一種2-甲氧基吩噻嗪的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種2-甲氧基吩噻嗪的合成方法。
【背景技術】
[0002] 2-甲氧基吩噻嗪是近年來國際上新開發的吩噻嗪類化合物中的重要代表，也是 重要的藥物中間體，同時該產品在醫藥、農藥及高分子單體阻聚劑等方面需求量很大，具 有很強的應用價值。其分子式C13HnN0S，熔點185-187°C，國內外暫時還沒有專利報道。
[0003] 現有技術中的合成方法為：第一步：以間苯二酚和苯胺為原料，在一定溫度和催 化劑作用下合成3 -羥基二苯胺。
[0004]
[0005] 第二步：3_羥基二苯胺甲基化，3-羥基二苯胺與硫酸二甲酯在一定條件下生成 3-甲氧基二苯胺。
[0007]第三步：3-甲氧基二苯胺在溶劑中一定條件下和硫磺反應生成2-甲氧基吩噻 嗪。
[0009] 第四步：分離提純得到2-甲氧基吩噻嗪產品。
[0010] 該方法中第三步中所用的溶劑為含多取代芳烴的混合物，成分復雜，溶劑沸點較 高，反應溫度在160°C，同時，該方法的各步溶劑均不相同，第二步所用的溶劑為甲苯，第三 步中所用的溶劑為含多取代芳烴的混合溶劑，第四步重結晶溶劑為用乙醇一水混合溶劑， 這些原因導致原材料成本較高，能耗高，還使得反應副產物過多，產物分離較為困難。
[0011] 因此，急需一種反應條件溫和的、后處理容易的2-甲氧基吩噻嗪的合成方法來填 補此類有機物合成的空缺。

【發明內容】

[0012] 發明目的：針對上述現有技術中的不足，本發明提供了一種2-甲氧基吩噻嗪的合 成方法。
[0013] 技術方案：本發明提供了一種2-甲氧基吩噻嗪的合成方法，包括如下步驟：步驟 一、將間苯二酚和苯胺混合均勻，在攪拌加熱下加入催化劑脫水發生胺化反應生成中間體 I ;步驟二、中間體I加溶劑和堿，在加熱條件下滴加甲基化試劑發生醚化反應生成中間體 II ;步驟三、中間體II加溶劑和硫磺，加熱回流條件下加碘引發反應，進行關環反應生成初 產品2-甲氧基吩噻嗪；步驟四、初產品2-甲氧基吩噻嗪用溶劑進行重結晶得到純2-甲氧 基吩噻嗪。
[0014] 具體的，步驟一中所述的催化劑為對甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或磷酸。步驟二中所 述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。步驟二中所述的甲基化試劑為碘甲烷、硫 酸二甲酯、碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯。
[0015] 本發明的一大特點在于溶劑的選擇及應用，本發明的步驟二、步驟三、步驟四中所 述的溶劑均為低沸點的、惰性非質子溶劑。更進一步的，本發明步驟二、步驟三、步驟四中 所述的溶劑為單一溶劑，且為同一種物質，既有利于產物的分離提純，又有效地降低溶劑成 本，還提高了工業制備反應的清潔性及安全性，減少了環境污染。具體的，本發明步驟二、步 驟三、步驟四中所述的溶劑可以選擇二氯乙烷、苯、甲苯、環己烷、甲基環己烷。同時，本發明 中溶劑的加入量也非常的重要，步驟二、步驟三、步驟四中所述的溶劑的加入量，分別為中 間體I物質的量的3-10倍、中間體II物質的量的3-6倍、初產品2-甲氧基吩噻嗪物質的量 的3-8倍。
[0016] 本發明還有一個特點就是反應條件溫和，本發明所述步驟三中的反應溫度為 80-130°C。由于本發明反應溫度較低，因此能耗低、副反應少、產品純度高。
[0017] 本發明完整的合成步驟如下：
[0018] 步驟一、將間苯二酚和苯胺混合均勻，兩者物質的量之比為1:1. 2,在攪拌狀態 185~195°C下，加入催化劑脫水發生胺化反應生成中間體I;步驟二、中間體I加溶劑和 堿，中間體I與堿的摩爾比為1:1~1:1. 5,在30_80°C下滴加甲基化試劑發生醚化反應，反 應時間3~8小時，生成中間體II;步驟三、中間體II加溶劑和硫磺，硫磺與中間體II的摩爾 比為1:1~3:1，加熱回流條件下，升溫至80~130°C下，加碘引發反應，反應時間6~12 小時，進行關環反應生成初產品2-甲氧基吩噻嗪；步驟四、初產品2-甲氧基吩噻嗪用溶劑 進行重結晶，得到純2-甲氧基吩噻嗪，干燥稱量。
[0019] 有益效果：本發明與現有的2-甲氧基吩噻嗪合成方法相比，步驟二、步驟三、步驟 四中所述的溶劑為單一溶劑，且為同一種物質，既有利于產物的分離提純，又有效地降低溶 劑成本，還提高了工業制備反應的清潔性及安全性，減少了環境污染。同時分離、回收的溶 劑可以循環利用。
