抗CD127的抗體本發明關注的是針對以下的抗體的領域：被命名為CD127或p90IL-7R或IL-7Rα，有時也被稱為IL-7Ra的白介素7(IL-7)受體的α亞單位，特別是人細胞上表達的人IL-7的受體的α鏈。這些抗體具有針對IL-7-IL-7R相互作用的拮抗劑性質，可能呈現針對CD127陽性細胞的細胞毒性活性但是不會增加TSLP誘導的樹突細胞(DCs)的成熟，所述TSLP是使用CD127作為其受體一部分的細胞因子。可選地或另外地，這些抗體不誘導CD127的內化和/或抑制IL7-誘導的CD127的內化。根據本發明的另一方面，提供識別以下表位的抗體：含有源自CD127的2b位點的序列的人CD127表位，特別是含有CD127的D1結構域和2b位點的人CD127序列的表位，特別是含有源自D1的至少一個序列和源自2b位點的序列的表位，所述源自D1的序列包括SEQIDNo：115(特別是含有SEQIDNo：110)，所述源自2b位點的序列包括SEQIDNo：116序列和可選地也包括SEQIDNo：117(特別是包括SEQIDNo：111)。相應地，當IL-7信號通路對所述發病機理有貢獻時，特別是當樹突細胞的成熟、更確切地說是樹突細胞的共刺激分子的上調中的增加是不期望時，本發明的抗體適用于救治病人中診斷的病癥，所述病癥是由與淋巴細胞生成相關的發病機理導致的。
背景技術：
：生物化學CD127對于IL-7受體(IL-7R)和TSLP受體(TSLPR)是常見的。IL-7R是由CD127和白介素受體的共用γ鏈(γc)的異質二聚體構成的。共用γ鏈γc在本文中和文獻中有時也被稱為CD132。白介素7結合IL-7R。TSLP受體是CD127和細胞因子受體樣因子2(CRLF2)的異質二聚體。TSLP結合TSLP受體。在文獻中，TSLPR有時也被用于指受體的CRLF2鏈和CD127/CRLF2復合物。為了避免誤解，下文中TSLPR通常指該復合物。CD127(SwissProt登錄號：P16871)可能存在四種同工型。經典(canonical)同工型，也稱為H20(SwissProtP16871.1)是單通道跨膜蛋白并具有459個氨基酸，所述氨基酸從N端至C端由20個氨基酸信號肽、219個氨基酸胞外結構域、25個氨基酸跨膜結構域和195個氨基酸胞內結構域構成。其它同工型共享H20的全部(或大部分)胞外結構域的序列并顯示出不同的C端序列。同工型2和4被分泌(SwissProtP16871-4和P16871-3)，而同工型3(SwissProtP16871-2)也是跨膜蛋白。CD127的沒有信號肽的序列，在本文中作為SEQIDNo：57提供。當提及本申請中CD127的編號氨基酸時，所述序列將用作編號的參考。CD127據報道具有SEQIDNo：113序列和它的胞外結構域，當去除信號肽時，其具有SEQIDNo：114序列。除非另有說明，本文中用于CD127的氨基酸的編號是來自SEQIDNo：114的編號。CD127是I型細胞因子受體同源(CRHI)受體。本領域熟知，這些受體的胞外結構域由兩個被稱為D1和D2的纖連蛋白3結構域構成。CD127精確的結晶結構已經在例如McElroy等，2009；McElroy等，2012和Walsh，2012中發布和討論，以及特別是在結構生物信息學研究合作組織蛋白質數據庫(RCSBPDB)中已經以蛋白質結構數據公開，其登錄號為3UP1。通常認為D1涉及與IL-7的結合，而D2涉及與γc鏈的結合(以及與IL7的結合)。重要的是，D2結構域的2b位點，其基本由SEQIDNo：114的第109至127氨基酸組成(參見Walsh,2012)，對于CD127-γc的相互作用，特別是在IL7存在的情況下允許或增加CD127與γc的結合是很關鍵的。特別地，在患有重癥聯合免疫缺陷病(SCID)的患者中識別的P112和L115處的突變被認為會動搖D2結構域的疏水內芯，這可能導致它們的病原特征。如上所述，2b位點基本由氨基酸109至127構成，本領域技術人員理解這種結構域的末端沒有必要以單個堿基的精確度進行毫無疑問的定義，而且也可以理解2b位點在上述序列的任一端或兩端包括1個、2個或3個以上或以下氨基酸。因此，當本文提及CD127的2b位點時，應當理解其指CD127中起始于第106、107、108、109、110、111或112位并終止于第124、125、126或127位的序列；特別是這樣的序列，其被認為或顯示為與IL7-R的γc鏈構成必要的結合位點，特別是在IL-7存在的情況下。IL-7R信號傳導(signaling)。IL-7與IL-7R的結合觸發幾種信號通路的活化，所述信號通路包括Janus激酶(JAK)-1和Janus激酶(JAK)-3、信號傳導與轉錄激活因子5(STAT5)和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-k)。