一種磺基苯甲酸協同二氯二茂鈦水相高效制備喹啉衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種磺基苯甲酸類配體協同二氯二茂鈦催化水相高效制備喹啉衍生 物的方法。
【背景技術】
[0002] 研究中發現，許多類雜環化合物都具有一定的生物活性，而喹啉類化合物是較常 見的一類具有藥理活性和生物活性的雜環化合物。喹啉類衍生物的母體一喹啉，最早是 Runge從煤焦油中分離得到的。從煤焦油中分離出喹啉不久，人們用堿干餾抗瘧藥物奎寧 (Quinine)也得到了喹啉。經研究表明，含有喹啉環的許多化合物都具有抗菌、殺菌、抗過 敏、抗瘧疾、抗腫瘤、抗癌、抗高血壓、抗抑郁和增強記憶等生物活性和藥理活性，近年來喹 啉類衍生物還被用來研究治療艾滋病。
[0003]近年來，以芳胺和丙酮酸酯為底物構建2,4-多取代-1，2-二氫喹啉衍生物的方法 被報道。例如，2008年Kumar等以α-酮酸酯和芳胺為底物，以AuC13和AgSbF6為催化劑，在乙腈 或乙醇溶劑中，通過Mannich和C(sp2)-H鍵的官能化過程，構建2,4-多取代-1，2-二氫喹啉 衍生物;2011年Ji等以三氟甲烷磺酸銦為催化劑，高效的催化了該串聯反應;隨后，碘和一 些合成催化劑也同樣被應用于催化該反應。然而這些催化體系仍然存在很多問題，例如催 化劑用量大，對空氣和水敏感，反應條件苛刻，時間長，尤其是使用有毒的有機溶劑，大大限 制了其在工業中的應用。從經濟環保的角度來看，以水作為溶劑，尋找穩定、價廉、高效、條 件溫和、對環境友好的催化劑是很有必要的。

【發明內容】

[0004]本發明所要解決的技術問題在于克服現有喹啉衍生物制備方法存在的缺點，提供 一種操作簡單、反應條件溫和、綠色高效制備喹啉衍生物的方法。
[0005]解決上述技術問題所采用的技術方案是：以水作為反應溶劑，將芳香胺、丙酮酸酯 按摩爾比為1:1~1:5混合均勻，加入二氯二茂鈦和磺基苯甲酸類配體，在50~80°C下反應4 ~20小時，得到喹啉衍生物。
[0006]上述的二氯二茂鈦的加入量是芳香胺摩爾量的5%，磺基苯甲酸類配體的加入量 是二氯二茂鈦摩爾量的1~2倍，其中所述的磺基苯甲酸類配體為鄰磺基苯甲酸、間磺基苯 甲酸、對磺基苯甲酸、4-磺基鄰苯二甲酸、4-磺基-2-氨基苯甲酸、5-磺基水楊酸中的任意一 種，優選4-磺基鄰苯二甲酸。
[0007] 式中A、B、C各自獨立的代表HXi-C*烷 * 基、Cl~C4烷氧基、？工?3、(：1、8^~〇2中的任意一種，丙酮酸酯為丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯， 芳香胺與丙酮酸酯的摩爾比優選為1: 3。
[0008] 上述方法優選在60°C下反應6~10小時。
[0009]本發明以水為溶劑，以二氯二茂鈦為催化劑，在磺基苯甲酸類化合物的協同催化 作用下，將芳香胺和丙酮酸酯直接反應得到喹啉衍生物，所用催化劑價廉、無毒、對空氣和 水穩定，操作簡單，反應條件溫和、反應時間短，原子經濟性高，目標產物后處理簡單且產率 高，制備得到的喹啉衍生物在藥物、天然產物及有機合成中間體的制備中具有很大的應用 潛力。
【具體實施方式】
[0010] 下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不僅限于這些實 施例。
[0011] 實施例1
[0012]以制備下式化合物二乙基-2,6-二甲基-1,2-二氫喹啉-2,4-二羧酸為例，所用原 料及其制備方法如下：
[0014]向 10mL史萊克管中加入0.0125g(0·05mmol)二氯二茂鈦、38yL(0·10mmol)4_ 磺基 鄰苯二甲酸、0.1072g(lmmol)4_甲基苯胺、329yL(3mmol)丙酮酸乙酯、lmL蒸餾水，在60°C下 攪拌反應6小時，停止反應，加入10~15mL乙酸乙酯萃取，有機層旋轉蒸發除去乙酸乙酯后， 用硅膠柱分離純化(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:10的混合物），得到二乙基-2，6-二甲基-1，2-二氫喹啉-2，4-二羧酸，其產率為90 %，產物的波譜數據如下：
[0015] 4NMR(400MHz，CDCl3)S:7.61(s，lH)，6.88(d，J = 7.5Hz，lH)，6.65(s，lH)，6.54 (d，J = 8.0Hz，lH)，4.50(s，lH)，4.31(t，J = 7.0、3.4Hz，2H)，4.22-4.11(m，2H)，2.22(s， 3H)，1.52(s，3H)，1.36(t，J = 7.1Hz，3H)，1.23(t，J = 7.1Hz，3H)。
[0016]13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.44，167.29，141.86，134.21，131.61，129.93， 128.97，128.19，118.08，115.68,63.09,62.34,59.91，28.45,22.20，15.67，15.54。
[0017] 實施例2
[0018] 以制備下式化合物二乙基-2-甲基-1,2-二氫喹啉-2,4-二羧酸為例，所用原料及 其制備方法如下：
[0020] 在實施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的苯胺替換，其它步驟與實施例1相 同，得到二乙基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2，4-二羧酸，其產率為89%，產物的波譜數據如下：
[0021]4 Mffi(400MHz，CDCl3)S:7.71(dd，J = 7.9、1.0Hz，lH)，6.99(dd，J = 7.7、1.2Hz， lH)，6.65(d，J = 0.6Hz，lH)，6 ·60-6·51(ι?，2H)，4.42(s，lH)，4.26(dd，J = 7.1、1.3Hz，2H)， 4.18-4.01(m,2H)a.47(s,3H)a.30(t J = 7.1Hz,3H),1.19(t J = 7.1Hz,3H)〇
