二羧酸化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及可用于預防或治療高磷酸鹽血癥或與高磷酸鹽血癥相關的疾病的化 合物或其藥理上可接受的鹽。
【背景技術】
[0002] 磷以各種形式存在于生物體內，作為對于機體重要的構成要素，諸如DNA、RNA或 骨，且在生命維持活動中扮演重要的角色。
[0003] 磷酸主要通過消化道從食物中以無機磷的形式吸收，其然后通過腎臟以尿液形式 消除（非專利文獻1)。
[0004] 磷通過消化道的吸收，其通過腎臟的消除，和其從骨的吸收和/或代謝受維生素 D、副甲狀腺激素（PTH)等的作用控制，并且因此，磷的血液水平維持恒定。
[0005] 在腎衰竭的情況下，在大多數情況下由于磷酸從腎的消除降低，發展其中磷的血 液水平顯示極高值的高磷酸鹽血癥。過量的磷酸與血鈣結合，其在心血管系統中引起異位 性鈣化（ectopiccalcification)，使得其似乎變為心血管疾病諸如心肌梗塞的危險因素 (非專利文獻2)。
[0006] 此外，高磷酸鹽血癥繼發性地引起低鈣血癥，并且在補償中，發展了特征在 于血液PTH水平上升的副甲狀腺機能亢進癥。這也變為發展腎性骨營養不良（renal osteodystrophy)的主要因素。如上述，慢性腎衰竭患者中的高磷酸鹽血癥由于骨折、骨痛 等而降低患者的Q0L，且同時，其變為慢性腎衰竭患者的死亡的主要因素。
[0007] 現在，作為高磷酸鹽血癥的治療藥，使用吸收消化道中的磷酸、從而抑制其吸收的 磷酸鹽吸附藥，以及除了飲食限制。作為口服吸附藥，已經使用各種藥物諸如鈣制劑（沉淀 碳酸媽等）、聚合物制劑（鹽酸司維拉姆（sevelamerhydrochloride))和金屬鹽制劑（氫 氧化鋁和碳酸鑭）。指出各個藥劑具有問題。
[0008]關于鈣制劑，已經表明由于高鈣血癥而促進血管鈣化（非專利文獻3)，并且聚合 物制劑，在以每天幾克的劑量施用引起的藥物遵從性（medicationcompliance)和消化癥 狀諸如便秘和/或腹瀉的方面，是有問題的（非專利文獻4)。
[0009] 另外，關于金屬鹽制劑，指出了在體內蓄積的風險（非專利文獻5)。因此，還沒有 開發足夠的高磷酸鹽血癥的治療藥。
[0010] 已經報道，小腸上皮細胞中表達的鈉依賴性磷酸鹽轉運蛋白在通過消化道吸收無 機磷酸鹽中扮演重要的角色（非專利文獻6)。預期特異性地抑制磷酸鹽的主動轉運的化合 物，與口服吸附藥相比，可更有效地抑制磷通過消化道的吸收，并且預期其可以改善已經是 口服吸附藥的問題的藥物遵從性，并且可以解決問題諸如消化癥狀和蓄積。
[0011] 在上述情形下，已經期望開發用于預防或治療高磷酸鹽血癥或與高磷酸鹽血癥相 關的疾病的新制劑。
[0012] W02011/136269中描述的化合物與本發明的化合物相關。然而，該化合物與本發明 的化合物在必需部分結構的方面不同。
[0013] 引文列表 專利文獻 專利文獻 1 :W02011/136269 非專利文獻
[0014] 發明概述 技術問題 本發明的目標是提供可用作用于預防和治療高磷酸鹽血癥的活性成分的化合物或其 藥理上可接受的鹽。
[0015] 問題的解決方案 本發明人已經進行了深入研究，目的在于開發可用作用于預防和治療高磷酸鹽血癥的 活性成分的化合物。作為結果，本發明人已經完成了本發明。具體地，下面描述本發明。
[0016] [1]由通式（I)代表的化合物或其藥理上可接受的鹽：
其中，各取代基如下定義： RSCl-e烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-6烷基， R2:氫原子或鹵素基團 R3:氫原子、鹵素基團、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、飽和環狀氨基、二烷基氨基、C3-6環烷基C1-6烷氧基、或烷氧基， A:C3-6環烷基環， X:CH或N， Y:CH或N， Z:CH或N，且 n:選自1、2、3、或4的整數。
[0017] [2]根據[1]的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中由通式（I)代表的化合物是 由通式（I'）代表的化合物：
[0018] [3]根據上述[1]或[2]的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1代表甲基、乙 基、甲氧基乙基、環丙基或環丙基甲基。
[0019] [4]根據上述[1]至[3]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R2代表 氫原子、氯原子、或溴原子。
[0020] [5]根據上述[1]至[4]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3代表 氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙氧基、吡略燒-1-基、哌啶-1-基、 二乙基氨基、環丙基甲氧基或甲氧基。
[0021] [6]根據上述[1]至[5]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中A代表 環己烷環。
[0022] [7]根據上述[1]至[6]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X、Y和 Z各自代表CH。
[0023] [8]根據上述[1]至[7]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2。
[0024] [9]根據上述[1]或[2]的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中各取代基是選自 以下取代基群組中的任一者： R1:甲基、乙基、甲氧基乙基、環丙基和環丙基甲基， R2:氫原子、氯原子和溴原子， R3:氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙氧基、吡略燒-1-基、哌 啶-1-基、二乙基氨基、環丙基甲氧基和甲氧基， A:環己烷環， X:CH和N， Y:CH和N， Z:CH和N，且n:2 和 3〇
[0025] [10]選自以下化合物群組的任一化合物或其藥理上可接受的鹽：
[0026] [11]由下式代表的化合物或其藥理上可接受的鹽：
[0027] [12]由下式代表的化合物或其藥理上可接受的鹽：