據報道STAT1和STAT3通路被激活，盡管它們似乎不是主要通路。STAT5通路的活化對于誘導抗-凋亡蛋白Bcl-2和防止促凋亡蛋白Bax進入線粒體以及胸腺中發育的T細胞前體的存活是必需的。PI3-k通路的活化導致促凋亡蛋白Bad的磷酸化和細胞質滯留。TSLPR信號傳導。胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)是上皮細胞因子，其在淋巴細胞生成中是活化的，并且特別涉及免疫系統細胞的發育的調節，所述調節特別影響所述細胞的成熟。人TSLP(基因庫登錄號AF338732)是對樹突細胞產生極化和促進T細胞和B細胞增殖和分化的因子。TSLP也抑制Treg細胞的產生(Lei等，2011)。已經顯示，TSLP誘導的信號通路在分子水平上與IL-7誘導的通路不同。特別地，盡管TSLP結合它的受體也可以活化Jak-1，但是它不活化Jak-3而可以活化Jak-2。這些區別與Jak-1結合CD127的觀察是一致的，所述觀察在兩種受體中相同，而Jak-2結合CRLF2以及Jak-3結合γc(Rochman等，2010)。STAT5通路的活化也被報道為TSLP誘導的信號傳導(Zhong等，2014)。TSLP的一個主要效應是導致樹突細胞的活化，誘導共刺激分子例如CD80的過表達，從而促進TH-2介導的炎癥反應(Reche等，2001)。細胞生物學“CD127-陽性細胞是指在細胞表面表達CD127的細胞。在大多數情況中，CD127陽性細胞在形成IL-7R(IL-7R-陽性細胞)的復合物中和/或在形成TSLPR(TSLPR-陽性細胞)的復合物中表達CD127。CD127由不同的細胞表達，其包括記憶性T細胞和初始T細胞。特別地，CD127由包括靜息(resting)和記憶性T細胞的效應T細胞(Teff)表達，以及通過未成熟的B細胞表達，但特別地不是由靜息(resting)天然調控節T細胞(天然Treg)表達。IL-7Rα對于促進胸腺細胞分化和淋巴細胞的克隆擴增是必需的。近來的一些研究強調了IL7-CD127通路對初始T細胞穩態的重要性，所述研究表明在健康個體和HIV感染患者以及帶有MS的患者中，在傳統的CD4+T細胞中膜結合的IL-7Rα的表達水平與新近胸腺遷出細胞(RTE)-CD4+T細胞的頻率相關(Albuquerque等，2007)(Broux等，2010)。IL-7Rα也是TSLP受體的元件。已經證明通過哈塞可氏小體的TSLP的分泌，調節CD11C+髓樣樹突細胞(MDCs)以誘導胸腺細胞分化成Treg，所述哈塞可氏小體的結構由胸腺髓質的上皮細胞構成(Watanabe等，2005a)。相應地，來自IL-7受體的信號對于Treg發育是必需的，如IL-7Rα敲除小鼠所示(Mazzucchelli等，2008)。在Haas等，2011中，作者顯示在傳統T細胞上IL-7Rα表達降低，和IL-7血漿水平升高以及MS中新近胸腺遷出細胞-Treg頻率和Treg功能的降低，而沒有明顯的遺傳影響(Haas等，2011)。分析IL-7如何調節它的同源受體膜運輸(trafficking)對于深度理解IL-7/IL-7R在淋巴細胞功能中的作用是很關鍵的。之前的研究表明IL-7對T細胞的刺激導致在30分鐘內CD127的表面下調，可能是因為受體內化。在稍后時間點(2-6小時)，顯示IL-7誘導CD127的轉錄下調。然而，CD127內化的實際動力學和通過IL-7對運輸(trafficking)機制的調控，仍然有待闡明(Henriques等，2010)。還提示IL-7誘導的信號傳導取決于CD127內化，并且隨后的受體降解依賴于JAK3活性并由蛋白酶體和溶酶體介導。病理生理學樹突細胞在成熟之后表達高水平共刺激分子例如CD80，其可以促進T細胞介導的免疫應答。它們也可以產生細胞因子TARC(CCL17)，其可以誘導T細胞中的趨藥性。因此，成熟的樹突細胞對于若干種免疫介導的疾病的病理生理學是有貢獻的，其中T細胞應答例如在哮喘、類風濕性關節炎、結腸炎、多發性硬化和葡萄膜炎中起作用。成熟的樹突細胞也在細胞、組織或器官移植的排斥過程中起關鍵作用。因此，很多治療策略目的在于防止樹突細胞成熟。共刺激分子在抗原呈遞細胞(APCs)例如樹突細胞中的存在與否可以顯著影響免疫應答的定性性質和定量特征。CD80通過樹突細胞的過表達引起DC成熟，并增加記憶性T細胞活化(Bour-Jordan等，2011)。機理上，CD28和CD80的相互作用占據了免疫突觸的中心簇(cluster)，并且與結合的(engaged)TCR共定位，從而穩定免疫突觸(Dustin和Shaw，1999)(Grakoui等，1999)。CD28和CD80之間的相互作用實際上為TCR產生適當的間隙以有效地與HLA分子相互作用(Shaw和Dustin，1997)。多發性硬化(MS)是中樞神經系統(CNS)的炎性脫髓鞘疾病。MS患者的CNS中脫髓鞘斑(patches)的出現與主要由巨噬細胞和T淋巴細胞構成的炎性細胞浸潤相關。