一種雷莫司瓊的合成方法
【技術領域】：
[0001] 本發明設及一種雷莫司瓊的合成方法，屬于化學合成領域。
【背景技術】：
[0002] 雷莫司瓊，其化學名為(R)-5-[(l-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫 鹽酸鹽，是合成鹽酸雷莫司瓊的重要原料。
[0003] 現有技術中，合成雷莫司瓊的方法主要有W下幾種：
[0004] 日本山之內公司在1990年報道的合成路線，該路線需成環后氧化，步驟較繁瑣，且 采用二氯乙燒作為溶劑參與反應，該試劑屬于國家一類控制試劑，毒性較強，不利于工業化 生產，應避免使用，現階段已不再采用5-甲基-3-硝基苯胺來合成雷莫司瓊。其合成路線為 式一所示。
[0005] 2005年，天津康宏醫藥科技發展有限公司的李巧亮等人報道了一種新的鹽酸雷莫 司瓊的合成方法。它采用咪挫環酷基保護的方法，制備得到酷化的四氨苯并咪挫衍生物，隨 后W乙臘為反應溶劑，經芳香碳酷化后，酸水解脫保護基來制備雷莫司瓊。運種方法中，在 與嗎I噪反應的時候不經過先與化咯燒反應酷胺化保護，而是化咯燒、嗎I噪一鍋合成。該合成 方法與之前的合成路線相比有較大的改進。其合成路線式為式二所示。
[0006] 式一：
[0007]
[000引
[0009] 吉林大學制藥工程專業蔡曉琳在2012年其碩±學位論文中公開了一種鹽酸雷莫 司瓊的合成方法及酶促拆分研究，是本發明的最接近現有技術。該對比文件在制備鹽酸雷 莫司瓊的過程中，在苯并咪挫-5-簇酸的合成上，重點考察了反應時間對反應的影響，發現 縮短反應時間，減少副反應產物。在合成N-[ (4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯過程中， 制備酷氯時直接采用二氯亞諷既做反應溶劑又做反應物，與4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇 酸硫酸鹽反應，避免使用有毒溶劑乙臘做反應溶劑，方便后處理，且提高了產率。同時，在制 得N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯后，未按照國內外文獻報道的將其成鹽酸鹽，而 是直接將其進行下一步與N-甲基嗎I噪、S氯氧憐的反應，反應完畢后處理采用倒入冰水后， 飽和氨氧化鋼溶液調至P朋~10,析出沉淀后過濾即可，W上步驟簡化了合成工藝。但是其 總收率僅為13 %左右，收率低，經濟效益低差。

【發明內容】
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[0010] 本發明的目的是在現有技術的基礎上，優化工藝條件，克服現有技術中合成雷莫 司瓊合成收率過低的現狀，提高雷莫司瓊收率及工業生產的經濟效益。
[0011] 本發明提供如下技術方案：
[0012] -種雷莫司瓊的合成方法，W3,4-二氨基苯甲酸為起始原料，經過7步合成雷莫司 瓊，包括W下步驟：
[0013] 第一步:合成苯并咪挫-5-簇酸
[0014] 將甲酸500ml加入3，4-二氨基苯甲酸40g，攬拌加熱回流地，減壓濃縮，加水700ml， 氨水調節至抑5-6，過濾干燥得到灰白色固體苯并咪挫-5-簇酸；
[0015] 第二步:合成苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽
[0016] 將無水甲醇500ml加入第一步制備得到的苯并咪挫-5-簇酸中，7-9°C溫度下滴加 二氯亞諷45ml，滴畢升溫至50-55°C回流反應化，回流反應后降至室溫加水800ml，氨水調至 抑8-9，過濾干燥得灰褐色固體;將該灰褐色固體中加入無水乙醇500ml，室溫滴加98 %硫酸 26g，攬拌化，過濾干燥得苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽；
[0017]第立步:合成4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽
[0018] 將1800ml乙酸加入高壓蓋中，加入第二步制備得到的苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸 鹽，添加活性炭與錯粉混合所得的催化劑20g，在70-80°C溫度下充氨氣至5.5MPa，該條件下 反應5-化，濾除催化劑后，減壓濃縮母液，得到油狀物4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸 鹽；
[0019] 第四步:合成4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸鹽
[0020] 將650-700ml質量濃度為20%的鹽酸加入到上述第S步制備得到的4,5,6,7-四氨 苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽中，攬拌操作下回流反應2-2 .化，濃縮至干，加入丙酬500-600ml攬拌，析出白色固體，過濾，丙酬洗涂所得晶體，抽干溶劑得4,5,6,7-四氨苯并咪挫- 5-簇酸硫酸鹽5-簇酸硫酸鹽；
[002。 第五步:合成N-[ (4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯鹽酸鹽
