苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，具體涉及用于治療中樞神經系統功能障礙，特別是情 感障礙的化合物和組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發明所述的是可以作為5-羥色 胺再攝取抑制劑的苯基哌嗪衍生物。
【背景技術】
[0002] 5-羥色胺(5-HT，serotonin)，一種在大腦和神經系統中傳遞信號的神經遞質，在 中樞神經系統(CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角 色。五輕色胺轉運體（5-HTtransporter，5-HTT/serotonintransporter，SERT)是一種對 5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白，它從神經突觸間隙中重新攝取五羥色胺進入突觸前神 經元，直接影響突觸間隙五羥色胺的濃度。
[0003] 歷史上，情感障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括三環類抗抑郁藥(TCAs)和 單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，這些藥物主要靠對神經遞質（多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色 胺）的阻斷作用來發揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使 用。到20世紀80年代，選擇性5_輕色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptake inhibitors，SSRIs)的出現，改變了這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用 小，即使過量服用，產生的毒性也較小（SarkoJ.Andidepressant，oldandnew.Areview oftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm, 2000; 18(4): 637-54)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑主要是對5-HT轉運體產生抑制作用， 能有效地通過與5-HT轉運體結合而抑制中樞神經系統突觸前膜從突觸間隙攝取5-HT，增加 間隙中可供實際利用的5-HT，從而達到治療的目的。
[0004]在所有與5-羥色胺功能障礙相關的適應癥中，抑郁癥是最重要的，因為據世界衛 生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑郁癥的傷殘調整壽命 年會躍居到所有疾病的第二位。（BrometE,AndradeLH,HwangI，etal.，Cross_national epidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)〇
[0005]然而，有關抑郁癥的臨床研究表明對已知SSRIs沒有響應的現象非常突出，另一個 在抗抑郁治療中經常被忽略的因素是SSRIs的治療作用通常會出現延遲，有時癥狀在治療 的前幾周內還會惡化。此外，性功能障礙對于SSRIs來說是常見的副作用。所以，需要開發能 夠改善治療抑郁癥和其他5-羥色胺相關疾病的化合物。
[0006]本發明提供了一類具有5-羥色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床應 用前景。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物具有更好的藥效，藥代性質和/或毒理 學特性。

【發明內容】

[0007]以下僅概括說明本發明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容 與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。
[0008]本發明涉及一類新穎的（2-(雜芳基氧基）苯基）哌嗪衍生物，其與5-Η T轉運體 (SERT)具有較強的結合親和力，能抑制5-ΗΤ再攝取，從而可以用于制備治療中樞神經系統 (CNS)功能障礙的藥物，特別是用于制備治療情感障礙的藥物，所述情感障礙包括但并不限 于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障 礙和創傷后應激障礙。
[0009]本發明化合物性質穩定，安全性良好，具有藥效學和藥代動力學優勢，例如良好的 腦/血衆比（brainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代謝穩定性等，因此具備較 好的臨床應用前景。
[0010] 本發明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0011] -方面，本發明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0013] 其中，#、1?2、1^、1?3、1?4、1? 5、1?6和1?7具有如本發明所述的含義。
[0014]在一實施方案中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6鹵代烷基、&-C6烷氧基、&-C6鹵代烷氧基、Ci-Cs烷硫基、&-C6烷 氨基或羥基取代的&-C6烷基。
[0015]在一實施方案中，R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6鹵代烷基、&-C6烷氧基、&-C6鹵代烷氧基、Ci-Cs烷硫基、&-C6烷 氨基或羥基取代的&-C6烷基。
[0016]在一實施方案中，Ry為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6鹵代烷基、&-C6烷氧基、&-C6鹵代烷氧基、Ci-Cs烷硫基、&-C6烷 氨基或羥基取代的&-C6烷基。
[0017]在一實施方案中，R4為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NH2、-OH、-C00H、-C(=0)NH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6鹵代烷基、CrC6烷氧基或&-。6鹵代烷氧基。
[0018] 在一實施方案中，R3、R5和R6各自獨立為!1、0、卩、(：1、8匕1、-^-觀2、-冊2、-0!1、-C00H、-C( =0)NH2、-C( =0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-(Ci-C6烷基）、_C( =0)-(Ci-C6烷 氧基）、&-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6鹵代烷基、&-C6烷氧基或&-〇5鹵代烷氧基。
[0019] 在一實施方案中，R7為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NH2、-0H、-C00H、-C(=0)NH2、Cl-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基。
[0020] 在一實施方案中，R1 為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)_(Cl-C4烷基）、_C( =0)-(Cl-C4烷氧基）、Cl-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4[ii代燒 基、&-C4烷氧基、&-C4鹵代烷氧基、&-C4烷硫基、&-C4烷氨基或羥基取代的&-C4烷基。
