抗抑郁癥藥1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物合成領域。具體設及用于新型抗重度抑郁的藥物1-巧-(2, 4-甲 基苯基硫基）苯基]贓嗦的制備方法。
【背景技術】 W02] 1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VU是由丹麥靈北制藥公司 (Lun化eck)和日本武田制藥公司（Takeda化armaceutical)聯合研發的一種新型抗重 度抑郁癥藥物。2013年9月該藥獲得美國食品藥品管理局（FDA)的上市批準，商品名為 Brintellix。
[0003] 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)為具有選擇性5-徑色胺重攝取抑 制劑、5-HT3A受體抑制劑、5-HT7受體抑制劑和部分5-HT1B受體激動劑多重作用的新型抗 抑郁藥物，與現有抗抑郁藥相比，具有更快的起效時間、更小的毒副作用和更好的抗抑郁活 性。
[0004] 目前，國內外相關沃替西汀的合成主要有如下幾種： 陽0化]主要見于丹麥靈北制藥公司（Lumlbeck)的原研國際專利為W02003029232、 W02007144005、W02010094285。其主要的兩條合成路線如下所示：
[OOOAl
[0007] 第一條路線W原料A為起始原料與2,4-二甲基琉基苯反應得到帶有保護基的 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦，再通過脫保護得到目標化合物（VI)。
[0008] 第二條路線W漠代苯硫酸度）為原料，與單取代保護的贓嗦反應，再再通過脫保 護得到目標化合物（VI)。
[0009] 上述兩種方法的明顯不足就是增加了贓嗦基的保護和脫保護的步驟來制備，操作 繁瑣，鈕催化偶聯收率不高且成本也高。深入分析該合成路線，無論是第一條路線或第二條 路線，原料A或原料B均非常見的化工原料，其制備過程分別存在雙面素與贓嗦仲胺基或琉 基的競爭副反應，使其制備難度加大，且純度不高。
[0010] 原研專利W02007144005和W02013102573還公開了"一鍋煮"的方法制備得到 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)
[0011]
[0012] 該方法雖然大大簡化了反應步驟，但副反應較多，純度不高，純化后處理復雜，且 用到用到價格昂貴的鈕催化劑，成本增加，不利于工業化生產。
[0013] Lumlbeck公司在中國公布專利CN1561336,合成路線如下：
[0014]
[0015] 該路線反應步驟繁瑣，收率也不高。
【發明內容】
[0016] 本發明目的在于克服現有技術中的不足之處，研究設計一種原料廉價易得，操作 簡便，反應收率高，經濟環保的適合工業化的1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦 (VI)制備方法。
[0017] 本發明的制備方法如下：
[0018]
[0019] (A) W 2, 4-二甲基苯硫酪（I)為起始原料，與2-面代硝基苯（n)縮合生成 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)，度)2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III) 經還原得到2-化4-二甲基苯基硫烷基）苯胺（IV)，似再與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽 (\
合環生成1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)。
[0020] 2-面代硝基苯（n)中面素 X為氣、氯、漠、艦。
[0021] 根據本發明的第一個實施方案，提供抗抑郁癥藥1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯 基]贓嗦（VI)的制備方法，該方法包括W下步驟：
[0022]
陽02引 （A) W2, 4-二甲基苯硫酪（I)為起始原料，與2-面代硝基苯（n)縮合生成2-(2， 4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)，
[0024] 度)2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)經還原劑還原，得到2-(2,4-二甲 基苯基硫烷基）苯胺（IV)，和 陽0巧](02-(2,4-二甲基苯基硫烷基）苯胺（IV)再與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（V)合 環生成1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)。
[0026] 運里，步驟（A)中"面代"的面素（即訝為氣、氯、漠、艦。
[0027] 優選的是，步驟（A)的反應在相轉移催化劑和堿的存在下進行。優選地，物料摩 爾比（I) : (II):堿：相轉移催化劑=1:1~2. 0:1~2. 0:0.0 l~0. 25,優選為1:1. 05~ 1. 9:1. 05 ~1. 9:0. 015 ~0. 2,更優選為 1:1. 08 ~1. 8:1. 08 ~1. 8:0. 02 ~0. 18,優選為 1:1. 1 ~1. 7:1. 1 ~1. 7:0. 025 ~0. 16,更優選 1:1. 1:1. 2:0. 05。
[0028] 此外，步驟（A)的反應一般是在溶劑的存在下進行。步驟（A)中所用溶劑是乙臘、 四氨巧喃、二甲基亞諷、N, N-二甲基甲酯胺、N, N-二甲基乙酷胺、甲苯；或者所用溶劑是水、 甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種與乙臘、四氨巧喃、二甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二 甲基乙酷胺、甲苯中的任一溶劑的混合溶劑，更優選是甲苯和水的混合溶劑，重量比甲苯： 水=1~3:1~3,更優選1~2:1~2。
[0029] 優選的是，步驟（A)的反應條件為：反應溫度10~60°C，優選20~50°C，更優選 25~40°C ;反應時間12~30h，優選15-2化，優選18~2地。
[0030] 另外，步驟（A)中所使用的堿優選是氨氧化鐘、氨氧化鋼、甲醇鋼、甲醇鐘、乙醇鋼 或氨化鋼，優選為氨氧化鐘或甲醇鋼。
