4′-溴-7-異戊烯氧基-2,3-二氫黃酮和制備方法以及在制備抗抑郁藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類藥用化合物及其制備方法，具體是一種用作抗抗抑郁的 4'-溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮和制備方法以及在制備抗抗抑郁藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 抑郁癥是以行為上出現異常表現，心境低落為主要癥狀的一種心身疾病。抑郁癥 會對人的消化、免疫及神經系統等機能產生影響，甚至造成損傷。并且該疾病具有高發病 率、難治愈和高復發率等特點。臨床應用中已有多種藥物可供抗抑郁癥使用，如阿米替平、 氯米帕明、嗎氯貝胺、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等，盡管這些藥物都能夠在不同 程度上用于治療或緩解各種抑郁癥病人的痛苦，但其存在副作用和難受性，從而限制了它 們的長期使用。為了消除或降低毒副作用，改善治療效果，需要具有新的結構特征和新的作 用機理的新型化合物。
[0003] 黃酮類化合物廣泛存在于藥用植物、蔬菜、水果、牧草和苔蘚中，是植物在長期自 然選擇過程中產生的一些次級代謝產物，黃酮類化合物具有廣譜的藥理活性和較低毒性， 如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、對心血管的調節功能以及抗菌、抗病毒作用，已成為國內外天然藥 物開發利用研究的熱點。特別是近年來對其化學結構與生物活性的相關性研究越來越受重 視，這對從自然界中尋找黃酮先導化合物和進行結構改造或修飾，以及對創制新藥都具有 重要意義。

【發明內容】

[0004] 本發明所要解決的一個技術問題是針對現有技術的現狀提供一可以作為抗抑郁 的新型4'-溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮。
[0005] 本發明所要解決的又一個技術問題是針對現有技術的現狀提供一種制備上述 4' _溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮的方法。
[0006] 本發明所要解決的另一個技術問題是針對現有技術的現狀提供一種 4' _溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮在制備抗抑郁藥物中的應用。
[0007] 本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種由式⑴表示的 4' _溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮：
[0008]
[0009] 本發明還包括一種藥物組合物，其包括由通式I表示的任何一種化合物、其與可 藥用酸的加成鹽中的任一化合物，以及至少一種可藥用賦型劑。
[0010] 所述的可藥用賦型劑為惰性無毒賦性劑。在本發明的藥物組合物中，可特別提及 適合口腹、非腸道（靜脈或皮下）和鼻內途徑給藥的那些片劑或糖衣片劑、舌下片劑、明膠、 明膠膠囊、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、可注射制劑或可飲用懸浮液。
[0011] 本發明還提供一種制備由通式I所示的化合物的方法，該方法是以通式II為起始 物質：
[0012]
[0013] 與對溴苯甲醛反應，得到產物經重結晶得由通式I表示的化合物。
[0014] 所述的反應包括如下步驟：
[0015] 步驟一：取4mmol的化合物II(2-羥基-4-異戊稀氧基苯乙酮）0. 50g，向化合物II 加入對溴苯甲醛（8mmol)，在氮氣流保護下，邊攪拌邊滴加由4. 89g K0H和43. 60ml無水乙 醇配成的14%的K0H溶液，室溫反應8h，TLC跟蹤反應直至原料點消失，停止反應，將反應 液傾倒入冰水中，用HC1調PH至中性，用乙醚萃取，合并乙醚層，減壓蒸除乙醚，使用規格為 300-400目的硅膠鋪柱，以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚）/V(乙酸乙酯）]=20:1過柱，得 到黃色針狀晶體4'-溴-2-羥基-4-異戊烯氧基查爾酮；
[0016] 步驟二：取步驟一制得的4'-溴-2-羥基-4-異戊烯氧基查爾酮0.50g，加無水 乙酸鈉0. 80g及無水乙醇40mL，回流24h，用乙醚萃取；合并乙醚層，粗品以石油醚/乙酸乙 酯[V(石油醚/V(乙酸乙酯）]=20:1過柱，得白色固體I。
