一種噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑。
【背景技術】
[0002] 酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶與非受體酪氨酸激酶兩大類。受體酪氨酸激酶是 一種具有跨膜結構的蛋白，其胞外區域能與配體結合，跨膜區以及胞內激酶區域。受體酪 氨酸激酶的蛋白一級結構都已從其基因結構推知，而根據其結構可以將其分成幾大類。主 要有EGFR家族；PDGFR家族；FGFR家族；血管內皮生長因子受體；胰島素受體家族；Trk受 體；Tie受體；MET受體；Eph家族。非受體酪氨酸激酶主要有Src，Bcr-Abl，JAK等。Src 屬SFKs家族；Abl原癌基因編碼一個細胞漿和核蛋白酪氨酸激酶，90%以上的慢性粒細胞 性白血病中，有t(9, 22)轉位，形成Bcr-Abl酪氨酸激活。JAK蛋白酪氨酸激酶家族是僅次 于Src和Tec的第三大非受體酪氨酸激酶家族，共包括4個成員：Jakl、Jak2、Jak3、Tyk2。 Jak家族分子在結構上可分為兩大部分：C端是兩個緊密連接的酪氨酸激酶活性樣結構域， 其中最靠近C端的一個是Jak激酶的催化活性區；而位于其N端的另一個激酶樣結構域不 具有酪氨酸激酶活性，認為它可能與其它信號分子結合。Jak激酶與細胞因子受體或其它偶 聯分子結合而活化，激活STAT信號途徑，參與細胞的增殖、生長因子等的分泌。蛋白酪氨酸 激酶激活的主要下游信號途徑是Ras/MAPK和PI3K/AKT信號途徑，促進細胞增殖、轉化，抵 抗細胞凋亡，對腫瘤的發生、發展、轉移、血管生成、藥物的敏感性等相關。
[0003] 嘧啶和吡啶片段由于其對各種激酶良好的親和能力而被譽為 "kinase-privileged structures",含有啼陡和批陡片段的化合物作為蛋白激酶抑制劑近 年來受到了廣泛而深入的研究。如已經批準上市的帕佐帕尼，其主體結構為2, 4-嘧啶二胺 母核，并被一個吲唑環和一個2-甲苯基氨苯磺胺側鏈取代。大多數小分子抑制劑中都含有 以NH或0原子連接的雙芳環(或雜環)結構。根據文獻報道，噁唑并嘧啶類化合物多具有廣 泛的生物活性，包括HGPRTase抑制劑、腺苷受體拮抗劑以及抗菌藥等的開發。結合模型分 析，本發明選擇了噁唑并嘧啶作為母核骨架，在7位氨基取代芳香環的基礎上，將它延長為 含有雙芳香基團以酰胺基相連的側鏈，得到了一種噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑。

【發明內容】

[0004] 本發明針對現有技術不足提供了一種噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑，具有如下結構式：
【主權項】
1. ー種噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑，具有如下結構式：
2. 如權利要求1所述的噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑的制備方法，包括如下步驟： (1) 通過酰胺化、成嘧啶環、氯代噁唑環合三步得到噁唑并[5, 4-J]嘧啶環母核； (2) 雙芳基酰胺中間體的制備由對硝基苯胺和取代苯基酰氯出發，獲得硝基化合物后 利用Fe粉還原該硝基，得到酰胺中間體側鏈3,將酰胺中間體側鏈和3氨化后得到本發明 所述噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑。
3. 權利要求1所述的噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑在制備血管生成抑制劑中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種噁唑并嘧啶類蛋白激酶抑制劑，具有如下結構式：。本發明所述化合物對HUVEC細胞有明顯的抑制活性（IC50值為97.56μM），表明該化合物可以用于制備血管生成抑制劑。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-519, C07D498-04
【公開號】CN104628742
【申請號】CN201510101783
【發明人】鄧亞卉, 劉吉平, 盛力
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年3月9日