[0022] 13C匪R(101MHz，CDC13)S:172.87，164.84，141.58，131.46，128.55，127.51， 125·49，117·55，115·55，113·18,60·77,59·98,57·49,26·40，13·23，13·10。
[0023] 實施例3
[0024] 以制備下式化合物二乙基-6-甲氧基-2-甲基-1，2_二氫喹啉-2,4_二羧酸為例，所 用原料及其制備方法如下：
[0026]在實施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的4-甲氧基苯胺替換，其它步驟與實 施例1相同，得到二乙基-6-甲氧基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2,4-二羧酸，其產率為92%，產 物的波譜數據如下：
[0027] 4Mffi(400MHz，CDCl3)S:7.49(d，J= 2.8Hz，lH)，6.74(s，lH)，6.70(dd，J= 8.6、 2.8Hz，lH)，6.58(d，J=8.6Hz，lH)，4.38-4.27(m，3H)，4.23-4.11(m，2H)，3.74(s，3H)，1.52 (s，3H)，1.37(s，3H)，1.24(s，3H)。
[0028]13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.46，167.34，142.05，135.55，134.09，130.46， 130.00，127.11，118.00，115.65,63.08,62.32,59.93,29.68,28.58，17.25，15.66。
[0029] 實施例4
[0030] 以制備下式化合物二乙基-8-甲氧基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2,4-二羧酸為例，所 用原料及其制備方法如下：
[0032]在實施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的2-甲氧基苯胺替換，其它步驟與實 施例1相同，得到二乙基-8-甲氧基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2,4-二羧酸，其產率為87%，產 物的波譜數據如下：
[0033]咕NMR(400MHz，CDCl3)S:7.73(d，J= 8.7Hz，lH)，6.53(s，lH)，6.29(d，J= 8.8Hz， 1Η)，6· 17(s，lH)，4.50(s，lH)，4· 31 (d，J= 7.0Hz，2H)，4 ·24-4·13(ι?，2Η)，3 ·80-3·71(ι?， 3H),1.53(s,3H)a.37(tJ= 7.1Hz,3H)a.26(dJ= 6.9Hz,3H)〇
[0034]13C匪R(101MHz，CDC13)S:174.43，166.35，146.50，133.24，133.08，129.07， 119·18，117·65，116·94，111·04,62·15,61·44,58·77,56·22,27·94，14·73。
[0035] 實施例5
[0036] 以制備下式化合物二乙基-6-乙基-2-甲基-1，2_二氫喹啉-2,4_二羧酸為例，所用 原料及其制備方法如下：
[0038]在實施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的4-乙基苯胺替換，其它步驟與實施 例1相同，得到二乙基-6-乙基-2-甲基-1,2-二氫喹啉-2,4-二羧酸，其產率為94%，產物的 波譜數據如下：
[0039] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S:7.64(s，lH)，6.91(d，J = 8.0Hz，lH)，6.66(s，lH)，6.56 (d，J = 8.1Hz，lH)，4.60-4.45(m，lH)，4.33(d，J=1.9Hz，2H)，4.19(d，J = 7.1Hz，2H)，2.53 (s，2H)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)，1.23(s，3H)，1.18(s，3H)。
[0040] 13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.46，167.34，142.05，135.55，134.09，130.46， 130·00，127·11，118·00，115·65,63·08,62·32,59·93,29·68,28·58，17·25，15·66，15·52。 [0041] 實施例6
[0042]以制備下式化合物二乙基-6-異丙基-2-甲基-1，2_二氫喹啉-2,4_二羧酸為例，所 用原料及其制備方法如下：
[0044]在實施例1中，所用的4-甲基苯胺用等摩爾量的4-異丙基苯胺替換，其它步驟與實 施例1相同，得到二乙基-6-異丙基-2-甲基-1，2-二氫喹啉-2，4-二羧酸，其產率為94%，產 物的波譜數據如下：
[0045] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S:7.69(s，lH)，6.95(d，J = 7.9Hz，lH)，6.67(s，lH)，6.57 (d，J = 8.1Ηz，1Η)，4.52(s，lH)，4.33(d，J = 7.1Hz，2H)，4· 19(s，2H)，2.80(d，J=13.7、 6.8Hz，lH)，1.53(s，3H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，1.27-1.18(m，9H)。
[0046] 13C匪R(101MHz，CDC13)S:175.51，167.41，142.11，140.19，134.04，130.08， 129.02，125.80，117.8