[0030] [15]根據上述[10]至[14]中任一項的藥理上可接受的鹽，其為二鉀鹽。
[0031] [16]根據上述[10]至[14]中任一項的藥理上可接受的鹽，其為二鈉鹽。
[0032] [17]根據上述[15]或[16]的藥理上可接受的鹽，其為其水合物。
[0033] [18]藥物組合物，其包含根據上述[1]至[17]中任一項的化合物或其藥理上可 接受的鹽。
[0034] [19]根據上述[18]的藥物組合物，其用于抑制磷的攝取。
[0035] [20]根據上述[18]的藥物組合物，其用于預防或治療高磷酸鹽血癥。
[0036] [21]根據上述[1]至[17]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽用于產生用 于預防或治療高磷酸鹽血癥的藥物組合物的用途。
[0037] [22]根據上述[1]至[17]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽用于預防或 治療高磷酸鹽血癥的用途。
[0038] [23]用于預防或治療高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用有效量的根據上述[1] 至[17]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽。
[0039] 發明的有利效果 本發明的由通式（I)代表的化合物或其藥理上可接受的鹽可用作高磷酸鹽血癥等的 預防和/或治療劑。
[0040] 實施發明的描述 以下將詳細描述本發明。
[0041] 本說明書中所使用的術語諸如取代基具有以下含義。
[0042] 鹵素基團： 鹵素基團為氟原子、氯原子或溴原子。
[0043] C1-6烷基： C1-6烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選的實例包括 甲基、乙基、丙基和異丙基。
[0044] 鹵代C1-6烷基： 鹵代C1-6烷基為含有1-6個被鹵素基團取代的碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選的實例 包括二氣甲基、二氣甲基、1，1_二氣乙基、2, 2_二氣乙基和2, 2, 2_二氣乙基。
[0045] 鹵代C1-6烷氧基： 鹵代C1-6烷氧基為含有1-6個被鹵素基團取代的碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優選的 實例包括三氟甲基、二氟甲基、1，1-二氟乙基、2, 2-二氟乙基和2, 2, 2-三氟乙基。
[0046]C1-6 烷氧基： C1-6烷氧基為結合氧原子的C1-6烷基，優選的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異 丙氧基。
[0047]C2-5飽和環狀氨基： C2-5飽和環狀氨基為具有氮原子作為構成環的原子的3-6元環狀飽和基團，優選的實 例包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基。
[0048] C1-6烷氧基C1-6烷基： C1-6烷氧基C1-6烷基為被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，優選的實例包括甲氧基甲 基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。
[0049]C3-6 環烷基： C3-6環烷基為3-6元環狀烷基，優選的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
[0050] C3-6環烷基環： C3-6環烷基環為3-6元環狀烷基環。優選的實例包括環丙基環、環丁基環、環戊基環 和環己基環。更優選的實例包括1，3位具有鍵的環丁基環、1，3位具有鍵的環戊基環和1，4 位具有鍵的環己基環。
[0051]C3-6環烷基C1-6烷基： C3-6環烷基C1-6烷基為結合C1-6烷基的C3-6環烷基，優選的實例包括環丙基甲基、 環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基和環己基乙 基。
[0052] C3-6環烷基C1-6烷氧基： C3-6環烷基C1-6烷氧基為結合C1-6烷氧基的C3-6環烷基，優選的實例包括環丙基甲 氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基乙氧基、環戊基 乙氧基和環己基乙氧基。
[0053] C1-6二烷基氨基： C1-6二烷基氨基為被2個C1-6烷基取代而成的氨基，優選的實例包括二甲基氨基、甲 基乙基氣基、-乙基氣基、乙基丙基氣基和-丙基氣基。
[0054] 由通式（I)代表的化合物的優選實例包括實施例中描述的化合物，更優選的實例 包括以下化合物： 4_ [2- (4- {[5-溴-2- ({3-[(反式-4-羧基環己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基） 苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(反式-4-羧基環己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基）-5-(吡 咯烷-1-基）苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(反式-4-羧基環己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基）-5-(哌 啶-1-基）苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(反式-4-羧基環己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基）-5-(二 乙基氨基）苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(順式-4-羧基環己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基）-5-(哌 啶-1-基）苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基環己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基）-5-(環 丙基甲氧基）苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸，和 4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基環己基）（環丙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨 基）-5-(哌啶-1-基）苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸。
