一種制備α-三氟甲硫基化酮類化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種制備a-三氟甲硫基化酮類化合物的方法，具體地說，涉及一種 制備由含a-H的酮類化合物與N-三氟甲硫基苯胺（PhNHSCF3)反應，制備a-三氟甲硫基 化酮類化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 三氟甲硫基（scf3)因其具有強吸電子性和高親脂性，尤其是其親脂性的提高有利 于有機分子的滲透作用和吸收率，因而含有三氟甲硫基基團的化合物在醫藥、農藥以及材 料領域都有著廣泛的應用前景。目前具有重要生物活性的含三氟甲硫基的藥物主要包括抗 球蟲藥物托曲珠利（Toltrazuril)、食欲減退藥物替氟雷司（Tiflorex)、抗高血壓藥氯沙 坦（Losartananalogue)以及抗惡性皰原蟲的腺苷類似物（Adenosineanalogue)。相應 的參考文獻是：a)Int.J.Parasitol. 1995, 25, 753 ;b)J.Clin.Pharmacol. 1979, 7, 353 ;c) J.FluorineChem. 2001，109, 87 及d)Bioorg.Med.Chem.Lett. 1991，1，623〇
[0003] 迄今為止，制備a_三氟甲硫基化羰基類化合物的方法主要有如下幾種：
[0004]Hass和Kolasa等人報道了用三氟甲硫氯（CF3SC1)與丙酮或者0-酮酸酯進 行反應，得到一系列a40?3取代酮類化合物（Chem.Ber. 1973, 106, 1418 ;J.Fluorine Chem. 1987, 36, 29)。
[0005]Billard等人以N-甲基-N-三氟甲硫基-4-甲基苯磺酰胺[TsN(CH3)SCF3]作為 三氟甲硫基化試劑，在堿性條件下，實現了對羰基a位的三氟甲硫基化，但是大部分得到 的是雙三氟甲硫基化的產物（Chem.Eur.J. 2014, 20, 8589)。
[0006] 翁志強等人揭示了，在有金屬銅催化劑存在條件下，通過a位溴代的酮類化合物 制備a-50&取代酮類化合物的方法（Org.Lett. 2014, 16, 3284)。
[0007]中科院有機所的沈其龍研宄小組通過開發糖精化三氟甲硫基化試劑，也成功的實 現了酮類化合物a位的三氟甲硫基化反應（Angew.Chem.，Int.Ed. 2014, 53, 9316)。
[0008] 現有技術的不足主要是：制備a-SCF3取代酮類化合物時，所用的氟化試劑的毒性 相對較高、且價格昂貴，步驟冗長（如些反應中原料需要先進行預官能團化，即羰基a位的 溴化）。此外，反應過程中單、雙取代的可控性不理想，有些產物的得率偏低。
[0009] 鑒于此，本領域需一種反應條件溫和、選擇性高、步驟簡潔和產物得率相對較高的 制備a40&取代酮類化合物的方法。同時，這也成為本發明需要解決的技術問題。

【發明內容】

[0010] 本發明的發明人經研宄發現：在有乙酰氯存在條件下，由具有a位活潑氫的酮 類化合物（即：與酮羰基相連的碳原子上至少連有一個氫（H)的酮類化合物，下同）與 非質子極性有機溶劑中反應，可得到（1-30?3取代酮類化合物。且其具有產物 單一、步驟簡潔及產物收率高等優點。
[0011] 據此，本發明提供一種制備a-30?3取代酮類化合物的方法。所述方法的主要步 驟是：
[0012] 在有乙酰氯和惰性氣體（如氬氣等）存在及15°C~35°C條件下，由具有a位活 潑氫的酮類化合物與非質子極性有機溶劑中反應，得到目標物。
[0013] 本發明提供一種反應條件溫和、反應選擇性高、步驟簡潔及產物得率相對較高的 制備a40&取代酮類化合物的方法。本發明提供的制備方法具有潛在的商用價值。
【具體實施方式】
