本發明(ming)屬于(yu)手性藥(yao)物(wu)制(zhi)備化學領域(yu)，具體涉(she)及一(yi)種(r)-吡喹(kui)酮(tong)胺鹽及左旋吡喹(kui)酮(tong)((r)-praziquantel)的制(zhi)備方法。

背景技術：

吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)是人(ren)工合成的(de)(de)吡(bi)嗪異喹(kui)啉衍生(sheng)物，又(you)名環吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)，白(bai)色或類白(bai)色結晶粉(fen)末，味苦(ku)，是世界(jie)公認的(de)(de)高效廣(guang)(guang)譜(pu)抗寄生(sheng)蟲(chong)(chong)(chong)(chong)藥物，廣(guang)(guang)泛(fan)(fan)用(yong)(yong)于(yu)(yu)治療(liao)(liao)(liao)日本血吸蟲(chong)(chong)(chong)(chong)、埃及血吸蟲(chong)(chong)(chong)(chong)、曼氏血吸蟲(chong)(chong)(chong)(chong)、華支睪吸蟲(chong)(chong)(chong)(chong)病(bing)、肺吸蟲(chong)(chong)(chong)(chong)病(bing)、孟氏裂頭(tou)蚴、姜片蟲(chong)(chong)(chong)(chong)、包蟲(chong)(chong)(chong)(chong)、絳蟲(chong)(chong)(chong)(chong)和囊蟲(chong)(chong)(chong)(chong)等疾病(bing)。它具有抗蟲(chong)(chong)(chong)(chong)譜(pu)廣(guang)(guang)、療(liao)(liao)(liao)效高、毒(du)性低、療(liao)(liao)(liao)程短及使(shi)用(yong)(yong)方便等優點(dian)。除用(yong)(yong)于(yu)(yu)人(ren)體(ti)外(wai)，它也(ye)廣(guang)(guang)泛(fan)(fan)用(yong)(yong)于(yu)(yu)動物、家禽等的(de)(de)抗寄生(sheng)蟲(chong)(chong)(chong)(chong)治療(liao)(liao)(liao)。吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)的(de)(de)問(wen)世是寄生(sheng)蟲(chong)(chong)(chong)(chong)病(bing)化療(liao)(liao)(liao)史上的(de)(de)一項(xiang)重大突(tu)破，吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)目前是市場上治療(liao)(liao)(liao)多(duo)種寄生(sheng)蟲(chong)(chong)(chong)(chong)病(bing)的(de)(de)首選(xuan)藥物。

吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)是由左(zuo)旋(xuan)和右(you)(you)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)共同組(zu)(zu)成的(de)外消旋(xuan)化合(he)物(wu)，科(ke)研(yan)人(ren)員從(cong)合(he)成吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)中拆分(fen)獲得左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)和右(you)(you)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)光學異構(gou)體(ti)，并通(tong)過臨床前和初期(qi)臨床試驗發(fa)現：左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)是吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)的(de)有(you)效(xiao)殺蟲成分(fen)，而(er)右(you)(you)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)是無(wu)效(xiao)甚至有(you)害成分(fen)；相同劑量下，左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)臨床療效(xiao)比吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)更(geng)好(hao)，右(you)(you)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)則(ze)幾乎無(wu)療效(xiao)，味苦，而(er)且是藥(yao)物(wu)副(fu)作用(yong)(yong)的(de)主要產生來源(yuan)。對心臟的(de)毒性左(zuo)旋(xuan)體(ti)比右(you)(you)旋(xuan)體(ti)低，因(yin)此(ci)開(kai)發(fa)左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)代(dai)替吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)，將具有(you)療效(xiao)更(geng)高，毒副(fu)作用(yong)(yong)更(geng)少,醫學依從(cong)性更(geng)好(hao)的(de)臨床應用(yong)(yong)價值。盡管世(shi)界衛(wei)生組(zu)(zu)織期(qi)望用(yong)(yong)左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)取代(dai)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)，但(dan)多年來左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)(bi)(bi)喹(kui)(kui)(kui)(kui)(kui)酮(tong)(tong)(tong)(tong)化學合(he)成收率低的(de)工藝(yi)難(nan)題一直懸而(er)未(wei)解。

吡喹酮(tong)于1975年(nian)由seubere等人首先(xian)合(he)成(cheng)，德國merck和bayer兩藥廠成(cheng)功開(kai)發出該種藥品。1980年(nian)，merck公司以商品名cesol率先(xian)上市(shi)，現已在(zai)世界范圍內廣泛應用(yong)。吡喹酮(tong)在(zai)生產過(guo)程中要使用(yong)一些有毒、有害的化(hua)學物質，如(ru)氰化(hua)鉀、重(zhong)金屬等，而且它的工藝路線較長，反應條件也比較苛刻(高(gao)溫，高(gao)壓)。而這類(lei)反應過(guo)程控制難度較大(da)，污(wu)染(ran)嚴重(zhong)。

左旋(xuan)吡喹酮的制備方法概括起來(lai)可分(fen)為不(bu)對成合成法、生(sheng)物酶法、以及(ji)外消旋(xuan)體拆分(fen)法。

1、對(dui)稱合(he)成可以直接合(he)成手性(xing)(xing)分子，但(dan)是現有(you)的(de)(de)不對(dui)稱合(he)成左(zuo)旋吡喹(kui)酮(tong)的(de)(de)制備方法，涉及的(de)(de)手性(xing)(xing)助劑(ji)或(huo)手性(xing)(xing)催化劑(ji)或(huo)專一(yi)性(xing)(xing)和選(xuan)擇性(xing)(xing)高的(de)(de)試劑(ji)不斷(duan)價(jia)格昂貴而(er)且不易大量得(de)到。

2、酶(mei)法拆分法：需要將右旋(xuan)消(xiao)旋(xuan)化，過程繁(fan)瑣，總收率(lv)有待提高。(cn 102911979a，一種(zhong)制備左(zuo)旋(xuan)吡喹(kui)酮(tong)的方法)。

