一種阿司咪唑藥物中間體n-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 阿司咪唑為強力和長效的H1受體拮抗劑，無困倦及嗜睡等中樞作用。主要用于過 敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性癥狀的治療。由于它不易通過血腦屏 障，因此它不具有中樞的鎮靜作用，也沒有抗膽堿作用。它與組織中釋放的組胺胺競爭效應 細胞上的H1受體，從而制止過敏作用。口服后吸收甚快，給藥后1~4小時血藥濃度達峰值， 但作用慢，3~4日后方顯效。蛋白結合率達96%，由于它的作用時間長，停藥后可維持作用 達數周，給藥一次可以抑制過敏反應癥狀24小時。半衰期平均為1.6±0.7日。本品在肝內代 謝，通過膽汁排出體外。]本品是一種沒有中樞鎮靜和抗膽堿能作用的強效及長效的組胺H1 受體拮抗藥。每日僅服用1次就能抑制變態反應性癥狀。本品不能通過血腦屏障，僅影響外 周H1受體而不影響腦內H1受體，因而無困倦及嗜睡等中樞作用。給藥后0.5~lh達血藥濃度 峰值。其在肝、肺、腎等主要臟器中的濃度較高，而在肌肉、脂肪內分布量極小。本品的血漿 蛋白結合率為97%。服藥后4~8h達最高組織濃度。本品在肝臟發生廣泛代謝，代謝物中有 幾個具有活性。本品在1次給藥后14日內隨糞排泄54%~73%，原藥及其代謝物的表觀消除 半減期為18~20日。N-(4-氟苯甲基）鄰苯二甲酰亞胺作為阿司咪唑藥物中間體，其合成方 法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的在于提供一種阿司咪唑藥物中間體N-(4_氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞 胺的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應 容器中，加入氯化亞錫〇.21mol，硝基甲烷230ml，N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺(2)0.51mol， 控制攪拌速度130 - 170rpm，升高溶液溫度至60-65°C，保持回流3-4h，加入氟苯（3) 0.71 - 0.73mol，加完后升溫至70-75°C，反應19 一 21h，降低溶液溫度至10-15°C，加入 230ml氯化鉀溶液，90ml草酸溶液，保持攪拌速度140-160rpm，維持90-120min，析出固體， 抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，環己烷洗滌，在乙腈中重結晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基） 鄰苯二甲酰亞胺（1)。
[0004] 其中，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質量分數為10-15%，步驟(i)所述的草酸溶液 質量分數為25-30%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述 的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的環己烷質量分數為65- 70%，步驟(i)所述的乙腈質量分數為90-95%。整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0008] 一種阿司咪唑藥物中間體N-( 4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入氯化亞錫 0.21mol，硝基甲烷230ml，N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺（2)0.51mol，控制攪拌速度130rpm， 升高溶液溫度至60°C，保持回流3h，加入氟苯0.71mol，加完后升溫至70°C，反應19h，降低溶 液溫度至l〇°C，加入230ml質量分數為10 %氯化鉀溶液，90ml質量分數為25 %草酸溶液，保 持攪拌速度140rpm，維持90min，析出固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質量分 數為65%環己烷洗滌，在質量分數為90%乙腈中重結晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基）鄰苯 二甲酰亞胺93 · 64g，收率72 %。
[0011] 實例2:
[0012]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入氯化亞錫 0.21mol，硝基甲烷230ml，N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺（2)0.51mol，控制攪拌速度150rpm， 升高溶液溫度至62°C，保持回流3h，加入氟苯0.72mol，加完后升溫至72°C，反應20h，降低溶 液溫度至12°C，加入230ml質量分數為12 %氯化鉀溶液，90ml質量分數為27 %草酸溶液，保 持攪拌速度150rpm，維持11 Omin，析出固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，質量 分數為68%環己烷洗滌，在質量分數為92%乙腈中重結晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基)鄰 苯二甲酰亞胺98 · 84g，收率76 %。
[0013]實例3:
[0014]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入氯化亞錫 0.21mol，硝基甲烷230ml，N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺（2)0.51mol，控制攪拌速度170rpm， 升高溶液溫度至65°C，保持回流4h，加入氟苯0.73mol，加完后升溫至75°C，反應21h，降低溶 液溫度至15°C，加入230ml質量分數為15 %氯化鉀溶液，90ml質量分數為30 %草酸溶液，保 持攪拌速度160rpm，維持120min，析出固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質量 分數為70%環己烷洗滌，在質量分數為95%乙腈中重結晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基)鄰 苯二甲酰亞胺106.64g，收率82 %。
【主權項】
1. 一種阿司咪唑藥物中間體N- (4-氟苯甲基）鄰苯二甲酰亞胺的合成方法，其特征在 于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入 氯化亞錫0.2 lmol，硝基甲烷230ml，N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺(2) 0.5 lmol，控制攪拌速度 130-170rpm，升高溶液溫度至60-65°C，保持回流3-4h，加入氟苯（3)0.71-0.73mol，加 完后升溫至70-75°C，反應19一21h，降低溶液溫度至10-15°C，加入230ml氯化鉀溶液， 90ml草酸溶液，保持攪拌速度140-160rpm，維持90-120min，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌， 脫水劑脫水，環己烷洗滌，在乙腈中重結晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基）鄰苯二甲酰亞胺 (1);其中，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質量分數為10-15%，步驟(i)所述的草酸溶液質量 分數為25-30%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。2. 根據權利要求1所述一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的環己烷質量分數為65-70%。4. 根據權利要求1所述一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙腈質量分數為90-95 %。
【專利摘要】一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入氯化亞錫0.21mol,硝基甲烷230ml,N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺0.51mol,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至60--65℃，保持回流3—4h，加入氟苯0.71—0.73mol,加完后升溫至70--75℃，反應19—21h,降低溶液溫度至10--15℃，加入230ml氯化鉀溶液，90ml草酸溶液，保持攪拌速度140—160rpm,維持90—120min,析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，環己烷洗滌，在乙腈中重結晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D209/48
【公開號】CN105523989
【申請號】CN201510992505
【發明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2015年12月25日