一種依匹哌唑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體設及一種依匹嗽挫的制備方法。
[000引發明背景 依匹嗽挫（brexpiprazole)的化學名稱為7-(4-(4-(苯并比]唾吩-4-基-嗽 嗦-1-基）了氧基）-1/^嗟咐-2-酬，為五哲色胺-多己胺活性調節劑（SDAM)，具有多己胺 D2受體部分激動作用和5-HT1A部分受體激動作用，另外還有5-HT2A受體括抗作用，由日 本大冢制藥株式會社原研，大冢制藥和Lumlbeck共同開發。2014年7月14日提交了美國 NDA(適應癥為重度抑郁輔助治療和精神分裂癥治療)，2014年9月FDA接受NDA，2013年11 月提交了EM新藥申請。其化學結構式如式I所示：
【主權項】
1. 一種依匹哌唑的制備方法，包括以下步驟， (1 )、式（II)化合物和式III化合物在溶劑中進行縮合反應制得式(IV)化合物；
(2)、式(IV)化合物在溶劑中用二氯二氰基苯醌脫氫得到式（I)的依匹哌唑， Sr -'
2. 根據權利要求1所述的方法，在步驟（1)和（2)中，所述溶劑選自乙腈、乙醇、正丁醇、 二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它們的任意混合溶 劑。
3. 根據權利要求2所述的方法，所述溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
4. 根據權利要求1所述的方法，在步驟（1)中，式（II)化合物和式(ΠΙ)化合物的摩爾 配比為1:0. 8~1:1. 5。
5. 根據權利要求1所述的方法，在步驟（2)中，式(IV)化合物與二氯二氰基苯醌的摩 爾配比為1:0. 8~1:3。
6. 根據權利要求5所述的方法，式(IV)化合物與二氯二氰基苯醌的摩爾配比為1:1. 2。
7. 根據權利要求1所述的方法，進一步包括式（III)化合物的制備，包括將a)無水哌 嗪在溶劑中與Boc酸酐反應得到N-Boc-哌嗪，b)獲得的N-Boc-哌嗪在催化劑的存在下與 4_溴苯并[況噻吩偶聯反應，得到式（V)化合物，c)式（V)化合物與鹽酸成鹽反應得到式 (III)化合物，
8. 根據權利要求7所述的方法，所述溶劑為二氯甲烷。
9. 根據權利要求7所述的方法，所述催化劑為BINAP和醋酸鈀。
【專利摘要】本發明涉及一種依匹哌唑的制備方法，該方法包括步驟:（1式Ⅲ化合物溶劑中與式Ⅱ化合物進行縮合反應制得式Ⅳ化合物；（2）、式Ⅳ化合物在溶劑中，用二氯二氰基苯醌脫氫得到依匹哌唑。該方法可以提高反應選擇性，減少雜質的生成；避免關鍵中間體溶解性不好導致的收率低問題，反應總收率高于70.0%。
【IPC分類】C07D409-12
【公開號】CN104829602
【申請號】CN201510177350
【發明人】羅緒, 付廷印, 張華嬌, 張耀春, 左小勇, 雷皇書
【申請人】重慶醫藥工業研究院有限責任公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月15日