[0017] 本發明的如上述4'-溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮在制備抗抑郁藥中的應 用。
[0018] 本發明的如上述4'-溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮的藥物組合物在制備抗 抑郁藥中的應用。
[0019]與現有技術相比，本發明具有如下優點：本發明化合物具有抗抑郁特性，從而使 得它們可用作抗抑郁化合物。本發明所合成的新化合物在小鼠強迫游泳藥理實驗結果表 明在腹腔注射在l〇mg/kg劑量下，其抗抑郁活性與對照藥氟西汀相似，而且神經毒性很低 (TD5Q>2000mg/kg)，安全性很高；而在小鼠懸尾實驗結果表明在10mg/kg劑量下其抑制小鼠 懸尾不動時間與氟西汀相似，說明其具有較強的抗抑郁活性，此外，在開放性實驗中的結果 還表明新化合物不會改變小鼠的自主活動，排除了化合物抗抑郁的假陽性結果，本發明的 最大的優點是在低劑量下起效快，毒副作用相對很低，安全性好，而且本發明的化合物的毒 副作用較臨床的氟西汀對照藥低。
【附圖說明】
[0020] 圖1 4'-溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮給藥對小鼠懸尾實驗影響的結果圖；
[0021] 圖2 4'-溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮給藥對小鼠開放性實驗影響的結果 圖。
【具體實施方式】
[0022] 以下通過實施例對本發明作進一步說明。
[0023] 實施例1 4'-溴-7-異戊烯氧基-2, 3-二氫黃酮的制備
[0024] 取4mmol的化合物II(2-羥基-4-異戊稀氧基苯乙酮）0.50g，向化合物II加入對 溴苯甲醛（8mmol),在氮氣流保護下，邊攪拌邊滴加由4.89gK0H和43. 60ml無水乙醇配 成的14%的K0H溶液，室溫反應8h。TLC跟蹤反應直至原料點消失，停止反應。將反應液 傾倒入冰水中，用HC1調PH至中性，用乙醚萃取。合并乙醚層，減壓蒸除乙醚，使用規格為 300-400目的硅膠鋪柱，以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚）/V(乙酸乙酯）]=20:1過柱，得 到黃色針狀晶體4'-溴-2-羥基-4-異戊烯氧基查爾酮；取4'-溴-2-羥基-4-異戊烯 氧基查爾酮0.50g，加無水乙酸鈉0.80g及無水乙醇40mL，回流24h，用乙醚萃取。合并乙醚 層，粗品以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚/V(乙酸乙酯）]=20:1過柱，得白色固體I。
[0025]所得產物的產率77. 1%、熔點：208_201°C，波譜數據如下：
[0026] 'H-NMR(CDC13, 300MHz)：8 1.67(s,3H, -CH3) , 1. 73(s,3H, -CH3), 2. 7 5 (d, 2H, -CH2) , 2. 90(t,1H, -CH) , 5. 41(t,1H,=CH) , 4. 49 (d, 2H, -CH2 ),6. 4 3-6. 5 5 (m, 3H, -C6H3) , 7. 33-7. 75 (m, 5H, -C6H5) . 13C-NMR(CDC13, 75M Hz) : 18. 33, 25. 85, 44. 03, 65. 30, 78. 93, 101. 70, 110. 77, 114. 60, 118. 90, 122. 28, 128. 20, 1 28. 42, 131. 79, 138. 23, 138. 63, 159. 76, 163. 16, 165. 40, 189. 66.IR(KBr)cm-1:2928, 2913, 1676, 1446, 1261，960.MSm/z387(M+l)。
[0027] 而化合物II(2-羥基-4-異戊烯氧基苯乙酮）的波譜數據如下： yield:81%.:HNMR(CDC13, 300MHz) :81. 53(s,3H,-CH3), 1. 68(s,3H,-CH3), 2. 48 (s,3H, -CH3), 5. 44(t,1H,=CH), 4. 69 (d, 2H, -CH2), 6. 39-7. 49 (m, 3H, -C6H3), 10. 3 (s,1H, -OH). 13C-NMR(CDC13, 75MHz) : 19. 1, 24. 8, 30. 2, 64. 6, 101. 8, 105. 9, 114. 8,