一種右旋雷貝拉唑鈉的精制方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種右旋雷貝拉唑鈉的精制方法。
【背景技術】
[0002] 雷貝拉唑鈉是第二代質子栗抑制劑，通過特異性地抑制胃壁細胞H+、K+-ATP酶系 統而阻斷胃酸分泌。其包含左旋和右旋兩種光學異構體，而研究表明右旋雷貝拉唑鈉的藥 理作用明顯強于左旋雷貝拉唑鈉及其消旋體。
[0003] 右旋雷貝拉唑鈉化學名稱為（R) -2- {[4- (3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基] 甲亞磺酰基}-IH-苯并咪唑鈉，其結構式如下：
[0004]
[0005] 在右旋雷貝拉唑鈉的合成工藝中雜質（如主要雜質雷貝拉唑砜等，本發明簡稱為 雜質砜）含量的控制是關鍵。降低雜質含量的方法可通過制備結晶等方式實現。如在專利 申請CN104693180A中報道的方法，通過多個步驟精制使得到的產品中最大雜質含量小于 0. 1%。專利申請CN102260244A公開通過在10-20倍乙腈-甲基乙基酮等多種有機溶劑中 結晶獲得新晶型，雜質含量控制在〇. 1%以內。專利申請CN104327049A中公開了右旋雷貝 拉唑鈉鹽溶于乙醇后再加入正庚烷進行結晶的方法。現有技術中為獲得足夠純度的化合 物，通常需要將化合物溶于良溶劑，再加入到不良溶劑中進行結晶操作，導致有機溶劑使用 量較大，或結晶步驟較為復雜。因此尋找一種更為簡單的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法具有 重要的意義。
【發明內容】
[0006] 本發明提供一種右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，通過精制溶劑的選擇，能有效的控 制雜質雷貝拉唑諷的含M在1 %以內，優選控制雜質含M在〇. 5 %以內，更優選控制雜質含 量在0. 1 %以內。與現有技術相比，本發明的精制方法，純化工藝簡單，步驟大大簡化，且減 少了溶劑消耗。
[0007] 本發明的精制方法包含結晶過程，但應當理解，本發明的精制方法不針對右旋雷 貝拉唑鈉的特定晶型，任何已有報道的晶型，用本發明所述的精制方法，都能達到本發明的 目的。
[0008] 本發明提供了一種右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，包括以下步驟：步驟（1):將右旋 雷貝拉唑鈉粗品溶于乙腈和水的混合溶液中；步驟（2):加熱溶解；步驟（3):降溫析晶，即 得到右旋雷貝拉唑鈉的精制品。
[0009] 其中，所述右旋雷貝拉唑粗品含有的雜質砜含量高于約0.5%;或雜質砜含量高于 約1% ;或雜質砜含量高于約2%。
[0010] 其中，在步驟⑴所述的乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的體積比為 5:1-100:1；
[0011] 優選地，在步驟⑴所述的乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的體積比為 5:1-50:1；
[0012] 更優選地，在步驟⑴所述的乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的體積比為 8:1-20:1〇
[0013] 其中，在步驟（2)中，所述加熱溶解的溫度為30°C -80°C;優選地，所述加熱溶解的 溫度為40°C -70°C ;更優選地，所述加熱溶解的溫度為50°C -60°C。
[0014] 其中，在步驟（3)中，所述降溫析晶溫度為-20°c-20°c;優選地，所述降溫析晶的 溫度為-l〇°C -KTC;更優選地，所述降溫析晶的溫度為0°C -KTC。
[0015] 可選地，在步驟（3)降溫析晶過程中可選地加入右旋雷貝拉唑鈉晶種。
[0016] 優選地，本發明提供的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法中，將右旋雷貝拉唑鈉粗品溶 于乙腈和水的混合溶液中，其中乙腈和水的體積比為5:1-50:1，加熱至30°C -80°c，降溫析 晶后過濾，真空干燥后得右旋雷貝拉唑鈉精制品。
[0017] 作為可選方案，本發明的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法中，在步驟（3)降溫析晶過 程中可加入右旋雷貝拉唑鈉晶種，晶種可以是已報道的任何晶型的晶種，晶種的量無特別 要求。加入晶種可以加快析晶的速度，利于形成固體形式的右旋雷貝拉唑鈉。
【具體實施方式】
[0018] 本發明實施例用于解釋本發明，但本發明不限于實施例的內容。本發明所用化學 試劑，如未特別說明，均為市售購得后直接使用。
[0019] 本發明采用如下HPLC檢測方法檢測有關物質的含量：
[0020] 色譜柱：Welch Ultimate XB-C18, 250X4. 6mm，5 y m
[0021] 柱溫：3〇°C
[0022] 流動相：A:0. 01mol/L 磷酸氫二鉀，pH = 7. 0, B:甲醇
[0023]梯度：0min (45% )，30min (70% )，40min (70%)
[0024]波長：290nm
[0025] 實施例I右旋雷貝拉唑鈉的制備
