螺環縮酮衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，特別是涉及一種具有通式（I)結構的螺環縮酮衍生 物，及其制備方法和用途。所述用途具體為所述螺環縮酮衍生物在制備GPR119激動劑中的 用途，所述螺環縮酮衍生物對GPR119具有明顯的激動活性，可作為GPR119激動劑。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種慢性代謝疾病，主要表現為高血糖和微血管并發癥。其最常見形式 是I型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）和II型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病）。臨床病 例以II型糖尿病患者居多，因此針對II型糖尿病的藥物開發是攻克糖尿病的首要任務。
[0003] 在II型糖尿病中，肌肉、脂肪和肝細胞不能對胰島素作出正常應答。這種情況（胰 島素抗性）可能是由于細胞胰島素受體數量減少，細胞信號通路受破壞或兩者兼而有之。 起初，0細胞通過提高胰島素輸出量而補償胰島素抗性。然而，最終0細胞變得不能產生 足量的胰島素以維持正常的葡萄糖水平（血糖正常），表示進入II型糖尿病。胰島0細胞 功能缺陷是導致II型糖尿病的主要原因。
[0004] G蛋白偶聯受體（Guanosine-bindingProteinCoupledReceptor，GPCR)家 族是人體內最大的膜受體蛋白家族。目前全球藥物市場上有1/3的小分子藥物是GPCR 的激活劑或拮抗劑。近年來的研宄發現，部分GPCRs對胰島0細胞有刺激效應，它們 在胰島0細胞中高表達，并且在腸道L細胞內促進胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide-1，GLP_1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽（glucose-dependentinsulin-tropic polypeptide，GIP)釋放。其中GPR119受到大家的廣泛關注。
[0005] GPR119在2003年由Fredriksson等首先報道，是A型視紫紅質孤立G蛋白偶聯受 體，其亞型廣泛分布于哺乳動物，主要表達在胰腺中的0細胞和腸道L細胞。GPR119激活 提高細胞內環磷酸腺苷（cAMP)水平，從而增強依賴性葡萄糖胰島素分泌以及腸促胰島素 激素GIP和GLP-1水平的提高，進而發揮降糖作用。
[0006] GPR119激動劑在胰島素分泌和血糖調節方面的重要作用正在被不斷地解析和認 識。目前研宄人員正致力于將GPR119激動劑研制成可以口服的活性小分子藥物，GPR119激 動劑已成為眾多跨國制藥企業新藥研發的重點。盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和 代謝性疾病等疾病GPR119激動劑，但仍需要繼續努力開發新的具有更好的藥效的化合物。

【發明內容】

[0007] 鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種新型螺環縮酮衍生物 及其制備方法和用途，用于解決現有技術中的問題。所述螺環縮酮衍生物對GPR119具有良 好的激動活性，可作為GPR119激動劑，并可進一步用于制備治療糖尿病的藥物。
[0008] 為實現上述目的及其他相關目的，本發明提供一種螺環縮酮衍生物或其藥學上可 接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物，所述螺環縮酮衍生物的結構如通式I所示：
[0009]
【主權項】
1. 一種螺環縮酬衍生物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物，所述螺 環縮酬衍生物的結構如通式I所示：
其中，Ri選自甲橫酷基苯基，4-化晚基，或苯基；R2選自取代或非取代的低級燒基。
2. 如權利要求1所述的一種螺環縮酬衍生物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥 物或溶劑化物，其特征在于，R2選自選自甲基，己基，丙基，異丙基，或叔了基等。
3. 如權利要求2所述的一種螺環縮酬衍生物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體 藥物或溶劑化物，其特征在于，所述螺環縮酬衍生物為；3-(化晚-4-基甲基）-1，5-二氧 代-9-氮雜螺[5.引十一碳-9-甲酸叔了醋、3- ((4-(甲基橫酷基）節基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5. 5]十一碳-9-甲酸叔了醋、3- ((4-(甲基橫酷基）節基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳-9-甲酸甲醋、3-((4-(甲基橫酷基）節基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳-9-甲酸己醋、3-((4-(甲基橫酷基）節基）氧基）-1，5-二氧 雜-9-氮雜螺[5.引十一碳-9-甲酸正丙醋、或3- ((4-(甲基橫酷基）節基）氧基）-1，5-二 氧雜-9-氮雜螺[5.引十一碳-9-甲酸異丙醋，結構式分別如式1-1、式1-2、式1-3、式1-4、 式1-5、式1-6所不；


4. 如權利要求1-3任一權利要求所述的螺環縮酬衍生物或其藥學上可接受的鹽、異構 體、前體藥物或溶劑化物在制備或篩選GPR119激動劑中的用途。
5. 如權利要求4所述的用途，其特征在于，所述制備或篩選GPR119激動劑中的用途具 體為制備或篩選治療糖尿病的藥物中的用途。
6. -種式1-1化合物的制備方法，由式IV化合物與4-(氯甲基）化晚鹽酸反應制備獲 得，其反應方程式如下：
7. -種式1-2化合物的制備方法，由式IV化合物和式V化合物為原料制備，其反應方 程式如下：
8. -種式1-3、式1-4、式1-5、或式1-6化合物的制備方法，由式1-2化合物為原料制 備，其反應方程式如下：

o
9. 一種藥物組合物，包括有效劑量的如權利要求1-3任一權利要求所述的一種或多種 所述螺環縮酬衍生物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物，和至少一種藥 學上可接受的賦形劑。
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，特別是涉及一種具有通式（I）結構的螺環縮酮衍生物，及其制備方法和用途。本發明提供一種螺環縮酮衍生物或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物，所述螺環縮酮衍生物的結構如通式I所示：其中，R1選自甲磺酰基苯基，4-吡啶基，或苯基；R2選自取代或非取代的低級烷基。本發明所提供的具有通式I的螺環縮酮衍生物對GPR119具有良好的激動活性，可作為GPR119激動劑，并可進一步用于制備治療糖尿病的藥物。
【IPC分類】A61K31-438, A61P3-10, A61K31-444, C07D491-113
【公開號】CN104592245
【申請號】CN201410853157
【發明人】楊世瓊, 王永, 劉利剛, 張五軍, 孫婧, 李倩, 康立濤
【申請人】上海北卡醫藥技術有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年12月31日