在機理水平上，MS被認為是自身免疫性疾病。MS通常被認為是主要由CD4+T細胞介導的疾病。CD4+的特定亞群：Th1和最近的Th17，與疾病的病理生理學有關。目前，仍然難以為每個亞群Th1和Th17分配特定的作用。而且，通過α4-整合素的拮抗抑制白細胞的運輸已經被證實為是治療炎癥疾病例如MS和炎癥性腸病(IBD)以及治療動脈粥樣硬化的治療方法(Zhi等，2014)。α4β7在更窄范圍的白細胞組中表達，所述更窄范圍的白細胞包括活化的巨噬細胞、淋巴細胞亞群、NK細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞。人IL-7誘導α4和β7整合素在人T淋巴細胞上的體外強表達，并顯著地增加表達α4、β7和α4/β7整合素的人T淋巴細胞的頻率(圖19)，其對于T淋巴細胞歸巢和滯留在非淋巴組織例如腸、腦和皮膚中是必需的(Denucci等，2009；Gorfu等，2009)。初始T細胞部分地負責移植器官和組織的急性排斥。可以通過當前的免疫抑制藥物(鈣調神經磷酸酶抑制劑)和通過阻止共刺激的單克隆抗體(抗-粘附、CD80/86抑制劑)控制這些細胞。記憶性T細胞也負責移植排斥。由于獲得性免疫歷史，主要是抵抗病毒的在先反應，記憶性T細胞在人體中累積。已經表明，作為“異源免疫”的結果，記憶性T細胞可以被異體抗原重新活化，這是機體抗病毒防御和異體抗原的交叉反應(Adams等，2003)。異源免疫代表對耐受誘導的強有力的屏障，因為與初始T細胞相比，記憶性T細胞被設定為可以快速激活且對共刺激信號的需求降低。記憶性T細胞也涉及慢性排斥。除了它們在器官和組織移植中的作用之外，自然和記憶性T細胞也對很多自身免疫疾病共同負責。潰瘍性結腸炎(Shinohara等，2011)、類風濕性關節炎、牛皮癬或移植物抗宿主病都是這種情況。而且，已經證實幾種惡性細胞顯示IL-7R。Sezary皮膚淋巴瘤(他們中的60％)、或兒童急性淋巴細胞性白血病都是這種情況，其中約15％的病例在CD127中發展成功能獲得型突變，使得這些腫瘤是IL-7部分依賴的(Shochat等，2011)。T淋巴細胞的消耗是一種顯而易見的免疫抑制方法，以抵消同種異體移植物排斥或對抗自身免疫。然而，T細胞完全耗盡可能不利于誘導免疫耐受。靶向T細胞亞群或選擇性激活的T細胞，而不修飾Treg細胞，可構成促-耐受方式(Haudebourg等，2009)。因此，CD127可以被認為是單克隆抗體(Mabs)的潛在有吸引力的治療目標，目的在于調節免疫應答，因為這種單克隆抗體可以具有消耗效應物(effector)而不是調節性淋巴細胞的潛力。因此，已經假設，它們可能通過拮抗IL-7對IL-7-R的接近從而限制T細胞和B細胞功能和生長，而在移植、自身免疫(Michel等，2008)和惡性腫瘤中顯示功效。使用抗CD127+細胞的單克隆抗體的干擾IL-7通路的治療，可以通過消除/中和初始T細胞和記憶性T細胞和/或降低它們的數量的同時保存Treg細胞或通過消除或降低CD127-陽性惡性腫瘤細胞的數量來實現該目標。然而，如果它導致樹突細胞的活化，那么使用抗CD127+細胞的單克隆抗體的治療可能起雙刃劍作用。事實上，CD127也由樹突細胞結合CRLF2表達，形成TSLP受體。在TSLP存在的情況下，樹突細胞被活化并促進T細胞介導的免疫應答。一些抗CD127的單克隆抗體可能通過修飾TSLP與TSLP受體相互作用的方式，具有增加TSLP誘導的樹突細胞成熟的性質(如圖7所示，在培養基條件下)。結果，使用不會增加TSLP誘導的樹突細胞的成熟的抗CD127的單克隆抗體的治療將呈現治療優點。在含有TSLP的炎癥環境中，這將會呈現IL7R阻斷的優點而沒有活化樹突細胞的缺點。在一份出版物中(Racapé等，2009)，作者分析了IL-7受體α(IL7Rα)在移植中作為潛在的治療靶標的興趣(interest)。在評估了IL-7Rα在不同T細胞和IL-7反應細胞上的表達之后，作者確定了靶向表達IL-7Rα的記憶性T細胞是否可以延長同種異體移植物在小鼠中的存活，并得出結論，靶向IL-7或IL-7Rα會有力地排除Treg細胞。在這些觀點中，作者指出在治療性處理中靶向IL-7或IL-7Rα可能對表達CD127的細胞存活有不同的結果，并可能導致不同類型的淋巴細胞減少。從概念的觀點來看，還提出了抗IL-7Rα的抗體的效果的問題取決于它們是否是阻斷或中和細胞毒性抗體。然而，作者沒有顯示已經獲得和測試這種抗體，而是表示需要進行進一步研究以評估該假設的相關性。鑒于涉及IL-7/IL-7Rα的免疫相關疾病或其它疾病例如包括一些乳腺癌的不同類型癌癥中的可用治療方式的缺點，仍然需要其它候選藥物，特別是針對更多選擇性靶標具有活性的候選藥物，用于控制目的例如調節人類患者的免疫活化。