[0055] 這些化合物的結構式如下。
[0056](藥理上可接受的鹽） 術語"其藥理上可接受的鹽"表示可用作藥物的鹽。當化合物具有酸性基團或堿性基 團時，可以通過使化合物與堿或酸反應而形成〃與堿的鹽〃或〃酸加成鹽〃。術語〃其藥理 上可接受的鹽〃表示因此形成的鹽。
[0057] 此外，〃其藥理上可接受的鹽〃還包括其水合物。
[0058] 所述化合物的藥理上可接受的〃與堿的鹽〃的優選實例包括：堿金屬鹽諸如鈉鹽、 鉀鹽或鋰鹽；堿土金屬鹽諸如鎂鹽或鈣鹽；有機堿鹽類諸如N-甲基嗎啉鹽、三乙基胺鹽、 三丁基胺鹽、二異丙基乙胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯烷基并吡啶 (pyrrolidinopyridine)鹽或甲基吡啶鹽；和氨基酸鹽類諸如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸 鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。優選的實例包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
[0059] 所述化合物的藥理上可接受的〃酸加成鹽〃的優選實例包括：無機酸鹽包括氫鹵 酸鹽諸如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有 機酸鹽包括低級烷磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或乙磺酸鹽，芳基磺酸鹽諸如苯磺 酸鹽或對甲苯磺酸鹽，乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石 酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽；和氨基酸鹽諸如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨 酸鹽或天冬氨酸鹽。其中，氫鹵酸鹽（特別是，鹽酸鹽）是最優選的。
[0060](水合物等） 當本發明的化合物或其藥理上可接受的鹽置于空氣中或進行再結晶時，存在這樣的情 況，其中所述化合物或其鹽吸收水分且從而含有吸附的水，或其被轉化為水合物。本發明包 括各種類型的此類水合物、溶劑合物和多晶型（crystallinepolymorphism)。
[0061](異構體） 根據取代基的種類，本發明的化合物包括互變異構體或幾何異構體。本說明書中，本發 明的化合物僅描述為異構體的形式。然而，本發明還包括其他異構體，且進一步，其包括分 離的異構體或其混合物。
[0062] 存在這樣的情況，其中本發明的化合物具有不對稱碳原子，或者是軸向手性的，因 此，可以基于這些存在光學異構體。本發明還包括分離的光學異構體或其混合物。
[0063](同位素） 本發明的化合物包括標記形式，即其中一個或兩個或更多個原子被同位素（例如，2h、3H、13C、14C、35S等）取代的化合物。
[0064](前藥） 本發明包括本發明的化合物的藥理上可接受的前藥。藥理上可接受的前藥是這樣的化 合物，其具有可以通過溶劑分解或在生理學條件下而轉化為氨基、羥基、羧基等的基團。此 類形成前藥的基團的實例包括Prog.Med.，5，2157-2161 (1985)中描述的基團。
[0065]前藥的更具體實例包括： 當化合物具有氨基時， 其氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物（例如，其氨基被二十酰基化、丙氨酰基化、 戊基氨基羰基化、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲氧基羰基化、四氫呋喃 基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰基氧基甲基化或叔丁基化的化合物）； 當化合物具有羥基時， 其羥基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物（例如，其羥基被乙酰化、棕櫚酰化、 丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物）； 和 當化合物具有羧基時， 其羧基被酯化、酰胺化的化合物（例如，其羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、 二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酰胺化或甲基酰 胺化的化合物）。
[0066](產生方法） 本發明的化合物和藥理上可接受的鹽，可利用基于其基本結構或取代基的種類的特 征，應用各種已知的合成法而產生。
[0067]產生之后，根據官能團的種類，在從原料至中間體的階段過程中，存在以下情況， 其在官能團被適當的保護基（可容易轉化成官能團的基團）取代的制造技術的方面是有 效的。此種保護基的實例包括P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene'sProtective GroupsinOrganicSynthesis(第4版，2006)中描述的保護基。根據反應條件，可以適 當地選擇和使用這些保護基。
[0068]在此種方法中，在已經引入保護基和已經進行反應后，當需要時，可以通過去除保 護基而得到期望的化合物。此外，如上述保護基的情況下，本發明的化合物的前藥，可以通 過在從原料至中間體的階段過程中引入特定的基團，或然后使用所得到的化合物進一步進 行反應而產生。反應可以通過應用一般方法諸如酯化、酰胺化或脫水而進行。