3、酶催(cui)化(hua)(hua)動(dong)態動(dong)力(li)學轉化(hua)(hua)法(fa)：關鍵手性(xing)中間(jian)體(ti)通過脂肪酶催(cui)化(hua)(hua)的動(dong)態動(dong)力(li)學轉化(hua)(hua)來(lai)制備。但酶催(cui)化(hua)(hua)劑用(yong)量大(da)，酶催(cui)化(hua)(hua)劑與(yu)原料用(yong)量達到1:1，后處理復雜(za)，勞(lao)動(dong)強度大(da)，產物光(guang)學純(chun)度需要通過重結晶(jing)才能滿足藥(yao)學需要，成本較高(gao)。

上述不(bu)對稱合(he)成、酶拆(chai)分法(fa)(fa)、酶催(cui)化動(dong)態動(dong)力學轉化法(fa)(fa)，這(zhe)些方法(fa)(fa)試劑昂貴，操作繁瑣，收率較低，實現工(gong)業(ye)化生(sheng)產不(bu)僅反應(ying)條件苛刻，工(gong)藝復雜，操作難(nan)度大，而且高(gao)成本有(you)待進(jin)一步改(gai)進(jin)。

通過(guo)外(wai)消旋(xuan)拆(chai)分(fen)制(zhi)備手性化合物技術成熟(shu)，方法(fa)較(jiao)多。文獻報道(dao)有(you)以二(er)(er)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酰(xian)-l-酒(jiu)(jiu)石酸拆(chai)分(fen)方法(fa)對(dui)左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)合成關鍵(jian)中間體(ti)消旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)胺成功進行化學拆(chai)分(fen)。該方法(fa)存在的(de)(de)(de)問題是：雖(sui)然實驗室可以得(de)到制(zhi)備左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)的(de)(de)(de)關鍵(jian)中間體(ti)左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)胺，但是該方法(fa)中的(de)(de)(de)拆(chai)分(fen)試劑(ji)二(er)(er)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酰(xian)-l-酒(jiu)(jiu)石酸穩定性差，易(yi)于水(shui)解，尤其是大量生產過(guo)程中，水(shui)解拆(chai)分(fen)所得(de)二(er)(er)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酰(xian)-l-酒(jiu)(jiu)石酸-左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)胺鹽釋放游(you)離(li)左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)胺的(de)(de)(de)過(guo)程中，二(er)(er)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酰(xian)-l-酒(jiu)(jiu)石酸拆(chai)分(fen)試劑(ji)對(dui)反應體(ti)系的(de)(de)(de)酸堿度(du)敏感，易(yi)于水(shui)解，導致拆(chai)分(fen)試劑(ji)回收利用(yong)率(lv)低，難以得(de)到高純度(du)左(zuo)旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)胺，且(qie)剩余的(de)(de)(de)殘渣對(dui)環保不利。而且(qie)二(er)(er)苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酰(xian)-l-酒(jiu)(jiu)石酸拆(chai)分(fen)試劑(ji)來(lai)源并不廣泛，受市場供應影(ying)響(xiang)，價格(ge)波(bo)動(dong)大。

技術實現要素：

本發明(ming)所(suo)要(yao)解決(jue)的(de)(de)技(ji)術(shu)問題是克服現有技(ji)術(shu)的(de)(de)不足，提供一種新的(de)(de)左(zuo)旋吡喹酮的(de)(de)制備方法(fa)，該方法(fa)不僅可以獲得更高光學純度的(de)(de)左(zuo)旋吡喹酮產(chan)品，而且成本更低。

為解決(jue)以(yi)上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種(zhong)(zhong)(r)-吡喹酮(tong)胺(an)(an)鹽的制備方法，其以消旋體吡喹酮(tong)胺(an)(an)與(yu)手(shou)性(xing)拆分試劑(ji)在溶(rong)劑(ji)中反應制得(r)-吡喹酮(tong)胺(an)(an)鹽，其中，所述的手(shou)性(xing)拆分試劑(ji)為選自(zi)(r)-布洛芬、(r)-萘普生、(r)-1-苯乙(yi)基磺酸中的一種(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)。

優選地，所(suo)述的(de)(de)消(xiao)旋體吡喹(kui)酮胺與所(suo)述的(de)(de)手性拆分試劑(ji)的(de)(de)投(tou)料摩爾比為1：0.4～0.6。

更為(wei)優選地，所述的消旋體(ti)吡(bi)喹酮胺(an)與所述的手性拆分試劑的投料摩(mo)爾比為(wei)1:0.5。

優選地，在初(chu)始反應體(ti)系中，所述的(de)消旋體(ti)吡喹(kui)酮胺的(de)濃度為(wei)0.1～0.5g/ml。

優選地，所述的溶劑(ji)為選自甲醇(chun)、乙醇(chun)、水、甲基(ji)叔丁基(ji)醚、異丙醇(chun)、二 氯甲烷(wan)、甲苯中(zhong)的一種或多種。

優選地，所(suo)(suo)述(shu)的(de)消(xiao)旋體吡(bi)喹酮胺(an)與(yu)所(suo)(suo)述(shu)的(de)手性拆分試(shi)劑在(zai)所(suo)(suo)述(shu)的(de)溶劑和堿(jian)性化(hua)合物中反應制得(de)所(suo)(suo)述(shu)的(de)(r)-吡(bi)喹酮胺(an)鹽(yan)，其中，所(suo)(suo)述(shu)的(de)堿(jian)性化(hua)合物為氫氧化(hua)鉀或碳(tan)酸(suan)鉀，所(suo)(suo)述(shu)的(de)消(xiao)旋體吡(bi)喹酮胺(an)與(yu)所(suo)(suo)述(shu)的(de)堿(jian)性化(hua)合物的(de)投料(liao)摩爾比為1:0.25～0.5。

優選(xuan)地，向反(fan)應器(qi)中加入所述(shu)的消旋體吡喹酮胺(an)(an)、所述(shu)的手性(xing)拆分試劑、所述(shu)的溶劑，選(xuan)擇性(xing)地加入堿性(xing)化合物，然后在45～80℃下(xia)加熱至(zhi)(zhi)反(fan)應物溶解，然后冷卻(que)至(zhi)(zhi)固體析出，收集沉(chen)淀(dian)，所述(shu)沉(chen)淀(dian)經后處理得到所述(shu)的(r)-吡喹酮胺(an)(an)鹽(yan)。