【具體實施方式】：
[0020] 實施例1
[0021] 將44. 7g苯胺，44. 0g間苯二酚加到1000ml三口瓶中，氮氣保護下升溫到140°C， 待完全溶解后加入1. 32g對甲苯磺酸，加畢繼續升溫到185~195°C，在此溫度下反應6h， 取樣HPLC檢測，反應完全降溫到70°C，處理后得到中間體I;
[0022] 向上述中間體I中加入312g環己烷和29. 7g質量分數為60%的氫氧化鈉溶液，加 畢回流分水至無水分出，降溫到50°C，滴加60. 8g硫酸二甲酯，反應8h后，降溫后處理得到 中間體II;
[0023] 向中間體II中加入140g環己燒和12. 2g硫磺，加熱完全溶解后加0. 42g碘，繼續 升溫至85°C回流10h，降溫析出固體，過濾，固體用137g環己烷重結晶得到純2-甲氧基吩 噻嗪61. 3g，HPLC含量97%，總收率=67%。
[0024] 實施例2
[0025] 將44. 7g苯胺，44. 0g間苯二酚加到1000ml三口瓶中，氮氣保護下升溫到140°C， 待完全溶解后加入1. 32g對甲苯磺酸，加畢繼續升溫到185~195°C，在此溫度下反應6h， 取樣HPLC檢測，反應完全降溫到70°C，處理后得到中間體I;
[0026] 向上述中間體I中加入86. 7g苯和24. 7g質量分數為60%的氫氧化鈉溶液，加畢 回流分水至無水分出，降溫到50°C，滴加60. 8g硫酸二甲酯，反應4. 5h后，降溫后處理得到 中間體II;
[0027] 向中間體II中加入78g苯和31. 9g硫磺，加熱完全溶解后加0. 42g碘，繼續升溫 l〇〇°C回流10h，降溫析出固體，過濾，固體用108g苯重結晶得到純2-甲氧基吩噻嗪63. 6g， HPLC含量97%，總收率=69. 5%。
[0028] 實施例3
[0029] 將44. 7g苯胺，44. 0g間苯二酚加到1000ml三口瓶中，氮氣保護下升溫到140°C， 待完全溶解后加入1. 32g對甲苯磺酸，加畢繼續升溫到185~195°C，在此溫度下反應6h， 取樣HPLC檢測，反應完全降溫到70°C，處理后得到中間體I;
[0030] 向上述中間體I中加入86. 7g苯和37.lg質量分數為60%的氫氧化鈉溶液，加畢 回流分水至無水分出，降溫到30°C，滴加60. 8g硫酸二甲酯，反應8h后，降溫后處理得到中 間體II;
[0031] 向中間體II中加入78g苯和12. 2g硫磺，加熱完全溶解后加0. 085g碘，繼續升溫 80°C回流10h，降溫析出固體，過濾，固體用108g苯重結晶得到純2-甲氧基吩噻嗪61. 5g， HPLC含量97%，總收率=67. 2%。
[0032] 實施例4
[0033] 將44. 7g苯胺，44. 0g間苯二酚加到1000ml三口瓶中，氮氣保護下升溫到140°C， 待完全溶解后加入1. 32g對甲苯磺酸，加畢繼續升溫到185~195°C，在此溫度下反應6h， 取樣HPLC檢測，反應完全降溫到70°C，處理后得到中間體I;
[0034] 向上述中間體I中加入102g甲苯和26. 5g質量分數為60%的氫氧化鈉溶液，加畢 回流分水至無水分出，降溫到40°C，滴加65. 5g硫酸二甲酯，反應3h后，降溫后處理得到中 間體II;
[0035] 向中間體II中加入140g甲苯和13. 5g硫磺，加熱完全溶解后加0. 085g碘，繼續升 溫至130°C回流8h，降溫析出固體，過濾，固體用100g甲苯重結晶得到純2-甲氧基吩噻嗪 62. 4g，HPLC含量 97%，總收率=68%。
[0036] 實施例5
[0037] 將44. 7g苯胺，44.Og間苯二酚加到1000ml三口瓶中，氮氣保護下升溫到140°C， 待完全溶解后加入1. 32g對甲苯磺酸，加畢繼續升溫到185~195°C，在此溫度下反應6h， 取樣HPLC檢測，反應完全降溫到70°C，處理后得到中間體I;
[0038] 向上述中間體I中加入290. 8g甲基環己烷和37.lg質量分數為60%的氫氧化鈉 溶液，加畢回流分水至無水分出，降溫到80°C，滴加60. 8g硫酸二甲酯，反應3h后，降溫后處 理得到中間體II;
[0039] 向中間體II中加入195. 6g甲基環己燒和18.Og硫磺，加熱完全溶解后加0. 42g 碘，繼續升溫ll〇°C回流12h，降溫析出固體，過濾，固體用212. 2g甲基環己烷重結晶得到純 2-甲氧基吩噻嗪62. 0g，HPLC含量97%，總收率=67. 7%。
[0040] 實施例6
[0041] 將44. 7g苯胺，44.Og間苯二酚加到1000ml三口瓶中，氮氣保護下升溫到14