[0026] 將412g 2-[[4_(3_甲氧基丙氧基）-3_甲基吡啶-2-基]甲基]硫基-IH-苯并 咪唑溶于2. 06L甲苯，然后加入108. 9g L-酒石酸二乙酯、2. 6g水、68. 2g鈦酸四異丙酯，在 54°C下反應50分鐘，冷卻至20°C以下，加入51. 2g二異丙基乙基胺，再緩慢滴加入246g過 氧化氫異丙苯（含量78% )，控制內溫不超過25°C，加完后繼續25°C左右反應2小時。然 后加入2. 16L IN NaOH水溶液-萃取，分層，水層用I. 2L甲苯洗一次，再加入I. 60L甲苯， 用醋酸調PH至9左右分層后，收集有機層用飽和食鹽水洗一次，然后降溫至KTC以下加入 86. 4g 50% NaOH水溶液，攪拌15分鐘后降溫至0°C攪拌過夜，過濾，用甲苯500mL洗兩次， 得到濕品經50°C真空干燥后得392g右旋雷貝拉唑鈉粗品，收率86%。經HPLC檢測，純度 97. 36%，雜質雷貝拉唑砜含量2. 26%，對映體純度97. 17%。
[0027] 實施例2右旋雷貝拉唑鈉的精制
[0028] 取實施例1中得到的右旋雷貝拉唑鈉粗品40g，于反應瓶中，然后加入160ml乙腈 和IOml水，加熱至55°C溶解完全，熱過濾，濾液緩慢降溫至0_5°C，待固體析出后過濾，用乙 腈洗滌后50°C真空干燥，得34. 9g右旋雷貝拉唑鈉精制品，收率87 %。經HPLC檢測，純度 99. 86 %，雜質砜含量0. 09 %，對映體純度ee %為99. 97 %。
[0029] 參照上述的精制方法，改變加入乙腈和水的體積比，實驗結果如表1所示。
[0030] 表 1
[0033] 實施例3右旋雷貝拉唑鈉的精制
[0034] 取實施例1中得到的右旋雷貝拉唑鈉粗品40g，于反應瓶中，加入160ml乙腈和 IOml水，加熱至60°C溶解完全，熱過濾，先將濾液降溫至35°C，加入少量晶種，再緩慢降溫 O-KTC并攪拌2小時，過濾，用乙腈洗滌后50°C真空干燥，得35. 2g右旋雷貝拉唑鈉精制品， 收率88 %。經HPLC檢測，純度99. 87 %，雜質砜含量0. 10 %，對映體純度99. 97 %。
[0035] 對比實施例
[0036] 其他溶劑對右旋雷貝拉唑鈉的精制
[0037] 取實施例1中得到的右旋雷貝拉唑鈉粗品5g，加入反應瓶中，加入20ml丙酮、Iml 水，加熱至55°C溶解完全，熱過濾，再緩慢降溫至25°C，有固體析出后再降溫至0_5°C并攪 拌2小時，過濾，用丙酮洗滌后50°C真空干燥，得3. 5g右旋雷貝拉唑鈉精制品，收率70%。 經HPLC檢測，純度99. 01 %，雜質砜含量0. 95 %。
[0038] 參照上述對比實施例的方法，選擇不同的結晶溶劑，實驗結果如表2所示。
[0039] 表 2
【主權項】
1. 一種右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，包括以下步驟：步驟（I):將右旋雷貝拉唑鈉粗品 溶于乙腈和水的混合溶液中；步驟（2):加熱溶解；步驟（3):降溫析晶，即得到右旋雷貝拉 P坐納的精制品。2. 如權利要求1所述的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，所述右旋雷貝拉唑粗品含有的雜 質含量高于約〇. 5%。3. 如權利要求1所述的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，在步驟（1)所述的乙腈和水的混 合溶液中，乙腈和水的體積比為5:1-100:1。4. 如權利要求1所述的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，在步驟（1)所述的乙腈和水的混 合溶液中，乙腈和水的體積比為5:1-50:1。5. 如權利要求1所述的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，在步驟（1)所述的乙腈和水的混 合溶液中，乙腈和水的體積比為8:1-20:1。6. 如權利要求1所述的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，在步驟⑵中，所述加熱溶解的溫 度為30°C -80°C;優選地，所述加熱溶解的溫度為40°C -70°C;更優選地，所述加熱溶解的溫 度為 50°C -60°C。7. 如權利要求1所述的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，在步驟⑶中，所述降溫析晶溫度 為-20°C -20°C;優選地，所述降溫析晶的溫度為-10°C -KTC;更優選地，所述降溫析晶的溫 度為(TC -KTC。8. 如權利要求1所述的右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，在步驟（3)降溫析晶過程中可選 地加入右旋雷貝拉唑鈉晶種。
【專利摘要】本發明提供一種右旋雷貝拉唑鈉的精制方法，包括以下步驟：(1)將右旋雷貝拉唑鈉粗品溶于乙腈和水的混合溶液中；(2)加熱溶解；(3)降溫析晶，得到右旋雷貝拉唑鈉固體。與現有技術相比，本發明的精制方法，純化工藝簡單，步驟大大簡化，且減少了溶劑消耗。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN105085486
【申請號】CN201510568287
【發明人】李文華, 秦繼紅
【申請人】上海匯倫生命科技有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月9日