根據(ju)本發明，沉(chen)(chen)(chen)淀的(de)(de)(de)(de)(de)(de)后(hou)(hou)處(chu)理方(fang)法很(hen)多，可以采(cai)用(yong)(yong)(yong)常(chang)規方(fang)法，例如將(jiang)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)沉(chen)(chen)(chen)淀用(yong)(yong)(yong)冰(bing)(bing)冷的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)劑洗(xi)滌(di)，然(ran)后(hou)(hou)進行(xing)(xing)真空干燥(zao)得到(dao)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮胺(an)鹽；或(huo)(huo)(huo)者，將(jiang)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)沉(chen)(chen)(chen)淀用(yong)(yong)(yong)冰(bing)(bing)冷的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)劑洗(xi)滌(di)，然(ran)后(hou)(hou)進行(xing)(xing)真空干燥(zao)得到(dao)粗(cu)(cu)(cu)品(pin)(pin)(pin)(pin)，將(jiang)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)粗(cu)(cu)(cu)品(pin)(pin)(pin)(pin)進行(xing)(xing)重(zhong)結晶(jing)得到(dao)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮胺(an)鹽純(chun)(chun)品(pin)(pin)(pin)(pin)；或(huo)(huo)(huo)者，將(jiang)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)沉(chen)(chen)(chen)淀用(yong)(yong)(yong)冰(bing)(bing)冷的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)劑洗(xi)滌(di)，然(ran)后(hou)(hou)進行(xing)(xing)真空干燥(zao)得到(dao)粗(cu)(cu)(cu)品(pin)(pin)(pin)(pin)，向(xiang)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)粗(cu)(cu)(cu)品(pin)(pin)(pin)(pin)中(zhong)加入(ru)甲(jia)醇(chun)，攪拌下(xia)加熱至50～60℃至粗(cu)(cu)(cu)品(pin)(pin)(pin)(pin)溶(rong)解(jie)，然(ran)后(hou)(hou)逐步(bu)降溫(wen)至0～20℃至固(gu)體析出，收集沉(chen)(chen)(chen)淀，用(yong)(yong)(yong)甲(jia)醇(chun)洗(xi)滌(di)，然(ran)后(hou)(hou)真空干燥(zao)得到(dao)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮胺(an)鹽純(chun)(chun)品(pin)(pin)(pin)(pin)；或(huo)(huo)(huo)者，將(jiang)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)沉(chen)(chen)(chen)淀進行(xing)(xing)重(zhong)結晶(jing)得到(dao)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮胺(an)鹽。其中(zhong)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)冰(bing)(bing)冷的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)劑為(wei)(wei)水(shui)、甲(jia)基叔(shu)丁基醚(mi)、異丙醇(chun)、異丙醚(mi)、甲(jia)苯(ben)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)(huo)多種(zhong)；采(cai)用(yong)(yong)(yong)體積(ji)比為(wei)(wei)6.25～7:1的(de)(de)(de)(de)(de)(de)有(you)機(ji)溶(rong)劑和水(shui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)合溶(rong)劑進行(xing)(xing)所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)結晶(jing)，所(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)有(you)機(ji)溶(rong)劑為(wei)(wei)甲(jia)醇(chun)、乙醇(chun)、叔(shu)丁醇(chun)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)(huo)多種(zhong)。

一(yi)種(zhong)左旋(xuan)吡喹(kui)酮的制(zhi)備方法，所(suo)述(shu)制(zhi)備方法包(bao)括(kuo)所(suo)述(shu)的(r)-吡喹(kui)酮胺鹽的步驟(zou)，以及(ji)由(you)所(suo)述(shu)的(r)-吡喹(kui)酮胺鹽制(zhi)備所(suo)述(shu)的左旋(xuan)吡喹(kui)酮的步驟(zou)。

優選地，由所(suo)(suo)述的(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮(tong)胺鹽制(zhi)備所(suo)(suo)述的左旋吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮(tong)的步(bu)驟包括由所(suo)(suo)述的(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮(tong)胺鹽與堿反應制(zhi)得(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮(tong)胺的步(bu)驟，以(yi)及由所(suo)(suo)述的(r)-吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮(tong)胺來制(zhi)備左旋吡(bi)喹(kui)(kui)(kui)酮(tong)的步(bu)驟。

進一步優(you)選地，所述(shu)的(de)(de)(r)-吡(bi)(bi)喹(kui)酮(tong)胺(an)鹽與酸進行水解反應得(de)到(dao)手性拆分試(shi)劑，所述(shu)的(de)(de)手性拆分試(shi)劑能夠回用至下批物料的(de)(de)生產(chan)，然后再加(jia)入所述(shu)的(de)(de)堿進行堿化(hua)得(de)到(dao)所述(shu)的(de)(de)(r)-吡(bi)(bi)喹(kui)酮(tong)胺(an)；

或者，所(suo)述的(r)-吡喹酮(tong)胺鹽與所(suo)述的堿進行(xing)水解反應(ying)得(de)到所(suo)述的(r)-吡喹酮(tong)胺，然后再加入所(suo)述的酸進行(xing)酸化(hua)得(de)到手性(xing)拆分試劑(ji)，所(suo)述的手性(xing)拆分試劑(ji)能夠回(hui)用至下批物料的生產。

進一步(bu)優選地，所(suo)述的(de)酸(suan)(suan)為(wei)鹽酸(suan)(suan)、硫(liu)酸(suan)(suan)或磷(lin)酸(suan)(suan)，所(suo)述的(de)堿為(wei)碳酸(suan)(suan)鉀、碳酸(suan)(suan)鈉(na)、氫氧化 鈉(na)、氫氧化鉀、碳酸(suan)(suan)氫鉀或碳酸(suan)(suan)氫鈉(na)。

