具有抗腫瘤活性的3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及5種具有抗腫瘤的含活性酚羥基3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍 生物的制備方法及生物活性，屬于抗腫瘤藥物及制備方法技術領域。
【背景技術】
[0002] α，β_不飽和酮數目眾多，應用廣泛。由于其碳碳雙鍵與羰基共輒，故兼有烯烴、酮 和共輒二稀經的性質，具有良好的反應性能，如進行Michael加成反應 [1]，Diels-Alder反 應[2]等。此外其還是一種重要的有機合成中間體，被廣泛應用于醫藥、農藥、香料等領域。張 靜等人 [3]報道了查耳酮的抗斜紋夜蛾的作用。除此之外，α，β-不飽和酮還表現出抗腫瘤、抗 炎、抗瘧疾作用等多種藥理作用。
[0003] 哌啶、哌啶酮及其衍生物是常用的化學原料或者中間體，因為其普遍的生物活性 廣泛應用于鎮痛、消炎、抗組胺、抗心率失常、抗精神病以及抗腫瘤等藥物的合成中，所得到 的臨床藥物在臨床治療中占據著不可替代的地位，因此，對于該類化合物的研究一直是醫 藥領域的研究熱點。哌啶酮及其衍生物是極其重要的哌啶類化合物，利用其結構中的羰基 及其鄰位上亞甲基活性，可以引發許多有機合成反應，由此派生出許多實用的醫藥、農藥、 化工中間體 [4]。
[0004] 3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物是一類α，β-不飽和酮與β-氨基酮相結合的藥 物。分子中含有兩個α，β_不飽和酮單元，可以對巰基形成兩次連續的烷基化，這種連續的化 學結合使腫瘤細胞比正常細胞更易受到傷害，因此對腫瘤細胞具有更大的毒性，而對正常 細胞無毒或者毒性很小，而當哌啶酮的氮原子被取代后，則會形成另一與腫瘤細胞結合的 輔助結合位點。研究發現，席夫堿在醫藥領域，具有抑菌、殺菌、消炎、抗結核病、抗麻風病、 抗腫瘤、抗病毒的生物活性。本發明合成了 3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿類衍生物。并 研究其抗腫瘤活性。

【發明內容】

[0005] 本發明旨在尋找對正常細胞毒性小的新型抗腫瘤藥物，因而，提供了一種具有抗 腫瘤活性的3，5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物，其具有較好的抗腫瘤活性，本發明同 時提供了該衍生物的制備方法。
[0006] 本發明是通過以下技術方案實現的：
[0007] 具有抗腫瘤活性的3，5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物，其目標產物的結構 式為：
[0008]
[0009] 分別命名為：
[0010] N-甲基-3,5-二(3-(2-羥基苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(A)，
[0011] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-5-氟苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(B)，
[0012] N-甲基-3,5-二(3-(2-羥基-5-溴苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(C)，
[0013] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-4-甲氧基苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(D)，
[0014] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-3-甲氧基-5-溴苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(E)。
[0015]上述3，5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物的制備方法，其原理為:首先通過N-甲基哌啶酮與間硝基苯甲醛進行克萊森-施密特縮合反應得到中間體化合物，再將得到的 中間體化合物用還原劑對硝基進行還原得到還原氨基中間體，再將其與不同的羥基苯甲醛 系列原料進行反應，得到最終產物A、B、C、D、E。
[0016]具有抗腫瘤活性的3，5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物的制備方法，其特殊 之處在于，包括如下具體步驟：
[0017] 將羥基苯甲醛系列原料與N-甲基-3，5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮原料，在醇 溶液中混合，添加催化劑，常溫攪拌反應一段時間，沉淀抽濾，得到發明產物3,5-二芳亞甲 基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E。
[0018] 并通過核磁共振、紅外光譜驗證其結構的正確性。
[0019] 在發明產物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過程中，羥基苯 甲醛系列原料是指2-羥基苯甲醛、2-羥基-5-氟苯甲醛、2-羥基5-溴苯甲醛、2-羥基4-甲氧 基苯甲醛或2-羥基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛；
[0020] 在發明產物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過程中，醇溶液 的醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種；
[0021] 在發明產物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過程中，添加催 化劑為甲酸、乙酸中的任意一種，質量濃度為0.1%~2%;
[0022]在發明產物3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過程中，為保證 N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮反應完全，本發明中羥基苯甲醛系列原料與N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮原料的摩爾比大于2:1;