在這種情況下，為了治療自身免疫性疾病例如多發性硬化，WO2010/017468已經公開了具有抗IL-7Rα的拮抗劑性質的抗IL-7Rα的單克隆抗體，以及WO2011/094259已經公開了它們的人源化形式。所述抗體被認為是IL-7結合其受體的拮抗劑，以及對TH17和TH1細胞的擴增和存活具有活性(據稱其需要IL-7與其CD127受體的相互作用)。還沒有考慮這些抗體對免疫細胞以及特別是樹突細胞的成熟的影響。此外，據說這些抗體不會抑制TSLP誘導的TARC的產生(WO2011/094259的第107頁)。類似地，考慮用于治療糖尿病、狼瘡、類風濕性關節炎和其它自身免疫性疾病的WO2011/104687或WO2013/056984中報道的抗-CD127的抗體，尚未就它們對樹突細胞成熟的可能影響進行討論，以及它們與TSLP誘導的信號傳導的相互作用尚未見報道。此外，如Kern等(Kern等，2013；Kern等，2015)所公布的以及本文所公布的，現有技術中的抗-CD127的抗體可以誘導受體的內化。由于也誘導CD127內化的拮抗劑抗-CD127的抗體不能控制皮膚IV型超敏反應(圖10)，而不誘導內化的拮抗劑抗-CD127的抗體可能是內化過程活化信號通路，從而減輕抗體的拮抗效應。最后，現有技術中的抗體可以識別下述表位，其不包括源自CD127的2b位點的任何序列(即，特別是源自SEQIDNo：114的第109-127位氨基酸)，以及未顯示會破壞CD127與IL7R的γc鏈的結合。盡管最近研發CD127抗體上熱門，但是精力都集中在抑制IL-7誘導的IL-7R信號傳導。然而，TSLP和TSLPR涉及許多病理學。已經顯示，TSLP在皮膚和肺部疾病中起到重要作用(He和Geha，2010)，并且關聯到各種不同的病理學，其包括人和小鼠中的氣道炎癥疾病和過敏性皮膚炎(Ying等，2008)(Jariwala等，2011)。此外，已經顯示TSLP與腸道免疫和炎癥的調節相關(Taylor等，2009)。涉及TSLP和TSLPR的其它病理學包括兒科B細胞白血病(vanBodegom等，2012)、肺部和皮膚特異性過敏性疾病、自身免疫相關疾病(Roan等，2012)和癌癥，其包括乳腺癌(Olkhanud等，2011)。因此，盡管現有技術中已經充分地認識到抗-CD127的抗體是通過下述機制治療免疫相關疾病的大有希望的候選藥物：IL-7誘導的和/或IL-7-R介導的機制的拮抗作用，以及該抗體可以在TSLP受體存在的情況下結合CD127，以及干擾TSLP誘導的和/或TSLP受體介導的機制；但是現有技術中沒有提出它們可能參與樹突細胞的成熟，也沒有暗示改進在于獲得如下抗體：其不顯示增加樹突細胞的成熟的作用和/或也沒有誘導CD127的內化和/或抑制IL-7誘導的內化。技術實現要素：伴隨他們下述令人驚訝的發現：在TSLP誘導的樹突細胞的成熟中由現有抗CD127的抗體誘導的意外升高(雖然抗體抑制TSLP誘導的TARC產生)，本申請發明人已經研發出了不顯示這種升高的抗體，以及因此更適于治療疾病，特別是自身免疫性疾病。而且，與現有技術中的抗體例如MD707-13相比，本申請發明人已經發現不誘導CD127的內化和/或抑制IL7誘導的CD127的內化的抗體具有更高效率，特別是在體內。本發明提供了適于這種情況的方法，其涉及僅負面地干擾TSLP通路的抗IL-7Rα的單克隆抗體。相應地，與本申請發明人通過傳統的抗-CD127的抗體觀察到的相反，本發明的單克隆抗體(Mabs)不增加TSLP誘導的樹突細胞成熟。此外或者另外地，本發明的抗體不誘導CD127的內化和/或抑制IL7誘導的CD127的內化。在一個具體實施方式中，本發明提供的抗體結合了這些DC成熟和/或內化相關的特性以及針對IL-7/IL-7-R信號傳導的拮抗劑活性。在具體的實施方式中，本發明的抗體抑制T細胞中IL7誘導的α4，β7和α4/β7整合素表達，特別是在體內。這些具有新型作用機理的Mabs因此構成了評估CD127靶向的治療益處的新產物。而且，本申請發明人公開了本發明的優選抗體識別的表位，因此允許直接研發替代抗體和/或它們的片段或抗原結合結構域或源自其它類型多肽的結構相關的抗原結合結構域，其結合相關表位并保護期望的特征。由N13B2識別的源自CD127的表位通過基于陣列的寡肽掃描(有時也被稱為重疊肽掃描或pepscan分析)鑒別，并且包括由ep1(SEQIDNo：110)、ep2(SEQIDNo：111)和ep3(SEQIDNo：86)構成的人CD127的氨基酸序列。該技術使用源自靶蛋白的重疊和未重疊片段的寡肽序列庫，并測試它們結合目標抗體的能力。通過結合源自靶蛋白不同部分的不相鄰的肽序列并對該結合肽施加構象剛性(例如通過使用CLIPS支架)(Timmerman等，2007)，可以以極高的可靠性和精確度繪制不連續的表位(Cragg，2011)(Gaseitsiwe等，2010)。此外，使用蛋白水解的保護程序確定表位，允許確定該構象表位包括人CD127的氨基酸序列，所述人CD127的氨基酸序列具有SEQIDNo：115、SEQIDNo：116和SEQIDNo：117。