根據(ju)本發明，所(suo)述(shu)的(r)-吡喹(kui)酮胺(an)鹽與(yu)所(suo)述(shu)的堿或(huo)所(suo)述(shu)的酸的反應需(xu)(xu)要在(zai)有(you)機(ji)溶劑(ji)的存在(zai)下進行(xing)，或(huo)者，反應完(wan)成后，需(xu)(xu)要采用(yong)有(you)機(ji)溶劑(ji)進行(xing)萃取(qu)，然后經干燥、濃(nong)縮(suo)等方式獲得所(suo)述(shu)的手性拆分試劑(ji)和所(suo)述(shu)的(r)-吡喹(kui)酮胺(an)。其中(zhong)，所(suo)述(shu)的有(you)機(ji)溶劑(ji)為二氯甲烷、乙酸乙酯、二異丙(bing)醚、甲苯中(zhong)的一種(zhong)或(huo)多種(zhong)。

進(jin)一步優(you)選地，將所述的(de)(r)-吡(bi)喹酮胺和(he)環己烷甲酰氯在(zai)有(you)機溶劑的(de)存在(zai)下反應(ying)得到(dao)所述的(de)左旋(xuan)吡(bi)喹酮。

本發明(ming)中(zhong)，將所述的(de)(r)-吡(bi)喹(kui)酮胺和(he)有(you)機溶劑(ji)加入到反應(ying)(ying)器中(zhong)，控制溫度為-5～5℃，然后向所述的(de)反應(ying)(ying)器中(zhong)滴(di)加環己烷甲酰氯，于20～25℃下反應(ying)(ying)15～20h得到所述的(de)左旋吡(bi)喹(kui)酮，其中(zhong)，所述的(de)(r)-吡(bi)喹(kui)酮胺和(he)所述的(de)環己烷甲酰氯的(de)投料摩(mo)爾(er)比為1:1～1.2。

進一步優選地，所(suo)述的有機溶劑為三乙(yi)胺、二氯甲烷、乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)、甲苯中的一種或多種。

由于以上技術方案的實施，本發(fa)明與現有技術相比(bi)具有如下優點：

本(ben)發明(ming)具(ju)有原料易(yi)(yi)得、工藝簡單(dan)、制備周期短、手性(xing)拆分試劑穩定、價格低和回收(shou)容易(yi)(yi)、成本(ben)低等優點(dian)。

具體實施方式

本發(fa)明的合成路線為：

上(shang)述反應路線中a代表手性(xing)(xing)(xing)拆分試劑，如手性(xing)(xing)(xing)(r)-布洛(luo)芬((r)-ibuprofen)、手性(xing)(xing)(xing)(r)-萘(nai)普生((r)-naproxen)、手性(xing)(xing)(xing)(r)-1-苯乙基磺酸((r)-1-phenylethanesulfonicacid，簡稱(r)-pes)。

下(xia)(xia)面結(jie)合具體實施(shi)例(li)對本發明做進一步詳細的(de)說明，但本發明并不限于以下(xia)(xia)實施(shi)例(li)。

實施例(li)一，(r)-布(bu)洛芬拆分消(xiao)旋吡(bi)喹酮胺

步驟一：制(zhi)備(r)-布洛芬-(r)-吡(bi)喹酮(tong)胺鹽(yan)

在反(fan)應器中，加入消旋(xuan)吡(bi)喹酮(tong)(tong)胺(20.25g，10mmol)，(r)-布(bu)洛(luo)芬(fen)(10.4g,5mmol)，甲(jia)醇(200ml)，加熱到80℃溶(rong)解完全。冷卻到10℃，靜置1小時， 過(guo)濾收集(ji)沉淀，冰水洗(xi)滌，真(zhen)空干燥，得(de)到粗品(r)-布(bu)洛(luo)芬(fen)-(r)-吡(bi)喹酮(tong)(tong)胺(20.1g，95％e.e.，單一異構體(r)-吡(bi)喹酮(tong)(tong)胺得(de)率(lv)97.9％，總收率(lv)48.9％)。

取粗品(pin)20g，經過甲醇(82ml)和水(12ml)重結晶，得(de)到純品(pin)(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(18.3g,99.7％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮胺得(de)率91.5％，總收率44.8％)。

步驟二：制備游離(li)(r)-吡(bi)喹(kui)酮胺(an)，回收(shou)(r)-布洛芬拆分試(shi)劑

取純品(r)-布(bu)洛芬-(r)-吡喹酮胺18g加入到二氯甲烷(80ml)溶液中，攪拌下滴加1nhcl(50ml)，隨著鹽(yan)酸(suan)(suan)的(de)滴加，體(ti)系(xi)逐步變澄清，繼續(xu)滴加鹽(yan)酸(suan)(suan)，反應(ying)體(ti)系(xi)隨后又析出固體(ti)，過濾回收(shou)析出固體(ti)，干燥得白色粉(fen)末(r)-布(bu)洛芬(8.72g，回收(shou)率95.87％，99.9％e.e.)。

濾液滴加4nnaoh溶液，分層(ceng)，水相再經過二(er)氯甲(jia)烷萃取三(san)次(40mlx3)，合并二(er)氯甲(jia)烷層(ceng)，硫酸鎂干燥(zao)，真(zhen)空濃縮得(de)到拆(chai)分產物(wu)淡黃色油狀物(wu)，室(shi)溫靜置下固化得(de)到(r)-吡喹酮(tong)胺(an)(8.7g，99.7％e.e.，單一異構體(r)-吡喹酮(tong)胺(an)收率97.6％，總收率43.73g，熔點122–123℃)。

實施(shi)例二，使(shi)用回收(r)-布洛(luo)芬拆(chai)分消旋吡喹(kui)酮胺

方法(fa)同(tong)實施例一，使用(yong)回(hui)收(shou)所(suo)得(r)-布(bu)洛(luo)芬拆分消旋吡喹酮胺。在(zai)反應器中，加(jia)入消旋吡喹酮胺(1.0eq，15.7g，7.76mmol)、回(hui)收(shou)所(suo)得(r)-布(bu)洛(luo)芬(0.5eq，8g，3.88mmol)、乙醇(5eq,77.5ml)，加(jia)熱到80℃溶解(jie)，冷(leng)卻析晶(15.4g，95％e.e.，單一異構(gou)體(ti)(r)-吡喹酮胺得率97.5％，總收(shou)率48.75％)。