[0023]在發明產物3,5_二芳亞甲基-4-哌啶酮席夫堿衍生物A~E的制備過程中，一段時 間是指2~18小時。
[0024]本發明具有抗腫瘤活性的3,5_二(3-(2-羥苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4_哌啶酮衍 生物A~E，可避免現在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，抗腫瘤活性好，靶向性明確。制備方法 簡便，反應條件溫和，合成產率高，利于其在抗腫瘤領域的廣泛推廣。
【具體實施方式】
[0025] 以下給出本發明的【具體實施方式】，用來對本發明進行進一步說明。
[0026] 實施例1
[0027] N-甲基-3，5-二(3-氨基苯亞甲基)-4_哌啶酮的合成
[0028] 將0.01 mol的N-甲基-4-哌啶酮與0.022mol的間硝基苯甲醛混合于20mL甲醇和水 的溶液中，室溫下加入20mL 20%氫氧化鈉溶液，常溫攪拌反應12h，通過薄層色譜法(TLC) 薄層分析確定反應終點。沉淀抽濾得中間體為淺黃色粉末。將中間體和0. 〇65mol氯化亞錫 加入到25mL濃鹽酸中攪拌反應6~8h，通過薄層色譜法(TLC)分析確定反應終點，沉淀抽濾， 10%碳酸鈉溶液洗劑，15mL乙醇/水(體積比1:1)重結晶得到黃色粉末，即N-甲基-3，5_二 (3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮。
[0029] 實施例2
[0030] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(A)
[0031] 將O.OOlmolN-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮和0.0025111〇12-羥基苯甲 醛混溶于30mL乙醇中，室溫下滴加3滴甲酸，常溫攪拌反應9h以上，通過薄層色譜法(TLC)確 定反應終點。反應完畢后抽濾，所得沉淀用乙醇洗滌，用30mL乙醇/水重結晶得到黃色粉末， 即N-甲基-3,5-二(3-(2-羥基-苯亞甲基氨基)4_哌啶酮(A)衍生物0.2978g，收率為52%。
[0032] IR(cm_1):1675(w),1615(m),1563(m),1278(m),1182(w),1152(w),1102(w),1058 (w)，974(w)，922(w)，881(w)，800(s)，743(m)，691(m)，539(w)，424(w) 匪R(400MHz, CDC13,25°C，TMS，ppm):Sl2.95(s，2H)，8.50-8.35(m，2H),7.74-7.58(m，2H),7.40-7.00(m, 12H)，6.95-6.70(m，4H)，3.70-3.50(m，4H)，2.40-2.20(m，3H) .13C 匪R(125MHz，CDC13):S 186.62，163.47，161.08，148.94，136.49，135.80，133.73，133.48，132.46，129.63，128.58， 122.99,121.58,119.22,119.05,117.29,56.98,45.89.Elemental analysis(%) caled.For C34H29N3〇3:C 77·40，Η5·54，Ν 7.96.Found:C 77.38，H 5.57，N 7.98.
[0033] 實施例3
[0034] N-甲基-3，5-二(3-(2-羥基-5-氟苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(B)
[0035] 將O.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮和0.0022mol 2-羥基-5_氟苯甲醛混溶于20mL甲醇中，室溫下滴加2滴甲酸，常溫攪拌反應3h，通過薄層色譜法 (TLC)確定反應終點。反應完畢后抽濾，所得沉淀用甲醇洗滌，得到黃色粉末，即N-甲基-3， 5-二(3-(2-羥基-5-氟苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(B)衍生物0.366g，收率為65%。
[0036] IR(cm_1):2937(br),1672(w),1617(m),1568(s),1488(m),1354(w),1327(w),1277 (s),1244(m),1213(m),1182(s),1141(s),1102(w),1056(m),1033(w),1006(w),908(w), 867(w),822(s),797(s),784(s),687(m),672(w),606(w),576(w),539(m),518(w),509(m) .? NMR(400MHz，CDCl3,25°C，TMS，ppm):Sl2.79(s，2H)，8.60(s，2H)，7.98(s，2H)，7.53(t，J = 8HZ 2H)，7.33(d，J = 8HZ 4H)，7.27(s，2H)，7.15(d，J = 8HZ 4H)，7.02(q，J = 4HZ 2H)， 4.02(s,4H),2.59(s,3H).Elemental analysis(%)caled.For C34H27F2N3〇3：C 72.46,H 4.83,N 7.46.Found:C 72.48,H 4.80,N 7.44.
[0037] 實施例4
[0038] N-甲基-3,5-二(3-( 2-羥基-5-溴苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(C)
[0039] 將0 · OOlmolN-甲基-3，5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-哌啶酮和0 · 0022mol 2-羥基5-溴苯甲醛混溶于20mL異丙醇中，室溫下2滴甲酸，常溫攪拌反應3h，通過薄層色譜法(TLC)確 定反應終點。反應完畢后抽濾，所得沉淀用異丙醇洗滌，得到橙黃色粉末，即N-甲基-3，5-二 (3-(2-羥基-5-溴苯亞甲基氨基)4-哌啶酮(C)衍生物0.44g，收率為64 %。
[0040] IR(cm_1):1672(w),1614(s),1593(w),1561