一種巴柳氮鈉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種巴柳氮鈉的制備方法。
【背景技術】
[0002] 巴柳氮鈉（Balsalazidedisodium)，別名：巴柳氮二鈉；學名：5-[4-[ [ (2-羧乙 基）氨甲酰基]苯偶氮基]水楊酸二鈉鹽二水合物，分子式C17H13N3Na206 ? 2H20,分子量： 437. 31，CAS號：150399-21-6,結構式為如下：
[0004] 巴柳氮鈉是由瑞典的阿斯特拉公司首先開發研制成功的，1997年在英國首次上 市，目前在英國、意大利、奧地利、比利時、丹麥及盧森堡等國家廣泛應用。它與同類藥 相比，具有起效快、療效好、副作用少等特點。
[0005] 巴柳氮鈉是5-氨基水楊酸類化合物，屬于5-氨基水楊酸的藥物前體制劑，口服后 以原形進入結腸，在結腸經細菌酶作用，將偶氮鍵斷裂，在炎癥部位釋放出5-氨基水楊酸 和惰性載體。這樣就保證了 5-氨基水楊酸在結腸中有較高濃度，且僅有20%通過腸黏膜被 吸收到體內，大部分最后由糞便排出。惰性載體基本無毒副作用。由于惰性載體的保護作 用，巴柳氮鈉在胃腸道上部基本不分解，也不吸收，而且在結腸中釋放出的5-氨基水楊酸 可經快速循環清除，因而比直接口服5-氨基水楊酸的吸收量大大降低，不良反應也大幅度 降低。
[0006] 另外，與柳氮磺胺吡啶相比，由于柳氮磺胺吡啶在胃腸道上部有一定量的分解和 吸收，在結腸中釋放出的磺胺吡啶也有一定毒副作用，因而比巴柳氮鈉的副作用要大得多。 總之，由于巴柳氮鈉的作用機理更先進，藥物的定向作用更強，因而較柳氮磺胺吡啶或其 它5-氨基水楊酸衍生物，潰瘍性結腸炎患者的耐受性大大提高，可以大劑量和較長期的服 用，使藥效更顯著。該藥的研制成功填補了我國的空白。
[0007] 巴柳氮鈉原料目前市場需求量很大，但巴柳氮鈉原料的合成工藝目前國內采用高 溫高壓的加氫反應,成本高，操作的危險性大，環境的污染大,對巴柳氮鈉原料合成工藝的 改進是當前亟待解決的問題。
[0008] 東華大學的蘇麗、朱泉等（蘇麗.巴柳氮鈉合成的研究[D]上海：東華大學紡織化 纖與染整工程，2005)對巴柳氮鈉的合成進行了研究，以對硝基苯甲酰氯和0 _丙氨酸為起 始原料，經N-酰化、還原、重氮化、偶合和成鹽五步反應合成巴柳氮鈉，經過五步反應，得到 巴柳氮鈉的收率為67. 9%。在還原反應中，用水合肼還原對硝基苯甲酰-0 -丙氨酸，采用催 化轉移氫化還原方法，以水合肼為氫給予體，以FeCl3 ? 6H20/活性炭為催化劑，以乙醇為溶 齊IJ，制得對氨基苯甲酰-0 -丙氨酸。
[0009] 該方法中的還原反應步驟雖然代替了高溫高壓的加氫反應方法，降低了操作的危 險性，但是該方法使用了FeCl3 ? 6H20/活性炭為催化劑，催化劑的有效成分是FeCl3 ? 6H20， 活性炭的作用是作為FeCl3 *6H20的載體，但是，活性炭的吸附性很大，反應產物也會吸附在 活性炭上，難以分離，致使收率下降，且添加活性炭也增加了生產成本；該方法是在乙醇回 流溫度下進行，反應時間為4小時，反應溫度較高，反應時間也較長。

【發明內容】

[0010] 為克服現有技術的缺陷，本發明提供一種改進的巴柳氮鈉的制備方法，該制備方 法條件溫和，無高溫、高壓反應，收率較高，所需設備簡單，適合于工業化生產，替代了原工 藝中價格昂貴的鈀/碳催化劑，從而極大地提高了操作安全性、降低了合成成本，降低環境 污染。
[0011] 為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：
[0012] 一種巴柳氮鈉的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0013] 1)以對硝基苯甲酰氯為原料，在NaOH水溶液中與丙氨酸反應得到對硝基苯甲 酰基-0-丙氨酸；
[0015] 2)以水合肼為還原劑，FeCl3 ? 6H20為催化劑，水為溶劑，對步驟1)所得的對硝基 苯甲酰基-0 -丙氨酸進行還原反應得到對氨基苯甲酰基-0 -丙氨酸；