[0021] 在一實施方案中，R2 為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)_(Cl-C4烷基）、_C( =0)-(Cl-C4烷氧基）、Cl-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4[ii代燒 基、&-C4烷氧基、&-C4鹵代烷氧基、&-C4烷硫基、&-C4烷氨基或羥基取代的&-C4烷基。
[0022] 在一實施方案中，Ry為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-C0NH2、-c (=0)_(&-〇4烷基）、_〇(=0) -((]1-〇4烷氧基）、&-〇4烷基、〇2_〇4烯基、〇2 _〇4炔基、&-〇4鹵代燒 基、&-C4烷氧基、&-C4鹵代烷氧基、&-C4烷硫基、&-C4烷氨基或羥基取代的&-C4烷基。
[0023]在一實施方案中，妒為!1、0小、(：1、81、1、-^-從)2、-順2、-011、-(：00!1、-(：(=0)順2、(：1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4鹵代烷基、&-C4烷氧基或&_〇4鹵代烷氧基。
[0024]在一實施方案中，R3、R5和R6各自獨立地為!1、0、卩、(：1、8匕1、-^，02、-順2、-0!1、-C00H、-C( = 0)NH2、Ci-C4 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、&-C4 鹵代烷基、Ci-C4 烷氧基或&-〇4 鹵 代烷氧基。
[0025]在一實施方案中，R1 為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)CH3、-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、-C(=0)0CH2CH2CH3、-C(=0)0CH(CH3)2、甲基、乙 基、正丙基、異丙基、-CF3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。
[0026]在一實施方案中，R2 為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)CH3、-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、-C(=0)0CH2CH2CH3、-C(=0)0CH(CH3)2、甲基、乙 基、正丙基、異丙基、-CF3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。
[0027]在一實施方案中，Ry 為!1、D、F、C1、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-CONH2、-C (=0)CH3、-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、-C(=0)0CH2CH2CH3、-C(=0)0CH(CH3)2、甲基、乙 基、正丙基、異丙基、-CF3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。
[0028]在一實施方案中，R4為!1、0、卩、(：1、8『、1、-^-勵2、-順2、-011、-(：00!1、-(：(=0)順2、甲 基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3或-CH2CF3。
[0029]在一實施方案中，R3、R5和R6各自獨立地為!1、0、？、(：1、8匕1、-^，02、-順 2、-0!1、-〇)0!1、-(：(=0)順2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-0?3或-〇1：^ 3〇
[0030] 本發明所述各R1、R2、Ry、R3、R4、R5、R6和R7獨立任選地被一個或多個『所取代;和
[0031] 各『獨立地為Η、D、F、C1、Br、I、-N〇2、-CN、-Ns、-NH2、-OH、-SH、氧代（=0)、C1-C4烷 基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4[ii代烷基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4[ii代烷氧基、Cl-C4燒氛基、Cl-C4 烷硫基、NH2- (&-C4亞烷基)-、HO- (&-C4亞烷基)-、HS- (Ci-C4亞烷基)-、（&-C4烷氧基)-(Ci-C4亞烷基)_、（Cl-C4燒氛基)_(Cl-C4亞烷基)_、（Cl-C4燒硫基)_ (Cl-C4亞烷基)_、C3_C6環烷基、 (C3-C6環烷基亞烷基）-、3-7個環原子組成的雜環基、（3-7個環原子組成的雜環 基亞烷基)_、苯基、苯基-(Q-C4亞烷基)-、5-6個環原子組成的雜芳基或（5-6個環 原子組成的雜芳基)-(&-04亞烷基)_。
[0032]在一實施方案中，本發明所述的化合物，其為具有下列之一結構的化合物或具有 下列之一結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上 可接受的鹽或它的前藥：
[0033]
[0035] 另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明公開的化合 物。
[0036] 在一實施方案中，本發明涉及的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的賦形劑、 載體、佐劑或它們的任意組合。
[0037] 在一實施方案中，本發明涉及的藥物組合物，進一步地包含治療中樞神經系統功 能障礙的藥物，所述治療中樞神經系統功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情 感穩定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為選擇 性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物、中樞神經興奮藥、煙堿拮抗劑或它們的任意組合。
[0038] 在另一實施方案中，本發明治療中樞神經系統功能障礙的藥物為阿米替林 (amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酮 (bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氣西汀（fluoxetine)、曲唑酮（trazodone)、舍曲林 (sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普侖 (milnacipran)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉 P坐酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、達泊西汀（dapoxetine)、奈法唑酮 (nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西釀普蘭 (citalopram)、艾司西釀普蘭（escitalopram)、帕羅西汀（paroxetine)、碳酸裡（lithium