[0014] 在本發明一個優選的技術方案中，所述的具有a位活潑氫的酮類化合物為式I所 示化合物：
[0016] 式I中，R1為5~6元芳環基或芳雜環基，取代的5~6元芳環基或芳雜環基，萘 基，5~6元芳環基或芳雜環基取代的Ci~C3的徑基，或取代的5~6元芳環基或芳雜環 基取代的C3的烴基；R2為氫⑶，C廣C3的烷基，
[0017] 其中，曲線標記處為取代位置（下同）；所述取代的5~6元芳環基或芳雜環基的 取代基選自下列基團中一種或兩種以上（含兩種），取代基個數為1~3的整數：
[0018] Ci~C3烷基，Ci~C3烷氧基，鹵素（F、Cl、Br或I)，鹵代的CfC3烷基，硝基，氰 基（CN)或
（取代后與被取代5~6元芳環基或芳雜環基成"并"的關系）；
[0019] 所述芳雜環基的雜原子為0或/和S，雜原子的個數為1或2。
[0020] 進一步優選的技術方案是：
[0021] R1為5元芳雜環基，苯基，取代的5元芳雜環基或苯基，萘基，或苯基或取代苯基取 代的(^~(： 3的烴基；
[0022] R2為氫⑶，CC3的烷基，
[0023] 其中，所述取代的5元芳雜環基或苯基的取代基選自下列基團中一種或兩種以上 (含兩種），取代基個數為1~3的整數：
[0024]Ci~C3烷基，C廣C3烷氧基，鹵素（F、C1、&或I)，鹵代的C廣C3烷基，硝基，氰 基（CN)或'
（取代后與被取代5元芳雜環基或苯基成"并"的關系）；
[0025] 所述芳雜環基的雜原子為0或/和S，雜原子的個數為1或2。
[0026] 更進一步優選的技術方案是：
[0027] R1為5元芳雜環基，苯基，取代苯基，萘基，或苯基或取代苯基取代的CC3的烴 基；
[0028] R2為氫⑶，C廣C3的烷基，
[0029] 其中，所述取代苯基的取代基選自下列基團中一種或兩種以上（含兩種），取代基 個數為1~3的整數：
[0030] Ci~C3烷基，C廣C3烷氧基，鹵素（F、C1、&或I)，鹵代的C廣C3烷基，硝基，氰 基（CN)或
（取代后與被取代苯基成"并"的關系）；
[0031] 所述芳雜環基的雜原子為0或/和S，雜原子的個數為1或2。
[0032] 再更進一步優選的技術方案是：
[0033] R1為噻吩基，苯基，取代苯基，萘基，或苯基或取代苯基取代的乙基或乙烯基；
[0034] R2為氫⑶，C丨~C3的烷基，
[0035] 其中，所述取代苯基的取代基選自下列基團中一種或兩種以上（含兩種），取代基 個數為1或2:
[0036] 甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，F，Cl，Br，I，氟代甲基，氟代乙基，氟代 丙基，硝基，氰基（CN)或
（取代后與被取代苯基成"并"的關系）。
[0037] 本發明推薦的R1為苯基，鄰甲氧基苯基，間甲氧基苯基，對甲氧基苯基，鄰甲基苯 基，對甲基苯基，間三氟甲基苯基，對三氟甲基苯基，對氯苯基，對硝基苯基，對氰基苯基，間 溴苯基，3, 5-二甲基苯基，1-萘基，2-萘基，2-噻吩基
[0038] 本發明推薦的R2為氫（H)，甲基，乙基，丙基，
[0039] 在本發明另一個優選技術方案中，所述的具有a位活潑氫的酮類化合物為式II 所示化合物：
[0041] 式II中，X為 0，S或CH2，n為 0 或 1。
[0042] 在本發明又一個優選技術方案中，具有a位活潑氫的酮類化合物與PhNHSCFj9 反應溫度為20°C~30°C。
[0043] 在本發明又一個優選技術方案中，本發明推薦使用的非質子極性有機溶劑是 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，N-甲基吡咯烷酮（NMP)或/和N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)。
