專利名稱：3－甲氧基－1－丙醇的制備方法
技術領域：
本發明涉及用1,3-丙二醇制備3-甲氧基-1-丙醇的方法。
3-甲氧基-1-丙醇可被用作具有藥理活性的化合物的合成結構單元。所以，它可以用在，例如，胃治療劑的合成中(參見EP-A268956)。
現已知種種不同的制備3-甲氧基-1-丙醇的方法，但是，它們都有缺陷。
如上述，Can.J.Chem.42,2113(1964)描述了在甲醇中利用甲醇鈉從3-氯-1-丙醇制備3-甲氧基-1-丙醇的方法。根據此方法，首先將甲醇鈉加入甲醇中，并在沸點時加入3-氯-1-丙醇。3-甲氧基-1-丙醇的產率僅為21％。JP Published Specification 08-113546等描述了用甲醇鈉將3-氯-1-丙醇甲氧基化的方法。據說此法達到了69.8％的產率，但仍是一個不滿意的結果。
對于3-溴-1-丙醇和甲醇鈉的反應，只描述了一個20％的產率(參見Helv.Chim.Acta 63,2152(1980))。
Can.J.Chem.63,1833(1985)描述了從3-羥基丙酸鈉和甲基碘化物形成3-甲氧基-1-丙醇的方法，同上見J.Amer.Chem.Soc.65,1276(1943)。本方法的一個缺陷是昂貴的甲基碘被用作反應物并且只達到了64％的產率。
進一步的，已知用3-甲氧基丙醛的反應可制備3-甲氧基-1-丙醇(參見DE 579 651和Can.J.Chem.63,1833(1985))，用乙酸汞和硼氫化鈉使3-甲氧基丙烯水合(參見J.Org.Chem.46,531(1981))，用鹵化硼使1,3-二噁烷開環(參見J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I,1807(1981))和用甲醇使oxetane堿性或酸性開環(參見J.Amer.Chem.Soc.76,56(1954))。這些方法的缺陷在于使用昂貴的反應物，低產率和某些情況下形成的毒性鹽。這些方法也不經濟，其中一些要求特殊的生態成本。
因此本發明的一個目標是提供一種經濟的有利生態的制備3-甲氧基-1-丙醇的方法，使用很容易獲得的便宜的起始材料并提供所需產物的滿意產率。
本發明相應地提供包含用一氯甲烷在堿存在下將1,3-丙二醇烷基化這一過程的制備3-甲氧基-1-丙醇的方法。如果合適，可以額外使用溶劑和/或助劑，例如催化劑。
本發明的方法的優點是可以直接并在簡單的方式下制備3-甲氧基-1-丙醇，使用很容易獲得的便宜的起始材料，不造成特殊的生態成本。令人驚奇的是本發明的方法高選擇性的進行并得到意想不到的高產率。這樣，本方法杰出之處在于形成極少的副產物并且起始材料1,3-丙二醇以極好方式利用。
本發明中在堿存在下1,3-丙二醇與一氯甲烷的反應一般可以在在所使用的反應環境下穩定的所有溶劑中進行。特別合適的是極性的非質子傳遞溶劑，例如酮類，例如丙酮、二乙基酮、二異丙酮和甲基乙基酮，腈類，例如乙腈，酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷酮，亞砜，例如二甲基亞砜，砜類，例如環丁砜，六甲基磷三酰胺，醚類，例如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚和1,3-二甲氧基丙烷，和在反應條件下為液態的縮醛類，例如甲醛縮二甲醇、2,2-二甲氧基丙烷、1,3-二氧環戊烷、1,3-二噁烷。也可能把例如C6-C10-脂肪烴，例如正己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷和正壬烷，以及可選擇取代的C6-C10-芳烴，例如苯、甲苯、鄰-、間-和對-甲酚、氯苯、氟苯和二氯苯，作為溶劑。這些溶劑在各種情況下可以單獨或彼此形成混合物使用。