[0017] 3)將步驟2)所得的對氨基苯甲酰基-丙氨酸進行重氮化反應和偶合反應得到 巴柳氮酸；
[0018]
[0019] 4)將步驟3)所得的巴柳氮酸進行成鹽反應得到巴柳氮鈉。
[0021] 目前，巴柳氮鈉的合成大多以對硝基苯甲酰氯為原料，經與丙氨酸縮合、催化 氫化、重氮化后與水楊酸偶合，最后與氫氧化鈉成鹽得到的。其中縮合、重氮化以及偶合反 應均是在水溶劑中進行的，而催化氫化反應則是在乙醇溶劑中進行的。CN101503377A公開 了一種巴柳氮鈉的制備方法，其中催化氫化反應是在水溶劑中進行的，具體地說所述的催 化氫化反應是以Pd-C為催化劑、在常溫常壓下加氫進行的。然而Pd-C催化劑價格昂貴，使 其合成成本增高。
[0022] 本發明在對巴柳氮鈉的合成工藝進行了大量的研究后，發現在巴柳氮鈉的制備過 程中，還原反應在以水合肼為還原劑、FeCl3 ? 6H20為催化劑和水為溶劑的條件下可以順利 完成，從而替代了價格昂貴的Pd-C催化劑，同時取消了氫氣的使用，極大地提高了操作安 全性、降低了合成成本，填補了國內空白。
[0023] 具體地說，步驟2)中所述的還原反應是在室溫下進行的。
[0024] 更具體地說，所述的步驟2)為：向反應器中加入步驟1)所得的對硝基苯甲酰 基-丙氨酸和溶劑水，溶解后于室溫下加入催化劑FeCl3 ? 6H20和還原劑水合肼反應 1~2. 5小時，優選2小時；然后用鹽酸調pH值至1~2,過濾，水洗、干燥得到對氨基苯甲 酰基-0-丙氨酸。
[0025] 作為本發明的一種優選方案，本發明所述的還原反應中所用的溶劑水中還含有少 量的異丙醇。
[0026] 溶劑能影響催化劑的表面狀態，因此也會影響催化劑的活性。本發明人驚喜地發 現當溶劑水中含有少量的異丙醇時不僅反應可以在室溫下進行，而且具有較高的收率。
[0027] 最優選，所述的異丙醇的用量為水的體積的1~5%，優選2. 5%。
[0028] 當所述的溶劑為水時，所述的FeCl3 ? 6H20的用量為對硝基苯甲酰基-丙氨酸 質量的2. 0~3. 0%，優選2. 5% ;
[0029] 當所述的溶劑水中還含有異丙醇時，所述的FeCl3 ? 6H20的用量為對硝基苯甲酰 基-3 -丙氨酸質量的1. 〇~1. 8%，優選1. 5%。
[0030] 現有技術中使用FeCl3 ? 6H20/C作為催化劑，但由于活性炭本身具有吸附的性質， 若加入的量過多，會使產物吸附在活性炭上，使收率下降。本發明發現當還原劑為水合肼 時，在溶劑為水的情況下選用FeCl3 ? 6H20也可以使反應順利地進行。
[0031] 但作為本發明的一種優選方案，本發明驚喜地發現當溶劑水中含有少量的異丙醇 時，減少催化劑FeCl3*6H20的用量也可以使反應順利地進行，并且具有較好的收率，可能由 于異丙醇的存在改變了催化劑FeCl3 ? 6H20的表面狀態，從而影響了催化劑的活性，使活性 增強了。
[0032] 對硝基苯甲酰基-丙氨酸與水合肼的摩爾比為1 :1. 5~3,優選1 :2. 5。
[0033] 上述制備方法中，所述步驟1)為：將P_丙氨酸溶于氫氧化鈉的水溶液中，再加入 對硝基苯甲酰氯，攪拌下反應2~4小時，然后過濾、水洗、真空干燥，將干燥后的產品用丙 酮重結晶，得到對硝基苯甲酰基_丙氨酸。
[0034] 上述制備方法中，所述步驟3)為：向反應器中加入步驟2)所得的對氨基苯甲酰 基-0 -丙氨酸、鹽酸和水，攪拌，得到溶液；將所得溶液降溫冷卻，優選冷卻至_5°C;然后加 入由NaN02和水組成的溶液，保溫，優選于0°C下保溫1小時；再滴加由水楊酸、水和Na2C03 組成的溶液；滴畢，繼續攪拌2~3小時，有沉淀產生；將沉淀過濾、水洗、真空干燥、用乙醇 重結晶，得到巴柳氮酸。
[0035] 上述制備方法中，所述步驟4)為：向反應器中加入步驟3)所得的巴柳氮酸和熱乙 醇；將氫氧化鈉溶于乙醇中，得到氫氧化鈉的乙醇溶液；將所得的氫氧化鈉的乙醇溶液加 入反應器中，攪拌反應1~4小時，過濾、用乙醇洗、真空干燥