所得晶體(ti)(15.4g)經過甲醇-水(72ml,7：1，v/v)重結晶，得到純化后產(chan)品(pin)(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮(tong)胺(14.2g，99.5％e.e.，單一異構(gou)體(ti)(r)-吡喹酮(tong)胺得率92％，總收率44.8％)。

所得(de)純化后(hou)產品(r)-布(bu)洛芬-(r)-吡喹酮胺(an)(14.2g)經過鹽酸水解，乙(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)萃(cui)取，真空濃(nong)縮去(qu)乙(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)得(de)到回收拆分試(shi)劑白(bai)色(se)粉末(r)-布(bu)洛芬(7.1g,回收率(lv)(lv)99％，99.9％e.e.)。水相滴加4nnaoh溶液，分層(ceng)，水相再(zai)經過乙(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)萃(cui)取三次(40mlx3)，合并乙(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)層(ceng)，硫酸鎂干燥，真空濃(nong)縮得(de)到 拆分產物淡黃(huang)色(se)油狀物，室溫靜置下固化得(de)到白(bai)色(se)粉末(r)-吡喹酮胺(an)(6.86g，99.7％e.e.，單一異(yi)構體(r)-吡喹酮胺(an)收率(lv)(lv)97.5％，總收率(lv)(lv)43.73g，熔點122–123℃)。

實施例三，(r)-布洛芬拆分消旋吡喹(kui)酮(tong)胺

步驟一：制備(r)-布洛(luo)芬-(r)-吡喹酮胺鹽

在(zai)反(fan)(fan)應器中，加入(ru)消旋吡喹(kui)酮胺(20.23g，10mmol)、(r)-布洛芬(fen)(fen)(10.4g,5mmol)、氫氧(yang)化鉀(85％,0.33g,5mmol)、水(50ml),加熱(re)60-70℃，并繼(ji)續反(fan)(fan)應半小時，混合物靜置冷卻至室溫，過濾收(shou)集(ji)沉淀，冰水洗滌，真空干燥，得(de)到粗品(pin)(r)-布洛芬(fen)(fen)-(r)-吡喹(kui)酮胺鹽(19..4g,94.3％得(de)率，96.5％e.e.，總收(shou)率47.2％)。

取粗品(pin)(pin)19g，經過乙(yi)醇(82ml)和水(12ml)重(zhong)結(jie)晶，得到純品(pin)(pin)(r)-布洛芬-(r)-吡喹(kui)酮胺(17.8g,98.7％e.e.，93.5％得率，總收(shou)率44.2％)。

步驟二：制備游離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-布洛芬拆分試劑(ji)

取重結晶所得(de)純品(r)-布(bu)洛芬(fen)-(r)-吡(bi)喹酮胺鹽(17.8g，44.0mmol)加入到(dao)4n氫(qing)氧化(hua)鈉(na)水(shui)溶液(ye)(ye)(52ml)中,水(shui)解反應液(ye)(ye)經過(guo)二異(yi)丙醚萃取三次(30mlx2),合并(bing)異(yi)丙醚層，硫(liu)酸鎂干(gan)燥(zao)，真空濃(nong)縮得(de)到(dao)拆分產(chan)物無色油狀物(8.16g,92.6％收(shou)率，98.7％e.e.)，室溫靜置下固化(hua)，熔點122–123℃。水(shui)相經鹽酸水(shui)溶液(ye)(ye)酸化(hua)(3.0m，30ml)，過(guo)濾回收(shou)析出固體，干(gan)燥(zao)，回收(shou)得(de)(r)-布(bu)洛芬(fen)白色粉(fen)末(8.54g，回收(shou)率95％)。

實施例四，(r)-布洛芬拆(chai)分(fen)消(xiao)旋吡喹酮胺

步(bu)驟一：制(zhi)備(r)-布(bu)洛芬-(r)-吡喹酮(tong)胺鹽(yan)

在反(fan)(fan)應器中，加入(ru)甲(jia)基(ji)叔(shu)丁基(ji)醚(mi)(4.8l)和(he)水(shui)(600g)、消旋吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮胺(an)(1.01kg，5mol),反(fan)(fan)應混合物加熱至(zhi)50-55℃至(zhi)反(fan)(fan)應體(ti)系澄清(qing)。向反(fan)(fan)應液中加入(ru)(r)-布(bu)洛芬(0.52kg,2.5mol)于(yu)50-55℃下(xia)，30分鐘內加完。混合物冷卻到35℃，開(kai)始有(you)固體(ti)析(xi)出，繼續冷卻至(zhi)10℃，并在此溫度下(xia)攪拌(ban)1小時。過濾收(shou)集沉(chen)淀的固體(ti)，冰冷的甲(jia)基(ji)叔(shu)丁基(ji)醚(mi)洗滌三次(0.5lx3)，真空干(gan)燥(zao)得到(r)-布(bu)洛芬-(r)-吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮胺(an)鹽(0.9kg,43.7％收(shou)率(lv)基(ji)于(yu)消旋吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮胺(an)，其中手性(r)-吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮胺(an)光學(xue)純度99.1％e.e.)。

步驟二：制備游離(r)-吡喹酮(tong)胺，回收(r)-布洛芬拆分試劑

取拆(chai)分(fen)所得(de)(r)-布洛(luo)芬-(r)-吡喹酮胺(an)鹽(0.9kg)，加入(ru)到(dao)(dao)2nhcl(1300ml)鹽酸(suan)水溶(rong)液(ye)中(zhong)，混合物加熱到(dao)(dao)60℃直至得(de)到(dao)(dao)澄清液(ye)體。然后逐漸降溫(wen)(wen)至15℃，待(dai)有固體析出時，繼續降溫(wen)(wen)至10℃，過(guo)濾(lv)(lv)收(shou)集析出的固體,水洗三次(ci)(0.5lx3)，真空干燥(zao)得(de)到(dao)(dao)(r)-布洛(luo)芬白色粉末(447g,98.3％收(shou)率)。濾(lv)(lv)液(ye)滴(di)加4nnaoh溶(rong)液(ye)，分(fen)層，水相(xiang)再經過(guo)甲苯(ben)萃取三次(ci)(400mlx3)，合并甲苯(ben)層，硫酸(suan)鎂干燥(zao)，真空濃縮得(de)到(dao)(dao)拆(chai)分(fen)產物淡(dan)黃色油狀物，室溫(wen)(wen)靜置下固化得(de)到(dao)(dao)(r)-吡喹酮胺(an)(438.1g，99.4％e.e.，98.3％收(shou)率基于(yu)單一(yi)異構體(r)-吡喹酮胺(an)，總收(shou)率43.％，熔(rong)點122–123℃)。