[0031] 優選的是，W上所述的相轉移催化劑例是選自下述物質之中的一種或多種： 陽03引 a、聚酸類，例如：線性或鏈狀聚乙二醇：H(0C肥C肥)n冊，或，線性或鏈狀聚乙二 醇二烷基酸擊(0邸2邸2)。0私或，線性或鏈狀聚乙二醇單烷基酸出(0(：肥(：肥)110私其中1?= C1-C6 烷基，優選，R = C2-C4 烷基；一般，n = 5-700,優選 10-500,更優選 15-300 ;
[0033] b、環狀冠酸類，例如：18冠 6、15冠5或環糊精；
[0034] C、季錠鹽類，例如：芐基=乙基氯化錠、四下基漠化錠、四下基氯化錠、四下基硫酸 氨錠、=辛基甲基氯化錠、十二烷基=甲基氯化錠或十四烷基=甲基氯化錠；
[0035] t叔胺類，例如=RsN,其中R = C1-C7烷基；例如=下胺、=丙基胺或=乙基胺；
[0036] e、季錠堿類，例如：R4N0H，其中R = C1-C7烷基、C4-C6環烷基、苯基或芐基；
[0037] f、季麟鹽類。
[0038] 優選的是，在步驟度）的反應中的還原劑是水合阱、鐵、鋒、錫、保險粉、氨氣、徑胺 或氨化鋼，優選是水合阱。
[0039] 優選的是，該步驟度）的反應是在催化劑的存在下進行，該催化劑為=氯化鐵/活 性炭、氯化錠、鹽酸或硫酸。更優選的是，催化劑為活性炭和六水合=氯化鐵，其中物料摩爾 比中間體（III):活性炭：六水合S氯化鐵：還原劑（優選水合阱）的摩爾比=1:1. 1~ 3:0. 05 ~0. 5:8 ~20,優選為 1:1. 4 ~2. 6:0. 07 ~0. 4:10 ~18,優選 1:1. 8 ~2. 2:0. 08 ~ 0. 3:11 ~15,優選 1:2:0. 1:12。 W40] 優選的是，步驟度）的反應是在醇類溶劑（例如甲醇、乙醇）、臘類溶劑（例如乙 臘、丙臘）或酷胺類溶劑（N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二乙基甲酯胺等）中在回流下進行。步 驟做的反應通常進行1~10小時，優選3~8小時，更優選4~6小時。
[0041] 此外，優選的是，在步驟似的反應中，中間體（IV):雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（V) 的摩爾比=1:0. 8~2,優選1:1. 0~1. 5,更優選1:1. 1。
[0042] 一般，步驟（C)的反應是在溶劑的存在下在回流下進行。優選的是，該溶劑為=乙 胺、N-甲基嗎啡嘟、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基化咯燒酬厘優選為N，N-二異丙基乙胺， N-甲基化咯燒酬。步驟似的該反應進行5~15小時，優選6~12小時，更優選7~9小 時。
[0043] 本發明的制備方法原料低廉易得，工藝簡潔，經濟環保、適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0044] 實施例1
[0045] 在比反應瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解氨 氧化鐘（23g，0. 41 Imol)，并將其滴加至反應瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應24小時。停止 反應，加入IL乙酸乙醋和300mL水，分離有機相，水相用SOOmL乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 74. 8g，產率85%。
[0046] 'HNMR (400MHz, CD3CI) 5 ：2. 18 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H), 6. 60 (d, J = 8, 1H),7. 01(d, J =8, IH)，7. 04 ~7. 08 (m, 2H)，7. 15 (s, IH)，7. 20 (d, J = 8, IH)，8. 12 (d, J = 8, IH)。
[0047] 實施例2
[0048] 在比反應瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氣硝基苯（11) 巧2. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解氨 氧化鐘（23g，0. 41 Imol)，并將其滴加至反應瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應24小時。停止 反應，加入IL乙酸乙醋和300血水，分離有機相，水相用500血乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 76. 8g，產率87%。 W例實施例3
[0050] 在比反應瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化錠（11. Og, 0. 〇34mol)，接著使用200血水溶解 氨氧化鐘（23g, 0. 411mol)，并將其滴加至反應瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應24小時。 停止反應，加入IL乙酸乙醋和300血水，分離有機相，水相用500血乙酸乙醋萃取兩次，合 并有機相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產 物，使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 74. 8g，產率85%。 W51] 實施例4
[0052] 在比反應瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 化4. 2g，0. 409mol)，200血甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解氨 氧化鐘（23g，0. 41 Imol)，并將其滴加至反應瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應24小時。停止 反應，加入IL乙酸乙醋和300mL水，分離有機相，水相用SOOmL乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（111)75. 5g，產率85. 5%。 陽〇5引實施例5
[0054] 在比反應瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200血甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解 氨氧化鐘（28. 7g，0. 512mol)，并將其滴加至反應瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應24小時。 停止反應，加入IL乙