因此，該表位包括源自CD127的2b位點的序列。而且，該表位包括CD127的D1和D2結構域中的序列，以及更具體地，源自D1結構域的序列和源自2b位點的序列。在下文中，將更細致地描述根據本發明的表位。特別地，所述表位由SEQIDNo：115(或SEQIDNo：110)、SEQIDNo：116(或SEQIDNo：86)和SEQIDNo：117(或SEQIDNo：111)以它們在天然CD127中的構象排列構成。在一個具體實施方式中，該單克隆抗體也展現出靶向CD127+細胞的細胞毒性作用，這也生理上地降低了它們的數量(亞群收縮)。本發明因此涉及大分子，例如抗體、抗體的抗原結合片段或含有抗體或其片段的嵌合分子，其(i)通過抗體-抗原相互作用，將受體的α鏈特異性結合至IL-7(命名為CD127)，特別是由人CD127陽性細胞表達的IL-7受體的α鏈，和(ii)不增加TSLP誘導的樹突細胞的成熟(其特征在于例如增加細胞表面抗原CD80和/或CD40的表達)和/或(iii)不誘導CD127內化和/或抑制IL7誘導的CD127內化。在本發明的一個具體實施方式中，所述大分子包括VH鏈，其含有下述氨基酸序列中的至少一個：·VHCDR1SEQIDNo：10；·VHCDR2SEQIDNo：12；·VHCDR3SEQIDNo：14或SEQIDNo：48；·VHSEQIDNo：22和/或VL鏈，其含有下述氨基酸序列中的至少一個：·VLCDR1SEQIDNo：16或SEQIDNo：50；·VLCDR2SEQIDNo：18或SEQIDNo：52；·VLCDR3SEQIDNo：20；·VLSEQIDNo：24。在具體實施方式中，大分子展現出針對表達CD127的人T細胞(CD127+細胞)的細胞毒性活性。在其他實施方式中，該大分子不展現針對表達CD127的人T細胞(CD127+細胞)的細胞毒性活性。本發明也涉及含有所述大分子的組合物、獲得所述大分子的方法、和所述大分子和組合物的應用。在本文中，大分子代表分子量大于500Da的任何分子，特別是生物來源的分子或含有生物來源的片段的分子。大分子包括但不限于多肽和改性多肽，例如糖基化多肽和其綴合物。在本文中，“通過抗體-抗原相互作用特異性結合CD127”的大分子是指所述大分子與CD127之間的相互作用基本上在于與如下相同的相互作用：CD127與CD127特異性抗體之間的這些相互作用。特別地，所述大分子可包括參與所述相互作用的抗體的殘基，其空間構象允許與CD127蛋白質形成相同的化學結合。在一個具體實施方式中，大分子包括抗體的VH鏈和/或VL鏈的至少一個CDR序列。在一個優選的實施方式中，大分子包括抗體的VH鏈和/或VL鏈的全部CDR序列。在一個優選的實施方式中，大分子包括抗體的整個VH鏈和/或整個VL鏈。在具體實施方式中，生產、設計或選擇大分子以識別如下所述的表位(由下述特征的至少一個限定)：(a)表位包括序列，特別是源自CD127的2b位點，特別是源自SEQIDNo：114的第109-127位氨基酸，更特別是源自SEQIDNo：114的第110-125、110-120、112-120位氨基酸，更特別是源自SEQIDNo：114的第114-119位氨基酸(對應SEQIDNo：116)的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸；特別地，表位包括SEQIDNo：116；特別地，包括SEQIDNo：86；特別地，表位包括CD127的P112或L115；(b)除了上述特征(a)，表位包括序列，特別是源自CD127的D1結構域，特別是源自SEQIDNo：114的第1-98位氨基酸的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸；特別地，該表位包括SEQIDNo：115的氨基酸序列(特別地包括ep1(SEQIDNo：110)的氨基酸序列)；(c)除了上述特征(a)，和可選地上述(b)之外，表位包括序列，特別是源自SEQIDNo：114的第180-220位氨基酸，特別是源自第190-200位氨基酸的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸；特別地，該表位包括SEQIDNo：117的氨基酸序列；特別地，包括ep2的氨基酸序列(SEQIDNo：111)；(d)表位包括SEQIDNo：115的序列和SEQIDNo：116的序列，或者表位包括SEQIDNo：117的序列和SEQIDNo：116的序列，特別地，表位包SEQIDNo：115、SEQIDNo：116和SEQIDNo：117的序列；(e)表位包括如上述(a)、(b)、(c)和/或(d)中定義的CD127的序列，并且除了上述明確提到的序列，不含其它CD127的氨基酸序列(超過3個、4個或5個連續