實施(shi)例五，(r)-萘普生拆分消旋吡喹(kui)酮胺

步驟一：制(zhi)備(r)-萘普生-(r)-吡喹酮(tong)胺鹽

在反(fan)應(ying)器中，加入(ru)異丙醇(320ml)、消(xiao)(xiao)旋吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)(tong)胺(an)(an)(an)(101.1g,0.5mol),反(fan)應(ying)混合物(wu)加熱(re)至(zhi)70℃至(zhi)反(fan)應(ying)體(ti)(ti)(ti)系澄清。向反(fan)應(ying)液中加入(ru)(r)-萘(nai)普生(sheng)(57.6g,0.25mol)，于50-55℃下(xia)攪拌反(fan)應(ying)半小(xiao)(xiao)時(shi)。混合物(wu)冷(leng)卻到40℃，開(kai)始有固(gu)體(ti)(ti)(ti)析出(chu)，繼續冷(leng)卻至(zhi)20℃，并在此(ci)溫(wen)度下(xia)攪拌1小(xiao)(xiao)時(shi)。過濾收(shou)集沉(chen)淀的(de)固(gu)體(ti)(ti)(ti)，冰(bing)冷(leng)的(de)異丙醇洗滌(di)一次(15ml),真(zhen)空干燥得(de)到(r)-萘(nai)普生(sheng)-(r)-吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)(tong)胺(an)(an)(an)鹽(108.1g,收(shou)率96.0％，基于消(xiao)(xiao)旋吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)(tong)胺(an)(an)(an)收(shou)率48％，其中手性(xing)(r)-吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)(tong)胺(an)(an)(an)光學純度89.5％e.e.),取所(suo)得(de)粗的(de)(r)-萘(nai)普生(sheng)-(r)-吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)(tong)胺(an)(an)(an)鹽(108.1g,0.25mol),加入(ru)甲(jia)醇(250ml),攪拌下(xia)混合物(wu)加熱(re)至(zhi)55℃全溶(rong)解，然后逐步降溫(wen)至(zhi)10℃，過濾收(shou)集析出(chu)的(de)固(gu)體(ti)(ti)(ti)鹽，甲(jia)醇洗滌(di)一次(80ml),真(zhen)空干燥，得(de)到純的(de)(r)-萘(nai)普生(sheng)-(r)-吡(bi)喹(kui)酮(tong)(tong)(tong)胺(an)(an)(an)鹽(93.4g,86.4％收(shou)率，99.2％e.e.)。

步驟二：制備游離(li)(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘(nai)普(pu)生拆分試劑

取拆分所得(r)-萘(nai)(nai)普(pu)(pu)生(sheng)-(r)-吡喹酮(tong)胺(an)鹽(93g,215mmol)，加入到鹽酸水(shui)溶液(ye)(2.5m，200ml)中(zhong)，攪拌下以二氯甲(jia)烷萃取兩次(100mlx2)，有機層水(shui)洗，濃縮，剩(sheng)余固體(ti)懸浮于石(shi)油醚(100ml)中(zhong)打漿半小時(shi)，過(guo)濾回收析出的(de)固體(ti)，真空(kong)干(gan)燥得到(r)-萘(nai)(nai)普(pu)(pu)生(sheng)白(bai)色粉末(48.83g，98.6％收率，99.6％e.e.)。

濾(lv)液滴加2nkoh溶液(100ml)，中和，水相(xiang)再(zai)經過甲苯(ben)萃取三次(300mlx3)，合并甲苯(ben)層(ceng)，硫酸(suan)鎂干燥(zao)，真(zhen)空濃(nong)縮得到拆分產物淡(dan)黃色(se)油狀物，室溫靜置下固化得到(r)-吡(bi)喹酮胺(an)(42.76g，99.4％e.e.，98.3％收(shou)率(lv)基于單(dan)一異構(gou)體(r)-吡(bi)喹酮胺(an)，總收(shou)率(lv)42.3％，熔點122–123℃)。

實施例六(liu)，(r)-萘普生拆分消旋吡喹酮胺

步驟一：制備(r)-萘普(pu)生(sheng)-(r)-吡(bi)喹酮(tong)胺鹽(yan)

在反應器中，加入(r)-萘普生(57.6g,0.25mol)、碳酸(suan)鉀(jia)(17.25g,0.125mol)、水(250ml),消(xiao)旋吡喹酮胺(101.1g,0.5mol)，加熱至(zhi)80℃，并攪拌反應20分(fen)鐘(zhong)，混合物靜置冷卻至(zhi)室(shi)溫25℃，過(guo)濾收(shou)集沉淀，冰水洗滌(di)，真空干(gan)燥，得到粗品(pin)(pin)(104.1g,96.3％得率(lv)，92.1％e.e.)，總收(shou)率(lv)48.2％。取粗品(pin)(pin)101g，經過(guo)叔(shu)丁醇(250ml)和(he)水(40ml)重結(jie)晶，得到純品(pin)(pin)產物(90.36g,86.8％收(shou)率(lv)，98.8％e.e.)。

步驟(zou)二：制備游離(r)-吡喹酮胺(an)，回收(r)-萘普生拆(chai)分試劑

取重結晶所得純品(pin)鹽(90g，20.8mmol)加(jia)入到(dao)4n氫氧化鈉水(shui)溶(rong)液(52ml)中(zhong),水(shui)解反(fan)應液經(jing)過(guo)甲(jia)苯(ben)萃(cui)取三次(80mlx2),合并甲(jia)苯(ben)層，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到(dao)拆分(fen)產物(wu)(wu)無色油狀(zhuang)物(wu)(wu)(39.4g,93.6％收(shou)率，98.8％e.e.)，室溫靜置下固化，熔(rong)點122–123℃。水(shui)相(xiang)經(jing)鹽酸水(shui)溶(rong)液酸化(3.0m，30ml)，過(guo)濾回收(shou)析出固體，干燥回收(shou)得(r)-萘(nai)普生(sheng)白色粉末(47.35g，回收(shou)率98.78％，99.8％e.e.)。