[0044] 在本發明又一個優選技術方案中，PhNHSCF3的用量為具有a位活潑氫的酮類化合 物（如式I或式II所示化合物）的當量數的2. 3~2. 7倍。
[0045] 在本發明又一個優選的技術方案中，乙酰氯的用量為具有a位活潑氫的酮類化 合物（如式I或式II所示化合物）的當量數的2. 8~3. 2倍。
[0046] 下面通過實施例對本發明作進一步說明，其目的僅在于更好理解本發明的內容。 因此，本發明的保護范圍不受所舉之例的限制，其中所述的室溫為15°C~35°C。
[0047] 實施例一
[0048]1-苯基-2-(三氟甲硫基）乙酮（Ilia)的合成：
[0049]
[0050]將 30mg(0. 25mmol)的苯乙酮（la)和 121mg(0. 625mmol)的PhNHSCF3 ⑵加入到兩 口瓶中，再向反應體系中加入2mL的DMAC，用氬氣置換體系3次，室溫條件下攪拌10分鐘， 再將58. 9mg(0. 75mmol)乙酰氯的lmL的DMAC溶液，用注射器逐滴加入到反應體系中，室溫 下反應12小時，TLC跟蹤反應至原料點消失，用10mL的水淬滅反應，用10mLX3的乙酸乙 酯萃取，有機相用飽和氯化銨洗滌，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用 硅膠柱分離提純，展開劑是正己烷：乙酸乙酯=20:1(V:V)梯度洗脫，得到淡黃色油狀液體 (Ilia)，收率 73%。
[0051] :HNMR(400MHz,CDC13) 8 7. 96 - 7. 94 (m, 2H), 7. 66 - 7. 62 (m, 1H), 7. 53 - 7. 49 (m, 2H)，4. 52 (s, 2H) ?13CNMR(100MHz,CDC13)S192. 0, 134. 7, 134. 3, 130. 7 (q,ijCF = 304. 5Hz)，129. 0, 128. 4, 38. 4 (d，3JCF= 1. 8Hz) ?19FNMR(376MHz，CDC13)S- 41. 4 (s，3F)。 [0052] 實施例二
[0053] l-(2-甲氧基苯基）-2-(三氟甲硫基）乙酮（Illb)
[0055] 除用式lb所示化合物替代實施例一中式la所示化合物外，其余步驟與實施例一 相同，得到淡黃色固體（式所示化合物IIIb)，熔點67. 1~68. 0°C，收率71 %。
[0056]屯匪尺（4001抱，〇)(：13)8 7.87((1(1，】=7.8，1.8抱，111)，7.57 - 7.53(111，111)，7.07- 6. 99(m，2H)，4. 43(s，2H)，3. 95(s，3H).13C匪R(100MHz，CDC13)S193. 3, 159. 0, 135. 2， 131. 4, 130. 9(q, 304. 4Hz), 124. 8, 121. 2, 111. 6, 55. 7, 42. 5 (d, 3JCF= 1.8Hz).19F NMR(376MHz,CDC13)S-41.6(s,3F)。
[0057] 實施例三
[0058]l-(3_甲氧基苯基）-2_(三氟甲硫基）乙酮（IIIc)
[0060] 除用式Ic所示化合物替代實施例一中式la所示化合物，并將DMAC換成NMP外， 其余步驟與實施例一相同，得到黃色油狀液體（式所示化合物IIIc)，收率74%。
[0061] 屯NMR(400MHz，CDC13)S7. 52 - 7. 46 (m，2H)，7. 43 - 7. 39 (m，1H)，7. 19-7. 16 (m，1H )，4. 49(s，2H)，3. 86(s，3H).13CNMR(100MHz，CDC13)S191. 9, 160. 1，136. 0, 130. 7(q，Ucf: 304. 6Hz)，130