一種藥物中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，屬于醫藥和化工技術領域。 二、
【背景技術】
[0002]奈妥吡坦(Netupitant)是一種新藥，用于預防癌癥化療開始后急性期與延遲期 (從化療后25小時到120小時)產生的惡心和嘔吐。結構式為：
[0004] 其中，2_(3,5_雙三氟甲基苯基)_2_甲基丙酸
是其關鍵的合成片段中 間體。目前，已知的2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙酸合成方法有：
[0005] 1、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人報道的路線：
[0007] 該路線十分簡短，且收率很高。但原料2-(3,5_雙三氟甲基苯基）乙酸價格很高，且 大規模生產時容易有單甲基副產物出現。
[0008] 2、F.Hoffma.rm-T,a. Roclie公司Fa.hierme Hoffmarm-Rmerv等人報i首的路線，
[0010]該路線簡潔，且收率很高。但第二步需要使用高壓一氧化碳，操作安全性很差。
[0011 ] 3、Bayer Aktiengesellschaft等人報道的路線：
[0012]
[0013] 該路線較長，且第一步收率較低。
[0014] 4、大橋雅夫等人報道的路線：
[0016]該路線操作繁瑣，且收率中等。 三、
【發明內容】

[0017] 本發明針對現有技術的不足，提供一種藥物中間體的合成方法，具體地說是奈妥 吡坦中間體2_(3,5_雙三氟甲基苯基）_2_甲基丙酸的合成方法，本方法工藝簡單，成本低 廉，操作安全，適用于工業化生產。
[0018] 本發明藥物中間體的合成方法，具體是奈妥吡坦中間體2-(3,5-雙三氟甲基苯 基)_2_甲基丙酸的合成方法，包括如下步驟：
[0019] 1、將氰基乙酸鹽
與3,5_雙三氟甲基鹵代苯
溶于溶劑 中，惰性氣體(氮氣或者氬氣)置換空氣并弱氣流保護，在鈀催化劑與有機磷配體的作用下
發生脫羧氰甲基化反應得到2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-乙腈 其中M表示堿 ·> 金屬或堿土金屬，X表示氯或溴；
[0020] 步驟1中所述氰基乙酸鹽與3,5-雙三氟甲基鹵代苯的物質的量之比為0.8~1.2: 1〇
[0021] 步驟1中所述溶劑為苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二 乙醚中的至少一種。所述溶劑的質量數與2-氰基-2-甲基丙酸鹽的質量數之比為2~10:1。 [0022] 步驟1中所述鈀催化劑為金屬鈀、乙酸鈀、氯化鈀、二（乙腈）二氯化鈀、三氟乙酸 鈀、三(二亞芐基丙酮）二鈀、二聚烯丙基氯化鈀、二（二亞芐基丙酮)鈀中的至少一種。所述 鈀催化劑的用量以鈀計為2-氰基-2-甲基丙酸鹽的物質的量的0.1%mol~1.0%mol。
[0023] 步驟1中所述有機磷配體為三苯基膦、三環己基膦、三叔丁基膦、2-二環己基膦-2， 4，6-三異丙基聯苯、2-雙環己基膦-2 '，6 ' -二甲氧基聯苯、2-(二叔丁基膦基)聯苯、2-(二環 己基膦基)聯苯、2-二環己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)聯苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦 基)氧雜蒽、9,9_二甲基-4,5-二（二叔丁基膦基）氧雜蒽、2-二環己基膦-2'，6'_二異丙氧 基，1 聯苯、（± )-2，2 雙-(二苯勝基)_1，1 聯萘、（± )_2，2雙-(二對甲苯基勝基)-1，Γ-聯萘和1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵中的至少一種。所述有機磷配體與鈀催化劑物質 的量之比為1~3:1。
[0024]步驟1中脫羧氰甲基化反應的反應溫度為120-160°C，反應時間為12-24h。
[0025] 2、將2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-乙腈加入溶劑中，在強堿氫化物及甲基化試劑的 存在下，控制溫度在50°C以下，將2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-乙腈轉變為2-(3,5_雙三氟甲 基苯基)-2_甲基丙腈
[0026]步驟2中所述溶劑為環狀醚類溶劑，優選為四氫呋喃或二氧六環，溶劑的質量數為 2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-乙腈質量數的5-15倍。
[0027] 步驟2中所述強堿氫化物為氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣中的至少一種。所述強堿氫化 物的摩爾量為2-(3,5_雙三氟甲基苯基)乙腈摩爾量的2-5倍。
[0028] 步驟2中所述甲基化試劑為碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲烷磺酸甲 酯中的至少一種。所述甲基化試劑的添加的摩爾量為2_(3,5_雙三氟甲基苯基)_乙腈摩爾 量的2-10倍。