[0022] 將90ml的二氯亞諷加入上述第四步制備得到的4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫 酸鹽中，添加蘭尼儀1-1.5g混合后加熱回流反應1.化，減壓蒸出二氯亞諷后，將其懸在乙臘 30ml中，在(TC下滴加四氨化咯31.5g，常溫反應1-1.化，減壓蒸出乙臘，用飽和碳酸氨鋼溶 解，氯仿萃取，得到N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯鹽酸鹽；
[0023] 第六步:合成5-[ (1-甲基嗎隙-3-基)幾基]-4，5，6，7-四氨苯并咪挫
[0024] 干燥氯仿中依次加入上述第五步中制備得到的N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯，N-甲基嗎I噪38.4g，S氯氧憐SOg，升溫至50-60°C回流反應7-化，反應后降溫至 20-22°C，加入400-500ml冰水，水層用質量濃度為20%的化OH水溶液調pH為9-10,固體析出 完全后，過濾，水洗，抽干，得5-[(1-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫；
[0025] 第屯步:合成雷莫司瓊
[0026] 將上述第六步制備得到的5-[(1-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫 溶于900ml甲醇中，攬拌下加入由53.63gD-( + )-二苯甲酯酒石酸溶于300ml甲醇配制的溶 液，4-7°C溫度下靜置3-4個小時，過濾烘干，得白色固體，將該白色固體用DMF:水= 5:1混合 溶劑重結晶3次得白色晶體酒石酸鹽，將該酒石酸鹽懸于2mol/L的鹽酸溶液100ml，加入乙 酸下醋150ml，攬拌溶解，靜置分層，水相用氯仿洗涂，用飽和碳酸鋼溶液調PH至9，用氯仿-乙醇(3:1)混合溶劑提取，合并有機相，旋干得白色固體雷莫司瓊。
[0027] 優選的，所述第二步合成苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽中將無水甲醇500ml加入第 一步制備得到的苯并咪挫-5-簇酸中，8°C溫度下滴加二氯亞諷45ml，滴畢升溫至50°C回流 反應化，回流反應后降至室溫加水800ml，氨水調至pH9,過濾干燥得灰褐色固體。
[00%]優選的，所述第S步合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽中催化劑為 30 %活性炭與70 %的錯粉混合制得；
[00巧]在7(TC溫度下充氨氣至5.5M化條件下反應5.化。
[0030]優選的，所述第四步合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸鹽中將700ml質量濃 度為20%的鹽酸加入到上述第=步制備得到的4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽 中，攬拌操作下回流反應2.化，濃縮至干，加入丙酬600ml攬拌，析出白色固體，過濾，丙酬洗 涂所得晶體，抽干溶劑得4，5，6，7-四氨苯并咪挫-5-簇酸硫酸鹽5-簇酸硫酸鹽。
[0031] 優選的，所述第五步合成N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化咯鹽酸鹽中蘭尼 儀催化劑中有效成分Ni含量含99.5 %，硫酸鹽含量含0.03 %，娃含量含0.01 %，鐵含量< 0.05%，鉆含量含0.05%。
[0032] 優選的，所述第六步合成5-[(1-甲基嗎I噪-3-基)幾基]-4,5,6,7-四氨苯并咪挫中 在干燥氯仿中依次加入上述第五步中制備得到的N-[(4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-基）]化 咯、N-甲基嗎I噪、S氯氧憐、升溫至60°C回流反應化，反應后降溫至20-22°C，加入500ml冰 水，水層用質量濃度為20 %的NaOH水溶液調抑為10。
[0033] 錯的熱中子俘獲截面小，有突出的核性能，是發展原子能工業不可缺少的材料，可 作反應堆忍結構材料。錯粉在空氣中易燃燒，可作引爆雷管及無煙火藥。錯可用于優質鋼脫 氧去硫的添加劑，也是裝甲鋼、大炮用鋼、不誘鋼及耐熱鋼的組元。錯是儀合金的重要合金 元素，能提高儀合抗拉強度和加工性能。錯還是侶儀合金的變質劑，能細化晶粒。錯英石的 光反射性能強、熱穩定性好，在陶瓷和玻璃中可作遮光劑使用。錯在加熱時能大量地吸收 氧、氨、氨等氣體，是理想的吸氣劑，如電子管中用錯粉作除氣劑，用錯絲錯片作柵極支架、 陽極支架等。粉末狀鐵與硝酸錯混合，可作閃光粉。金屬錯幾乎全部用作核反應堆中軸燃料 元件的包殼。也用來制造照相用的閃光燈，W及耐腐蝕的容器和管道，特別是能耐鹽酸和硫 酸。錯的化學藥品可作聚合物的交聯劑。本發明將活性炭與的錯粉按照重量比3:7混合均勻 后添加作為合成4,5,6,7-四氨苯并咪挫-5-簇酸甲醋硫酸鹽的催化劑，代替現有技術中^ 10%的鈕碳作為催化劑，降低反映成本，同時降低反應活化能，更加縮短反應時間，提高經 濟效益。
[0034] 本發明所采用的錯粉錯單質有效成分含量^ 99%，活性炭為果殼活性炭。
[0035] 蘭尼儀是一種由帶有多孔結構的儀侶合金的細小晶粒組成的固態異相催化劑，它 最早由美國工程師莫里?蘭尼在植物油的氨化過程中