carbonate)、丁螺環酮（buspirone)、奧氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利培酮 (risperidone)、齊拉西酮（ziprasidone)、阿立哌唑（aripiprazole)、哌羅匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫達非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、卡 麥角林（cabergoline)、金剛燒（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克索 (pramipexole)、甲狀腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁 (quinidine)、納曲酮（naltrexone)、samidorphan、丁丙諾啡（buprenorphine)、裡黑激素 (melatonin)、阿普唑侖(alprazolam)、匹泮哌隆（pipamperone)、維替匹坦（vestipitant)、 利眠寧(chlordiazepoxide)、奮乃靜(perphenazine)或它們的任意組合。
[0039]另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于預防、治療或減輕中樞神經系統功能障礙。例如，在一實施方案中，所述藥物用于 預防、治療或減輕哺乳動物中樞神經系統功能障礙，在另一實施方案中，所述藥物用于預 防、治療或減輕人的中樞神經系統功能障礙。
[0040]在一實施方案中，所述的中樞神經系統功能障礙是指抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼 癥、強迫癥、驚恐發作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙、創傷后應激障礙、精神分 裂癥、睡眠障礙、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、運動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障 礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質濫用或成癮、藥物成癮戒斷 癥狀和經前期緊張綜合癥。
[0041]另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于預防、治療或減輕情感障礙。
[0042]在一實施方案中，所述的情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、 強迫癥、驚恐發作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創傷后應激障礙。
[0043]另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于抑制5_羥色胺再攝取。
[0044]另一方面，本發明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。
[0045]生物試驗結果表明，本發明化合物對人源5-HT轉運體（SERT)具有強的親和力，因 此本發明提供的化合物可作為較好的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
[0046]此外，本發明一些化合物具有5-羥色胺再攝取抑制性和去甲腎上腺素再攝取抑制 性的聯合作用，本發明另一些化合物具有5-羥色胺再攝取抑制性和多巴胺再攝取抑制性的 聯合作用，本發明又一些化合物具有5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺三重再攝取抑制作 用。
[0047]本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不 會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特征可以適用于其它實 施方案中的該技術特征，只要它們不會出現矛盾。
[0048]前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其 他方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
[0049]本發明的詳細說明書[0050]定義和一般術語
[0051]現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本 發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明 范圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本發明所述類似或等同的方法和材料能夠用于 實踐本發明。本發明絕不限于本發明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料 的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所 描述的技術，等等），以本申請為準。
[0052]應進一步認識到，本發明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行 了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特征，為簡潔起見， 在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
[0053]除非另外說明，應當應用本發明所使用的下列定義。出于本發明的目的，化學元素 與元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可 參考"OrganicChemistry"，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks，Sausalito: 1999，和"March'sAdvancedOrganicChemistry"byMichaelB.SmithandJerry March,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內容通過引用并入本發明。 [0054]除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本發明所使用的冠詞"一"、"一個 (種)"和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本發明所使用的這些冠詞是指 一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可能有多 于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。
[0055]術語"立體異構體"是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同 的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體）、幾何異 構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
[0056]術語"互變異構體"或"互變異構形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（low energybarr