在優選的實施例中，超量使用1,3-丙二醇，這樣它同時起反應物和溶劑兩種作用。
與溶劑的存在無關，反應過程中未消耗的1,3-丙二醇量與反應過程中消耗掉的1,3-丙二醇量之比例可能在很大的范圍內變化。該比例通常介于50∶1和0.1∶1之間，優選的介于10∶1和0.5∶1之間，特別優選的介于5∶1和1∶1之間。
合適的堿特別是那些具有高質子親和性的，它們在所采用的反應條件下足夠穩定并且適于使醇羥基脫質子。
合適的堿有例如，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽和碳酸鹽，有機金屬化合物例如烷基鋰、芳基鋰和烷基鋅化合物和格氏試劑，以及具有較高分子量的有機氮堿例如1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或者1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。更傾向于使用堿金屬和堿土金屬氫氧化物；特別優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。所述的堿可以，例如固態、溶液或者懸濁液形式被加入到反應混合物中。如果使用堿金屬和堿土金屬氫氧化物的話，把這些堿以水溶液的形式引入反應混合物會有特別的好處。這種堿金屬和堿土金屬氫氧化物的水溶液可以是濃度超過1％重量百分比，優選的超過10％重量百分比，特別優選的超過30％重量百分比。加入的堿和1,3-丙二醇量之比例可以例如介于1∶0.5和1∶50，優選的介于1∶1和1∶20，特別優選的介于1∶1和1∶5。
原則上，本發明的1,3-丙二醇和甲基氯在堿存在下的反應可以以分批的或者連續的方式進行。
在一個優選的分批進行的實施例中，本發明的方法以半批量方式進行，其中氣體甲基氯和液體形式的堿被同步計量加入1,3-丙二醇中，如果適當的話，1,3-丙二醇與其他溶劑混合。
在一個優選的連續進行的實施例中，甲基氯和堿被連續的計量加入1,3-丙二醇物流中。
與本發明的方法實現的方式無關，甲基氯和堿可以在一個共同的位置或者在空間上彼此分離地同步或者連續計量加入。如果在不同的位置或者在不同的時間加入，則首先計量加入堿然后是甲基氯更為有利。
如果本發明的方法按分批方式進行，例如在半分批方式中，適用于此目的的合適反應裝置通常是一個按分批方式操作的常規的攪拌桶式反應器。此攪拌桶式反應器優選配備有攪拌部件，以保證把氣態氯甲烷很好地引入到反應介質中，例如充氣攪拌器，齒形盤攪拌器，多級-脈沖逆流攪拌器或者本領域技術人員已知的其他充氣攪拌器。用這類帶有充氣裝置的攪拌部件加入氯甲烷。
如果本發明方法按連續方式進行，適用于此目的的裝置例如是常規的連續操作攪拌桶式反應器，攪拌桶式階式反應器或各種類型的管狀反應器，例如鼓泡塔反應器，管流反應器，環線反應器或本領域技術人員已知的、適用于進行連續反應的其他系統。
在本發明的一個特別優選的實施方案中，開始1,3-丙二醇與堿金屬或堿土金屬氫氧化物(如果合適，將其溶于水中)反應，并且，在加入氯甲烷之前，將反應生成的水和，如果合適，引入到反應混合物中的水從反應混合物中除去。有可能例如通過簡單蒸餾進行該脫水操作，可以在大氣壓下或減壓下進行。在一個更溫和的方式中，可以通過共沸蒸餾除去水。