2 化合物41對氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽； 3 化合物42:2-[(1-對氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽； 4 化合物43 對甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪）亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽； 5 化合物44:2-[(1-間甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪）亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[0082] 化合物45:2-[(l-對硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0083] 化合物46:2-[(1-間硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0084] 化合物47:2-[(1-對氯苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0085] 化合物48:2-[(1-對氣苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0086] 化合物49:2-[(1-對甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎I噪）亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[0087] 化合物50:2-[(1-間甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎I噪）亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[008引化合物51對硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0089] 化合物52:2-[(1-間硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0090] 化合物53:2-[(1-苯甲酯基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0091] 化合物54:2-[(1-苯甲酯基-6-甲氧幾基-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽；
[0092] 化合物55:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-甲氧幾基苯基）-3-嗎I噪）亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[0093] 化合物56:2-[(1-苯橫酷基-5-(3-甲氧幾基苯基）-3-嗎I噪）亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[0094] 化合物57:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲氧基苯基)-3-嗎隙)亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[00M]化合物58:2-[(1-苯橫酷基-5-(3-S氣甲氧基苯基)-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[0096] 化合物59:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲基苯基）-3-嗎I噪）亞甲基]氨基脈鹽酸 鹽；
[0097] 化合物60:2-[(1-苯橫酷基-5-(4-氣-3-氯苯基)-3-嗎I噪)亞甲基]氨基脈鹽酸鹽。 [009引表4通式IV化合物
[0099]
[0100]
[0101 ]上述通式IV嗎I噪類化合物的鹽名稱為：
[0102] 化合物61:1-對氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬漠化氨鹽；
[0103] 化合物62:1-對氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬漠化氨