的氨基酸)，即，特別地，該表位僅包括源自CD127的下述序列：-源自2b位點的一個序列，特別地，由SEQIDNo：114的第109-127位氨基酸，或SEQIDNo：114的第110-125位、110-120位、或112-120位氨基酸，或SEQIDNo：114的第114-119位氨基酸(對應SEQIDNo：116)構成的序列，或對應SEQIDNo：86的序列，和/或由源自2b位點的3個氨基酸或超過3個、4個、5個、6個、7個氨基酸，和19個氨基酸或少于19個、18個、15個、11個氨基酸的序列構成的序列，特別地，含有CD127的P112或L115的序列；-可選地，除了2b位點的序列之外，源自CD127的D1結構域的一個序列，特別是源自SEQIDNo：114的第98位氨基酸的序列，特別是由SEQIDNo：110或SEQIDNo：115構成的序列，和/或由含有SEQIDNo：115的3個氨基酸或超過3個、4個、5個、6個、7個氨基酸和20個氨基酸或少于20個、18個、16個、11個氨基酸的序列構成的序列，或由SEQIDNo：115的序列中含有的3個氨基酸或超過3個、4個、5個、6個、7個氨基酸和20個氨基酸或少于20個、18個、16個、11個氨基酸的序列構成序列；-可選地，除了2b位點的序列和源自D1結構域的可選序列(如果存在)之外，源自SEQIDNo：114的第180-220位氨基酸的一個序列；特別地，由SEQIDNo：111構成或由SEQIDNo：117構成的一個序列，和/或由含有SEQIDNo：117的3個氨基酸或超過3個、4個、5個、6個、7個氨基酸和20個氨基酸或少于20個、18個、16個、11個氨基酸的序列構成的序列，或由SEQIDNo：117的序列中含有的3個氨基酸或超過3個、4個、5個、6個、7個氨基酸和20個氨基酸或少于20個、18個、16個、11個氨基酸的序列構成的序列；-所述表位可能含有其它氨基酸，只要這些額外的氨基酸不是源自CD127的序列即可(即假定除了如上所述的源自2b位點的序列和可能源自D1結構域的可選序列和源自SEQIDNo：114的第180-220位氨基酸以外，該表位不包括源自CD127序列的超過3個、4個或5個連續的氨基酸)；(f)除了上述(a)(b)、(c)或(d)中所述的特征之外，表位不包括源自SEQIDNo：114的第99-108區域的超過3個、4個或5個連續的氨基酸，不包括源自SEQIDNo：114的第128-179區域的超過3個、4個或5個連續的氨基酸和/或不包括源自SEQIDNo：114的第220-239區域的超過3個、4個或5個連續的氨基酸，特別是不包括源自SEQIDNo：114的第99-108、128-179和220-239區域中的任一個的超過3個、4個或5個連續的氨基酸；(g)表位包括如上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和/或(f)中定義的CD127序列的組合，其中一些氨基酸已經被突變、特別地被刪除和/或被取代，特別地，被具有類似特性的氨基酸取代(保守取代)；特別地，表位由與上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和/或(f)中定義的CD127序列具有至少80％、85％、90％、或95％序列相似性的序列構成，或含有與上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和/或(f)中定義的，以及相關(b)、(c)或(d)中定義的CD127序列具有至少80％、85％、90％、或95％序列相似性的序列，(h)表位是具有上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和/或(g)中定義的特征的構象表位，即包括上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和/或(g)中定義的序列或由上述(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和/或(g)中定義的序列構成，其構象模擬所述序列在天然CD127中的構象(作為單體或作為具有γc和/或與IL7相關的二聚體)；(i)表位含有具有上述(a)、(b)、(c)、(d)、(g)和/或(h)中定義的特征的CD127片段(即一段連續氨基酸)；(j)表位具有上述(g)中定義的特征，并且是通過技術例如CLIPS技術得到的，其允許帶有預測結構的肽組件的合成。在具有(b)和(c)的特征的表位的具體實施方式中，表位包括插入在兩個序列ep1和ep2之間的CD127的氨基酸序列，并且可選地不延伸至包括任何或超過1個在這些序列的上游(即ep1序列的N端)和/或下游(即ep2序列的C端)的人CD127序列中的所述序列的氨基酸。