合適的共沸生成添加物是能夠與水形成雜共沸物的物質，如2-甲氧基乙醇，二甲氧基甲烷，三甲基胺，1-丁炔-3-酮，3-丁烯腈，甲基丙烯腈，二氧雜環己烯，丁炔腈，2-丁酮，乙基乙烯基醚，四氫呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，丙酸甲酯，甲酸丙酯，二乙基醚，甲基丙基醚，1,1-二甲氧基乙烷，1,2-二甲氧基乙烷，2-乙氧基乙醇，甲酸異丙酯，乙氧基甲氧基甲烷，1-甲氧基-2-丙醇，2-甲氧基-1-丙醇，3-甲氧基-1-丙醇，糠醛，2-甲基呋喃，烯丙基乙烯基醚，環戊酮，1-甲氧基-1,3-丁二烯，1,3-二甲氧基丙烷，2-甲基-3-丁炔-2-醇，乙酸烯丙酯，2,3-戊二酮，2,4-戊二酮，丙酸乙烯酯，環戊醇，異丙烯乙基醚，異丙基乙烯基醚，2-戊酮，3-戊酮，丙基乙烯基醚，甲酸丁酯，乙酸丙酯，乙酸2-甲氧基乙酯，丙酸甲氧基甲酯，正戊醇，叔戊醇，叔-異丁基甲基醚，乙基丙基醚，異戊醇，3-甲基丁醇；2-戊醇，3-戊醇，1,2-二甲氧基丙烷，1-乙氧基-2-丙醇，1,1,2-三甲氧基乙烷，環己烯，2-乙基-1,3-丁二烯，1-己烯-5-酮，環己烷，1-己烯，4-甲基-2-戊烯，環己醇，2-己酮，3-己酮，4-甲基-2-戊酮，甲酸戊酯，乙酸丁酯，己烷，叔戊基甲基醚，丁基乙基醚，二異丙基醚，芳烴類和能夠與水形成共沸物的、本領域技術人員己知的其他物質。在一個優選的共沸蒸餾實施方案中，甲苯或苯用以把水夾帶出來。
除水過程可以分批或連續進行。
在本發明的該優選實施方案中，脫水后的反應溶液再與氯甲烷反應。
為了加速本發明的甲基化反應，如果合適，有可能往反應混合物中加入溴鹽或碘鹽作為催化劑。特別適合于此目的的是堿金屬和堿土金屬溴化物和碘化物。優選往反應混合物中加入催化量的碘化鈉或碘化鉀。例如這些鹽的用量可以是反應混合物總量的0.001至10％重量，優選0.01至5％重量，特別優選0.1至2％重量。
為了得到高空時收率，在50至200℃、優選70至160℃、更優選在80至150℃的溫度范圍內進行本發明的反應是有利的。
氯甲烷可以以氣體形式或液體形式加入到反應混合物中，并且液化過程可以通過加壓和/或冷卻來進行。優選往反應混合物中加入氣體氯甲烷。其中，氯甲烷的分壓可以是例如0.01至10巴，優選0.1至5巴，特別優選0.5至4巴。氯甲烷的壓力可以隨著反應進展而變化。這樣，沿著反應趨向結束的方向增加壓力是有利的。
本發明的反應例如可以具有停留時間為1秒至10小時，優選1分鐘至5小時，特別優選10分鐘至4小時。
反應裝置中的實際壓力依賴于反應速率。通常，反應期間總壓力為0.01至50巴，優選0.1至10巴，更優選0.5至5巴。
氯甲烷和堿的摩爾比例如可以是0.1至10，優選0.5至5，特別優選0.8至1.2。
反應混合物的后處理工作原則上可以用已知方法進行。例如，反應中由堿形成的鹽可以一開始就例如通過過濾方法分掉。這種過濾可以在適合于分離出固體的常規裝置中進行，例如真空吸濾過濾器，帶式過濾器，葉狀濾機，筒式過濾器，壓濾器，旋轉濾器，壓力鼓濾器和旋轉壓濾器。該鹽也可以通過離心法除去。濾液中基本上含有未反應的1,3-丙二醇和任選用作溶劑的1,3-丙二醇，任選存在的其他溶劑，任選存在的過量堿，制備出來的3-甲氧基-1-丙醇，以及通常還有很小比例的1,3-二甲氧基丙烷。該混合物可以用本領域技術人員已知的方法分離成其個別組分，優選采用蒸餾法。已經分離掉的1,3-丙二醇可以循環再參加反應。
本發明方法的一個具體優點是起始原料在反應中的高選擇性。可以實現的生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性通常大于85％，常常大于90％，甚至可以大于95％。
實施例實施例1先將315克1,3-丙二醇裝入1升多孔燒瓶中。計量加入224克濃度為50％重量的氫氧化鉀水溶液。減壓蒸餾所得到的混合物，直到無水。依此方法，得到1,3-丙二醇的單烷氧化鉀溶液388克。
在氮氣下，先將上述制備的311克溶液和3克碘化鉀一起裝入高壓釜中。將混合物加熱到120℃并與甲基氯混合，該甲基氯是在2巴壓力下用1.7小時時間加入反應器中的。接著該溶液在120℃再攪拌另外一個小時。總共84克甲基氯被吸收。