實施例七，(r)-萘(nai)普生拆分消旋吡喹酮胺

步驟一：制備(r)-萘普生-(r)-吡喹酮(tong)胺鹽

在反(fan)應器中(zhong)，加(jia)入二氯甲烷(2.80l)和水(600g)、消旋吡(bi)喹酮(tong)(tong)胺(an)(an)(1.01kg，5mol),反(fan)應混(hun)合物加(jia)熱至45℃至反(fan)應體系(xi)澄清(qing)。向反(fan)應液中(zhong)加(jia)入(r)-萘普生(sheng)(0.58kg,2.5mol)于45℃下，攪(jiao)拌下反(fan)應1小時。混(hun)合物冷(leng)(leng)卻到(dao)25℃，開始(shi)有固體析出，繼(ji)續冷(leng)(leng)卻至5℃，并在此溫度(du)下攪(jiao)拌1小時。過濾收集沉淀的(de)固體，冰冷(leng)(leng)的(de)異丙醚洗滌三次(1.0.lx3),真空干燥得到(dao)(r)-萘普生(sheng)-(r)-吡(bi)喹酮(tong)(tong)胺(an)(an)鹽(1.0kg,45.7％收率(lv)基于消旋吡(bi)喹酮(tong)(tong)胺(an)(an)，其中(zhong)手性(r)-吡(bi)喹酮(tong)(tong)胺(an)(an)光學純(chun)度(du)99.1％e.e.)。

步(bu)驟二：制備游(you)離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘普生拆分試(shi)劑

取拆分所得(r)-萘普(pu)生(sheng)-(r)-吡喹酮胺鹽(1kg,2.31mol)，加入到鹽酸水溶液(2.5m，200ml)中，攪拌下(xia)以乙(yi)酸乙(yi)酯萃取兩(liang)次(800mlx2)，有機層水洗，濃(nong)縮(suo)，剩(sheng)余固體懸(xuan)浮于正己烷(wan)(100ml)中打漿(jiang)半小時，過濾回收(shou)析出的(de)固體，真空干燥(zao)得到(r)-萘普(pu)生(sheng)白色粉末(524.5g，98.5％收(shou)率(lv)，99.8％e.e.)。

水(shui)相(xiang)加入4n氫(qing)氧化鈉水(shui)溶液(ye)(100ml)，甲苯萃取三(san)次(800mlx3),合并甲苯層，硫酸(suan)鎂(mei)干燥，真空濃縮得(de)到(dao)(dao)拆分產物無色油狀物，室(shi)溫靜置下(xia)固化得(de)到(dao)(dao)(r)-吡喹(kui)酮(tong)胺(437.8g,93.6％收率(lv)，99.1％e.e.)，熔點122–123℃。

實(shi)施例八，(r)-1-苯乙磺酸拆分消旋吡喹酮胺

步驟一：制備(r)-1-苯乙(yi)基磺酸-(r)-吡(bi)喹(kui)酮胺(an)鹽(yan)

在反應(ying)器中(zhong)，加(jia)(jia)入(ru)(ru)水(45g)、甲(jia)苯(ben)(450g)、消(xiao)旋吡喹酮(tong)(tong)胺(202.3g,1mol)，反應(ying)混(hun)合物加(jia)(jia)熱到60℃，維持此(ci)溫度至反應(ying)體系澄清。向反應(ying)液中(zhong)加(jia)(jia)入(ru)(ru)手性(r)-1-苯(ben)乙基(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)(93g,0.5mol)，于60℃下攪(jiao)拌(ban)反應(ying)15分(fen)鐘(zhong)，混(hun)合物緩(huan)慢 冷卻到42℃，加(jia)(jia)入(ru)(ru)(r)-1-苯(ben)乙基(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)-(r)-吡喹酮(tong)(tong)胺鹽晶種(99.9％e.e.,0.01g)。繼續緩(huan)慢冷卻至10℃，并(bing)在此(ci)溫度下攪(jiao)拌(ban)1小時(shi)。過濾收(shou)集沉淀(dian)的固(gu)體，甲(jia)苯(ben)洗滌一(yi)次(120g)，真(zhen)空(kong)干(gan)燥得到(r)-1-苯(ben)乙基(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)-(r)-吡喹酮(tong)(tong)胺鹽白色粉末(168.9g,收(shou)率43.5％基(ji)(ji)(ji)于消(xiao)旋體吡喹酮(tong)(tong)胺，其中(zhong)手性(r)-吡喹酮(tong)(tong)胺光學純度99.0％e.e.)。

步(bu)驟二：制備游(you)離(r)-吡喹酮胺，回收(r)-1-苯乙基磺酸(suan)拆(chai)分試(shi)劑

取拆分所得(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺(an)鹽(168g,0.43mol)，加入到1n碳(tan)酸鈉水(shui)溶液(500g)中，攪拌下以甲苯萃取三次(ci)(300gx3)，合并(bing)有機(ji)層，水(shui)洗(xi)，濃縮，剩余物(wu)加入正庚烷(100ml)攪拌半小時(shi)析(xi)出固體，過濾收集析(xi)出的固體，真空干燥得到(r)-吡喹酮胺(an)白(bai)色粉末(83.5g，95.5％收率，99.0％e.e.)，熔(rong)點(dian)122–123℃。

回(hui)收(shou)拆分(fen)試劑。水層(ceng)用濃鹽酸酸化調節ph值小(xiao)于(yu)2，旋(xuan)轉(zhuan)蒸發至干(gan)，加入甲醇(chun)，過濾除去析出的無(wu)機(ji)鹽，甲醇(chun)層(ceng)旋(xuan)干(gan)得到(dao)(dao)固(gu)體，真空干(gan)燥(zao)得到(dao)(dao)游離的手性(r)-1-苯乙基磺酸白色粉末(78.6g,98.1％收(shou)率，99.6％e.e)。

