酰胺類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類新型酰胺類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物， 以及其作為治療劑特別是作為微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)抑制劑的用途和在制 備治療和/或預防炎癥和/或疼痛等疾病或病癥的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 許多疾病和/或失調實質上是炎性的，與現有的治療炎性疾病有關的一個主要問 題是缺乏功效和/或普遍存在的副作用。影響人們的炎性疾病包括哮喘、炎性腸病、類風濕 性關節炎、骨關節炎、鼻炎、結膜炎和皮炎等。炎癥也是疼痛的一種普遍原因，炎性疼痛可以 由多種原因引起，如感染、外科手術或其他外傷。同時，包括惡性腫瘤和心血管疾病在內的 一些疾病也有炎癥的癥狀。
[0003] 前列腺素 E2 (prostaglandin E2，PGE2)是一種最常見的前列腺素（PG)，屬強促炎 性介質，可誘導發熱和疼痛，參與機體多種生理及病理生理過程。它的化學合成由三個連 續的酶促反應組成：（1)花生四稀酸（arachidonic acid，AA)在磷脂酶A2 (phospholipase A2, PLA2)的催化下從膜上的甘油磷脂中釋放出來；（2)AA在環氧合酶（cyclooxygenase， C0X)的作用下生成 PGG2 和 PGH2; (3) PGE2 合酶（prostaglandin E2synthase，PGES)催化 PGH2生成PGE2、PGF2、P⑶2、前列環素和凝血惡烷A2。
[0004] 環氧合酶（C0X)存在兩種形式，一種在許多細胞和組織中組成型表達C0X-1，一 種在炎性反應期間通過促炎性刺激例如細胞因子來誘導C0X-2。目前已有多種C0X-1和/ 或C0X-2抑制劑通過最終降低PGE2的形成來抑制炎癥，如"NSAID"（非甾類抗炎藥）和 "coxib"（選擇性C0X-2抑制劑）。然而抑制靶點C0X會減少花生四烯酸（AA)的所有的代 謝物的形成，這些代謝物中包含對人體有益的成分，因此C0X抑制劑可能會對人體造成不 利的生物學作用。如NSAID非選擇性抑制C0X-1和C0X-2,但會造成腸胃副作用并影響血小 板和腎臟的功能；而coxib選擇性抑制C0X-2,但除了引起腸胃問題外，同時還會導致心血 管疾病。因此，開發對炎性疾病更為安全有效的新藥具有重大的臨床意義和市場價值。
[0005] 直接靶向PGE2合成的酶系PGES是PGE2合成過程的末端限速酶，目前已知至少 有3種PGES，即胞質型PGES(cPGES)或稱PGES-3、膜結合型PGES-1 (mPGES-1)和膜結合型 PGES-2 (mPGES-2)。cPGES是GSH依賴性的組成型酶，屬管家基因在多種組織和細胞中廣泛 表達的酶，不受炎癥刺激因子的影響。細胞中cPGES的活性通過Hsp90蛋白進行調節，共轉 染技術研究顯示，cPGES主要與C0X-1偶聯，介導生理狀態下和Ca 2+觸發下的速發型PGE2 的合成；mPGES-2是GSH非依賴性的組成型酶，主要表達于mPGES-1表達相對較低的組織， 如腦、心臟、腎、小腸等，不由組織炎癥和損傷所誘導。mPGES-2可與C0X-1和C0X-2偶聯，分 別介導速發型和遲發型PGE2的合成。
[0006] mPGES-1屬于GSH依賴性的誘導型表達的酶，能被致炎因子誘導而大量表達，在 多種疾病，如關節炎、炎癥相關性發熱和疼痛、動脈粥樣硬化及癌癥的病理生理過程中均發 揮著重要作用。人mPGES-1基因位于染色體9q34. 3,包括三個外顯子和兩個內含子，長約 14.8kb，其cDNA編碼一條含152個氨基酸的多肽。不同種屬的mPGES-1蛋白一級結構具 有80%以上的同源性。研究發現，在致炎因子（LPS，IL-1等）刺激下，多種培養細胞中的 COX-2和mPGES-1表達明顯增加，同時伴有PGE2合成增加，同時，免疫組化實驗顯示，COX-2 和mPGES-1都定位于微粒體膜上，提示mPGES-1主要與COX-2偶聯，在炎癥因子引起的遲發 型反應中共同介導PGE2的合成增加。然而，酶促動力學研究發現，COX-2和mPGES-1的誘導 作用并不完全一致，某些情況下COX-2還可與mPGES-2偶聯，而mPGES-1有時也可與COX-1 偶聯，而COX-2催化產生的PGH2除在mPGES-1作用下合成PGE2,還可合成其它類型的前列 腺素，因此COX-2和mPGES-1表達的調節機制既有重疊又有區別。
[0007] 目前處于臨床階段的mPGES-1抑制劑有韓國GNT (Neurotech)制藥的AAD-2004和 Eli Lilly公司的LY-3023703。AAD-2004的適應癥并不針對疼痛，而是治療阿爾茨海默 病、帕金森氏癥和運動神經元病的一種強效自旋捕獲分子和微粒體前列腺素 E合酶-1抑制 劑，于2010年4月開始一期臨床試驗。LY-3023703用于治療骨關節炎疼痛，于2012年6 月進入一期臨床階段，目前為止，禮來（Eli Lilly)公司有關mPGES-1項目只公開兩篇專利 W02012087771和 W02012161965。
[0008] 盡管目前已公開了一系列的微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)抑制劑，但仍 需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式（I)所示的 結構的化合物，并發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的在于提供一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、 外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽：
[0011] 其中：
[0012]
各自獨立地選自單鍵或雙鍵，且不同時為雙鍵；
[0013] A、B 或 Y選自-CH-或 N;
[0014] D 選自 CR5、CR5R6或 NR 5;
[0015] E 選自 CR6、CR5R6、N 或 NR6;
[0016] 環Q選自芳基或雜芳基，優選為苯基或啦啶基；
[0017] R1選自烷基或環烷基，其中所述的烷基或環烷基任選進一步被一個或多個選自鹵 素或鹵代烷基的取代基所取代；
[0018] R2選自鹵素或鹵代烷基；
[0019] R3和R 4選各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環 基、氧代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0) nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被一個或多個選自鹵 素、羥基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -C (0) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0020] 或者，R3和R4與相連接的C原子一起形成-C = 0 ;
[0021] 條件是，當=選自雙鍵時，R3或R4不存在；
[0022] R5選自芳基或雜芳基，優選為苯基，其中所述的芳基或雜芳基進一步被一個或多 個選自鹵素、烷氧基、羥基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C (0) NRSR9的取代基所取代，其中所述的鹵代烷基優選為三氟甲基；
[0023] R6選自氫原子或烷基，優選為甲基；
[0024] R7選自烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷 基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、 雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0025] R8或R 9各自獨立地選自氣原子、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其 中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多 個選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
[0026] 或者，R8或R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基內含有一個 或多個N、0或S (0)"雜原子，并且所述雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥 基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0027] m 為 0、1 或 2。
[0028] 本發明的優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消 旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式（II)所示 的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式，或其可藥用的鹽：
[0030] 其中：
[0031] X 選自-CH-或 N;
[0032] △^，^^、^~…如通式⑴中所定義。
[0033] 本發明的優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外 消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A，B和Y均 為 -CH-〇