在其他具體實施方式中，表位是這樣的，即ep1或ep2序列沒有一個延伸至包括任何在人CD127序列中的相鄰氨基酸，或者包括人CD127序列(插入兩個序列ep1和ep2之間)中與它們相鄰的氨基酸中的超過7個、5個或1個連續的氨基酸；在這種情況中，ep1和ep2序列的延伸也可以限定為如上所述的上游(ep1的)或下游(ep2的)。在具體實施方式中，包括上述表位序列的CD127序列沒有被延伸至包括源自人CD127序列的與ep1相鄰的超過1個N端氨基酸或超過7個C端氨基酸的相鄰氨基酸，或與ep2相鄰的超過30個N端氨基酸或30個C端氨基酸的相鄰氨基酸。在生產、設計或選擇大分子以識別含有幾個CD127的不連續氨基酸序列的表位(即，CD127的基本序列中不連續的序列)的實施方式中，生產或選擇可以識別含有上述CD127序列之一的表位的抗體是可能的，以及然后從這些抗體中選擇那些能夠識別其它CD127序列的抗體(如果有超過兩個不相鄰的CD127序列待識別，所述后期選擇也可以通過連續選擇來執行)。本發明還包括被本發明的拮抗劑抗體(antagnositantibodies)識別的構象表位。本發明也包括結合該構象表位的抗體。實施方式包括CD127構象表位，其包括(i)與SEQIDNO.115具有至少80％、85％、90％、或95％序列相似性的結構域和/或與SEQIDNO.117具有至少80％、85％、90％、或95％序列相似性的結構域，和(ii)與SEQIDNO.116具有至少80％、85％、90％、或95％序列相似性的結構域。更特別地，CD127構象表位包括SEQIDNo：114的第73-79位氨基酸殘基和/或第114-119位氨基酸殘基和第193-196位氨基酸殘基。本發明包括結合該構象表位的抗體。在具體的實施方式中，生產、設計或選擇大分子以識別構象表位，所述構象表位含有CD127的氨基酸序列，其具有SEQIDNo：115、SEQIDNo：116和SEQIDNo：117的序列。特別地，在上述實施方式中，抗體針對免疫原產生，所述免疫原由上述表位構成或包括上述表位，即最初通過用抗原免疫非人類的動物特別是哺乳動物生產，該抗原含有所述表位或由所述表位構成。相應地，本發明還涉及其表位如上所述的抗原，特別是它作為免疫原在生產抗體中的應用和/或它在選擇和/或測試方法中的應用，用以生產抗體或抗原結合片段或其它大分子。本發明也涉及使用所述抗原的方法。由于除了肽(peptidic)成分之外，抗原可包括非肽(peptidic)成分和/或可含有不形成表位的一部分的肽成分，故應當理解在本文中，除非另有說明或根據上下文顯而易見，否則當提及抗原序列和/或所述序列的特征時，所述序列或特征應該理解為代表抗原的表位部分的序列(或其特征)。如果抗原包括不形成表位的一部分的氨基酸，所述氨基酸優選不包括CD127的超過3個、4個或5個連續的氨基酸。相應地，除非它在技術上不相關，否則本文中公開的關于抗體或其片段的定義和特征類似地適用于本發明的任何大分子。結合CD127根據本發明，“結合”IL-7Rα蛋白質是指抗原抗體類型的相互作用并且具有抗體或其抗原結合片段的“特異性結合”性質，其中“特異性結合”是指抗體或抗原結合片段結合IL-7Rα蛋白質并且它們與其它蛋白質(例如常見的細胞因子受體γ-鏈)不結合或以顯著較弱的親和力結合。優選在生理條件下，特別是從測試溶液的pH和鹽濃度的角度而言，定義和/或確定特異性結合。可以根據實施例中公開的測試來檢測結合和結合特異性，特別地，可以通過Biacore、酶聯免疫吸附測定(ELISA)、或蛋白質免疫印跡(WesternBlot)分析來檢測結合和結合特異性。在本發明的具體實施方式中，當抗體或其抗原結合片段在TSLP-受體中復合時，抗體或其抗原結合片段靶向并結合IL-7-Rα鏈(具有CCRF2；Genbank登錄號：AF338733；Rache等，2001)。在一個具體實施方式中，本發明的抗體或其片段或嵌合分子結合作為分離的蛋白質的CD127，其解離常數(Kd)低于5E-10M。在一個優選的實施方式中，解離常數(Kd)小于1E-10M或小于9E-11M，或低于5E-11M。在具體實施方式中，本發明的抗體或其片段或嵌合分子或其它大分子結合人CD127的抗原，所述人CD127包括ep1序列(SEQIDNo：110)和/或ep2序列(SEQIDNo：111)。在具體的實施方式中，抗原包括人CD127的片段，其包括ep1和ep2(即抗原包括ep1和ep2序列和人CD127的插入(intercalated)序列)。在其它實施方式中，可能除了源自與人CD127序列不同的其它來源(origin)的其它序列以外，抗原僅包括來自人CD127的ep1和ep2序列。在其它實施方式中，ep1和/或ep2序列被延伸至包括源自人CD127的一些其它氨基酸，特別地，ep1延伸至包括至多1個N端氨基酸，ep1延伸至包括至多7個C端氨基酸，ep2延伸至包括至多1個、10個、20個或30個N端氨基酸；ep2延伸至包括至多7個、10個、20個或30個C端氨基酸。