實施例九，(r)-1-苯乙磺酸(suan)拆分消旋吡喹酮胺

步驟一(yi)：制(zhi)備(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡(bi)喹酮胺鹽

在反應(ying)(ying)器中(zhong)(zhong)，加入甲(jia)苯(ben)(4.5kg)和水(450g)、消旋(xuan)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)(tong)胺(an)(an)(an)(2.02kg,10mol)，反應(ying)(ying)混(hun)合物加熱至(zhi)50-55℃至(zhi)反應(ying)(ying)體(ti)系澄清。向反應(ying)(ying)液中(zhong)(zhong)加入手性(r)-1-苯(ben)乙基(ji)磺(huang)酸(suan)(0.93kg,5mol)，于60℃下(xia)攪拌反應(ying)(ying)15分鐘。混(hun)合物冷(leng)卻到(dao)45℃，加入(r)-1-苯(ben)乙基(ji)磺(huang)酸(suan)-(r)-吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)(tong)胺(an)(an)(an)鹽(yan)晶種(99.9％e.e.,1g)。繼 續(xu)冷(leng)卻至(zhi)10℃，并在此溫(wen)度(du)下(xia)攪拌2小時。過濾收集沉淀的(de)固體(ti)，冰冷(leng)的(de)甲(jia)苯(ben)洗滌三(san)次(0.5lx3)，真空干燥得到(dao)(r)-1-苯(ben)乙基(ji)磺(huang)酸(suan)-(r)-吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)(tong)胺(an)(an)(an)鹽(yan)白色(se)粉末(1.7kg,收率43.8％基(ji)于消旋(xuan)體(ti)吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)(tong)胺(an)(an)(an)，其中(zhong)(zhong)手性-(r)-吡(bi)(bi)喹(kui)(kui)酮(tong)(tong)胺(an)(an)(an)光學純度(du)99.1％e.e.)。

步驟(zou)二：制備(bei)游離(li)(r)-吡喹酮胺，回收(r)-1-苯(ben)乙基磺(huang)酸拆(chai)分試劑

取拆(chai)分所(suo)得(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡(bi)喹酮胺鹽(1.7kg,4.38mol)，加入到1n碳(tan)酸鉀水溶液(4kg)中，攪(jiao)拌(ban)下以甲苯萃取三次(3kgx3)，合并有機層(ceng)，水洗，濃縮(suo)，剩余物加入正庚烷(1l)攪(jiao)拌(ban)半小時析(xi)出(chu)固體，過濾(lv)收集析(xi)出(chu)的固體，真空干燥得到(r)-吡(bi)喹酮胺白色粉(fen)末(846.3g，95.6％收率，99.1％e.e.)，熔點122–123℃。

回收(shou)拆(chai)分試(shi)劑(ji)。水層用濃(nong)鹽酸(suan)(suan)酸(suan)(suan)化調節ph值小于2，旋轉蒸發至干，加入甲(jia)醇，過濾(lv)除去析出的無機(ji)鹽，甲(jia)醇層旋干得到(dao)固體，真(zhen)空干燥得到(dao)游離的手性(r)-1-苯乙基(ji)磺(huang)酸(suan)(suan)白(bai)色粉末(mo)(801g,98.3％收(shou)率，99.6％e.e)。

實(shi)施例十，左(zuo)旋(xuan)吡(bi)喹(kui)酮的合成

在(zai)反(fan)應(ying)器(qi)中(zhong)，加(jia)入中(zhong)間體r-(-)-吡(bi)喹酮胺(505g,2.5mol,1eq.)，三(san)乙胺(378g,522ml,3.75mol,1.5eq.)，二氯甲烷(wan)(12.4l)，冰浴冷卻至(zhi)0℃。攪(jiao)(jiao)拌下向此混(hun)合(he)(he)物(wu)中(zhong)滴加(jia)環己烷(wan)甲酰氯(405g,369ml,2.75mol,1.1eq.)，保持溫度0℃。滴加(jia)完畢，于20-25℃攪(jiao)(jiao)拌反(fan)應(ying)16小時(shi)。hplc跟(gen)蹤反(fan)應(ying)完全。用(yong)(yong)水(1.6l)淬滅反(fan)應(ying)并繼續攪(jiao)(jiao)拌45分鐘。分離(li)有機層并分別用(yong)(yong)飽和碳酸鈉溶(rong)液，0.5nhcl溶(rong)液及食鹽水洗滌，無(wu)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 去溶(rong)劑，剩余物(wu)用(yong)(yong)丙酮/正己烷(wan)混(hun)合(he)(he)液(5.5l,1/1,v/v)重結晶，得746.6g無(wu)色晶體即為純(chun)品左旋吡(bi)喹酮，收率95.6％，純(chun)度99.3％，99.5％ee，熔點113-115℃。

左旋吡喹酮核磁數據：¹hnmr(dmso-d6,400mhz,δppm)：1.21-1.96(m,10h,5xch2),2.45-2.50(m,1h,ch),2.78-3.05(m,4h,ch2),4.10(d,1h,ch2),4.48(d,1h,ch2),4.79-4.85(m,2h,ch2),5.20(d,1h,ch),7.12-7.30(m,4h,ar-h).

ms(esi,+ve):m/z:313.1[m+h]⁺。

上述實(shi)施例只為說明本(ben)(ben)(ben)發明的(de)(de)(de)技術(shu)構思及特(te)點，其目的(de)(de)(de)在于讓(rang)熟悉此項技術(shu)的(de)(de)(de)人士能夠了解本(ben)(ben)(ben)發明的(de)(de)(de)內容并(bing)據以實(shi)施，并(bing)不能以此限制本(ben)(ben)(ben)發明的(de)(de)(de)保護范圍(wei)。凡根據本(ben)(ben)(ben)發明精神實(shi)質所作的(de)(de)(de)等效變(bian)化或修飾，都應涵蓋在本(ben)(ben)(ben)發明的(de)(de)(de)保護范圍(wei)之內。