根據氣相色譜分析，在冷卻并通過過濾除去沉淀的氯化鉀之后，反應產物中含有55％1,3-丙二醇，38％3-甲氧基-1-丙醇和5％二甲氧基丙烷。這樣，生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性是89％，其產率是理論值的71％，上述各種情況都是以所用的1,3-丙二醇的單鉀鹽為計算基礎。
實施例2a)先將4560克1,3-丙二醇，及495.3克的粉末氫氧化鉀(純度為85％重量)裝入6升多孔燒瓶中。計量加入832克濃度為50％重量的氫氧化鉀水溶液。所得到的混合物與200ml甲苯共沸蒸餾，直到無水。依此方法，得到1,3-丙二醇的單鉀鹽溶液5189克。
b)在氮氣下，先將上述制備的2060克溶液和20克碘化鉀一起裝入高壓釜中。將混合物加熱到100℃并與甲基氯混合，該甲基氯是在2巴壓力下用2小時時間加入反應器中的。總共302克甲基氯被吸收。根據氣相色譜分析，在冷卻并通過過濾除去沉淀的氯化鉀之后，反應產物中含有73％1,3-丙二醇，21％3-甲氧基-丙醇和1％二甲氧基丙烷。這樣，生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性是96％，其產率是理論值的85％，上述各種情況都是以所用的1,3-丙二醇的單鉀鹽為計算基礎。
實施例3在氮氣下，先將根據實施例2a)中制備的256克1,3-丙二醇的單鉀鹽溶液裝入高壓釜中。將混合物加熱到100℃并與甲基氯混合，該甲基氯是首先在2巴壓力下用1.3小時、并接著在3巴壓力下用1.3小時時間加入反應器中的。
總共38克甲基氯被吸收。根據氣相色譜分析，在冷卻并通過過濾除去沉淀的氯化鉀之后，反應產物中含有74％1,3-丙二醇，23％3-甲氧基-1-丙醇和2％二甲氧基丙烷。這樣，生成3-甲氧基-1-丙醇的選擇性是93％，其產率是理論值的82％，上述各種情況都是以所用的1,3-丙二醇的單鉀鹽為計算基礎。
權利要求
1．制備3-甲氧基-1-丙醇的方法，其中包含用一氯甲烷在堿存在下將1,3-丙二醇烷基化這一過程。
2．權利要求1中的方法，其中反應在作為溶劑的酮類、腈類、酰胺類、亞砜類、砜類、六甲基磷三酰胺、醚類、和在反應條件下為液態的縮醛類、C6-C10-脂肪烴和/或可選擇取代的C6-C10-芳烴的存在下進行。
3．權利要求1中的方法，其中超量使用1,3-丙二醇。
4．權利要求1中的方法，其中使用的堿是那些在所采用的反應條件下足夠穩定并且適于使醇羥基脫質子。
5．權利要求1中的方法，其中加入的堿和1,3-丙二醇之摩爾比例介于1∶0.5和1∶50之間。
6．權利要求1中的方法，其中反應以分批的方式進行。
7．權利要求1中的方法，其中反應以連續的方式進行。
8．權利要求1中的方法，其中1,3-丙二醇首先與堿金屬或者堿土金屬氫氧化物反應，并且在加入氯甲烷之前，將反應產生的水和，如果合適，引入到反應混合物中的水從反應混合物中除去。
9．權利要求1中的方法，其中溴或碘鹽作為催化劑加入到反應混合物中。
10．權利要求1中的方法，該方法在介于50℃至200℃的溫度范圍內，氯甲烷的分壓介于0.01至10巴以及總壓力介于0.01至50巴的條件下進行。
11．權利要求1中的方法，其中使用的溶劑是1,3-丙二醇。
全文摘要
以有利的方式用一氯甲烷在堿存在下將1,3－丙二醇烷基化制備3－甲氧基－1－丙醇。
文檔編號C07C41/16GK1232013SQ9910494
公開日1999年10月20日 申請日期1999年4月7日 優先權日1998年4月7日
發明者F·德貝特, B·M·克尼格, A·克勞瑟納, P·瓦格納 申請人:拜爾公司