[0029] 3、將2-(3,5_雙三氟甲基苯基）-2_甲基丙腈加入溶劑中，在堿的存在下，于100- 150°C下將2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈轉變為2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基 丙酸鹽，降溫至常溫后通過硫酸或者鹽酸(硫酸質量濃度為5 %-98 %，鹽酸質量濃度為5 %- 36%)酸化至pH值<3,過濾后得到2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙酸
[0030] 步驟3中所述溶劑為水、醇類中的至少一種，優選高沸點多元醇，進一步優選乙二 醇、丙三醇中的至少一種。所述溶劑的質量數與2_(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈的質 量數之比為1~10:1。
[0031] 步驟3中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇中的至少一種。所述堿的質量數 為2-(3,5_雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈質量數的1-10倍。
[0032] 反應路線如下：
[0033]
[0034] 與已有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0035] 本發明制備方法避免了劇毒類甲基化試劑(例如碘甲烷，硫酸二甲酯）的使用，整 個體系綠色安全，不需要低溫反應，降低了生產的難度;提高了反應收率降低了成本，有很 大的經濟效益。 四、【具體實施方式】
[0036] 為了進一步了解本發明，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行描述，但是 應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特征和優點，而不是對本發明權利要求的 限制。
[0037] 實施例1:
[0038] 1、氰基乙酸鈉的制備：
[0039] 50L玻璃釜中加入25L甲醇，攪拌加入1.60kg氫氧化鈉(40.0 mol )，攪拌待冷卻至室 溫后，滴加3.40kg氰乙酸(40.0 mo 1)和IOL甲醇組成的溶液，滴加完畢后攪拌反應Ih;反應液 旋干，固體用少量無水乙醇洗后，50°C烘干，得到4.07kg氰基乙酸鈉，摩爾收率95%。
[0040] 2、2-( 3，5-雙三氟甲基苯基）乙腈的制備：
[00411 50L玻璃釜洗干凈，烘干，在氮氣流下加入20kg三甲苯，開啟攪拌，氮氣吹掃脫氣 15min后，攪拌下加入5.Okg 3,5-雙三氟甲基氯苯(20.1mol)、2.5kg氰基乙酸鈉(21 .Omol)、 8 · Og烯丙基氯化鈀二聚體(0 · 0217mol，0 · 22mol % )、27g 2-雙環己基膦-2 '，6 '-二甲氧基聯 苯(0.06611101，0.6611101%);在氮氣流下，將反應體系溫度逐步升溫至145°(3反應2011，然后將 反應體系降至室溫，過濾除去反應產生的氯化鈉，濾液旋干回收三甲苯，得到5.5kg濃縮殘 余物，為2_(3，5-雙三氟甲基苯基）乙腈粗品，GC檢測純度為92%，收率81 %。
[0042] 3、2_(3,5_雙三氟甲基苯基)_2_甲基丙腈的制備：
[0043] 50L玻璃釜洗干凈，烘干，加入2kg60%氫化鈉（50mol)，在氮氣流下加入20kg二氧 六環，開啟攪拌，氮氣吹掃脫氣15min，兩個恒壓滴液漏斗中分別加入4.4kg 2-(3,5-雙三氟 甲基苯基）乙腈(6<3純度92%，16111〇1)和5.01^硫酸二甲酯(4〇1]1〇1)，在攪拌下同時將兩個恒 壓滴液漏斗中的物質加入反應體系中，控制反應體系溫度不超過45°C，滴加時間控制在 l〇h;滴加完畢后，將體系降至15-20°C，用氮氣壓濾，收集濾液，濾餅用5kg二氧六環分散，用 氮氣壓濾，收集合并濾液，將濾液減壓蒸餾于55°C回收二氧六環，殘留淺紅色油狀物，小心 加入20kg水，并加熱至55°C_60°C，反應5小時，降溫至室溫；用IOkg乙酸乙酯萃取兩次，合并 有機層，用Ikg飽和食鹽水洗滌，分液，有機層共沸除水后，減壓旋蒸回收乙酸乙酯，得到 3.3kg濃縮殘余物，為2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈粗品，GC檢測純度為91 %，收率 67%〇
[0044] 4、2_( 3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的制備：
[0045] 50L玻璃反應釜中加入15kg丙三醇，攪拌加入3kg NaOH，溶解降溫后，加入3.0kg2- (3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品(6(：純度91%，9.7111〇1)，密封，出氣口接出氣管至 尾氣吸收池(反應放氨氣），攪拌下逐步升溫至145°C，反應至不再有氨氣放出（約12h)，體系 降至室溫；向反應體系中加入30kg去離子水，離心去除少量固體不溶物，濾渣用去離子水洗 滌后與濾液合并，并再用30kg去離子水稀釋，而后用鹽酸調節pH值至1，析出大量固體，離 心，得到2-(3,5_雙三氟