[0034] 本發明的優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消 旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中A、B和Y之一為 N，其余兩個為-CH-。
[0035] 本發明的優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消 旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中下列基團
[0039] R3~R6如通式（I)中所定義。
[0040] 本發明的優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消 旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式（III)所示 的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式，或其可藥用的鹽：
[0042] 其中：
[0043] X 選自-CH-或 N ;
[0044] R3和R 4選各自獨立地選自、鹵素、烷氧基、氛基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、氧 代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被一個或多個選自鹵素、 羥基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-c(o) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0045] 1^、1?2、1?5、1?7~1? 9、111如通式（1)中所定義。
[0046] 本發明的又一優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、 外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R 1選自烷基 或鹵代烷基，優選為叔丁基、異丙基、或
[0047] 本發明的又一優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、 外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R 2選自鹵代 烷基，優選為-chf2。
[0048] 本發明的又一優選方案，一種通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、 外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R 2選自鹵 素，優選為氯。
[0049] 本發明典型的化合物包括，但不限于：
[0050]


[0053] 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式，或其可藥用鹽。
[0054] 本發明還提供一種制備通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消 旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0056] 通式（IA)化合物或其鹽與通式（IB)化合物在堿性條件下在縮合劑存在下進行縮 合反應，得到通式（I)化合物；
[0057] 其中：
[0058] Re選自羥基或鹵素；
[0059] 環〇、八、8、丫、0』、1?1~1?4如通式（1)中所定義。
[0060] 提供堿性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述的有機堿類包括但不限于三乙 胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、六甲基二硅基胺基鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀或四丁基溴化 銨，所述的無機堿類包括但不限于氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，優選為三乙胺。
[0061] 縮合劑包括但不限于M3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽、Ν，Ν' -二環 己基碳化二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二酰亞胺、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼 酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲脲 六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基 氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
[0062] 本發明還提供一種通式（ΙΑ)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋 體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽：
[0064] 其包括如下基團：
[0065]
[0066] 其中：
[0067] R3和R 4選各自獨立地選自、鹵素、烷氧基、氛基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、氧 代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被一個或多個選自鹵素、 羥基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -c(o) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0068] R5選自芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素或 鹵代烷基的取代基所取代，其中所述的鹵代烷基優選為三氟甲基；R 5優選為苯基，其中所述 的苯基進一步被一個鹵素或鹵代烷基的取代基所取代，其中所述的鹵代烷基優選為三氟甲 基；
[0069] R6選自氫原子或烷基，優選為甲基，
[0070] 其中R7~R9、m如通式（I)中所定義。
[0071] 通式（IA)所示的化合物包括，但不限于：


[0075] 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式，或其可藥用鹽。
[0076] 本發明進一步涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的如通式 (I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其 混合物形式，或其可藥用的鹽及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0077] 本發明進一步涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備治療微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)介導的疾病的藥物中的用途。
[0078] 本發明進一步涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備抑制微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)的藥物中的用途。
[0079] 本發明進一步涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備治療或預防疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥包括炎癥、疼痛、癌癥、糖尿 病和糖尿病并發癥或神經變性病癥等，其中所述炎癥包括與炎癥相關的自身免疫性疾病、 皮膚病、肺病、內臟病癥、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括關節炎、 骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、痛風、風濕熱、粘液囊炎、系統性 紅斑狼瘡或多發性硬化等；皮膚病包括皮炎、濕疹、牛皮癬、灼傷或組織創傷等；肺病包括 哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纖維變性等；內臟病癥包括炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸 炎、刺激性腸綜合征、胃潰瘍、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或腎炎等；耳鼻口咽疾病包括流行 性感冒、病毒感染、細菌感染、發燒、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎或葡萄 膜炎等；心血管疾病包括動脈粥樣硬化、血栓癥、中風或冠心病等；所述疼痛包括神經性疼 痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌癥疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術后疼痛、生產疼痛、 分娩疼痛、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢介導的疼痛、中樞介導的疼痛、