特定的抗原包括：一種如上所述的抗原，優選同時包括ep1和ep2，其中含有ep1的CD127序列沒有延伸至包括與人CD127的序列中的所述序列相鄰的氨基酸，或在人CD127的序列中沒有延伸至包括ep1中的超過1個N端氨基酸或超過7個C端氨基酸；以及一種上述抗原，其中，含有ep2的CD127序列不延伸至包括與人CD127的序列中的所述序列相鄰的氨基酸，或在人CD127的序列中沒有延伸至包括ep2中的超過30個N端氨基酸或超過30個C端氨基酸；以及具有這些特征的抗原。在具體實施方式中，本發明的抗體或其片段或嵌合分子或其它大分子結合含有SEQIDNo：115、SEQIDNo：116和SEQIDNo：117的序列的人CD127的抗原。在一些實施方式中，抗原不與IL-7R的表位重疊或不包括IL-7R的表位，所述IL-7R的表位通過選自由C1GM、C2M3、P3A9、P4B3、P2D2、P2E11、HAL403a和HAL403b構成的組的單克隆抗體來識別(如WO2011104687A1所述)。在一些實施方式中，抗體針對抗原產生或結合表位，所述表位不包括任何或一些白介素-7受體α的殘基I82、K84、K100、T105、和Y192，特別是不包括K100和/或不包括T105。在一些實施方式中，抗原或表位不包括K194，或不包括任何或全部選自由人IL-7R的殘基D190、H191、和K194構成的組的殘基。在具體的實施方式中，抗原或表位不包括I82和K84，或不包括K100和T105，或不包括Y192，或不包括D190、H191、Y192和K194。盡管對于IL-7R和TSLPR而言CD127是共同的，但應當注意到在這兩種情況中，抗-CD127的抗體并不必然會識別(即在適當的條件下結合)CD127。而且，即使在IL-7R和TSLPR兩種情況下抗體均結合CD127，但它對IL-7-IL-7R相互作用和TSLP-TSLPR相互作用也不必然具有相同的作用。例如，它可以阻止IL-7結合IL-7R，但不能阻止TSLP結合TSLPR。而且，除了配體-受體相互作用上的不同效應以外，抗體與任一種受體的結合可能具有不同的效應。事實上，與配體無關或結合配體，抗體的結合可能修飾受體的構象，從而活化受體或使受體失活。任一種受體的效應可能是不同的，并且事實上可能會顛倒：失活IL-7R的抗體可能會活化TSLPR，反之亦然。在本文中，活化受體意味著引發至少一些在配體結合它的受體時發生的生物化學變化。這些變化可包括受體結構(例如二聚化)的修飾；受體和聚集體(recruitment)的磷酸化和/或受體-結合蛋白質(例如Janus激酶、STAT轉錄因子等)的磷酸化和/或受體的細胞定位的改變(例如受體內化)。在本文中，使受體失活意味著防止、或恢復(revert)至少一些與它的配體和受體結合相關的生物化學改變。例如，在試劑例如本發明的抗體存在的情況下，受體可能被結構性活化(即甚至在缺失配體的情況下被活化)和失活。作為另外一種選擇，或額外地，配體誘導的活化可通過使受體失活被完全地、或部分地抑制。因此，除了其它機理，失活可通過以下發生：防止配體的結合(和隨后的“活化”事件)、和/或防止與配體的結合相關的結構變化(例如二聚化)和/或受體的細胞定位的變化(例如失活試劑可引發受體內化和/或退化以及從而防止通過配體的活化)。沒有增加TSLP-誘導的樹突細胞成熟本發明的抗體可結合TSLP受體中的CD127(即，當它在CRLF2的復合物中時，可結合CD127，形成TSLP受體)。因此，本發明的抗體可干擾TSLP-誘導的和/或TSLP受體-介導的信號傳導。本申請發明人已經驚訝地發現，現有抗體增加了TSLP誘導的樹突細胞的成熟，所述現有抗體抵抗(或識別)TSLP受體中的CD127并顯示出與TSLP-TSLPR相互作用的一些拮抗作用：所述成熟在用TSLP和抗體處理過的細胞中高于僅用TSLP處理過的細胞。這些傳統抗體增加了TSLP-依賴性樹突細胞成熟。在優選的實施方式中，對于免疫細胞的成熟，特別是樹突細胞的成熟，本發明的抗體或片段與TSLP沒有協同作用。換句話說，本發明的抗體不增加TSLP誘導的免疫細胞的成熟。這種效應對樹突細胞的成熟是特別需要的。應當強調的是，抗-CD127抗體抑制TSLP-誘導的TARC的產生的能力不能被認為是抗體對TSLP-誘導的信號傳導和其后續結果(特別是樹突細胞的成熟)的負(或至少非正)作用的有效的預測物。事實上，如本申請發明人已經發現的，通過使用TSLPR表達CD40或CD80所測量的，甚至有效抑制TSLP誘導的TARC的產生的抗體也可以增加樹突細胞的TSLP依賴性成熟。可以通過作為標志物的細胞標志物CD40和/或CD80的表達測量TSLP誘導的樹突細胞的成熟(Inaba等，1995；Watanabe等，2005b)，所述細胞標志物CD40和/或CD80是一些免疫細胞的成熟的決定因素，特別是一些自身免疫性疾病、哮喘和移植中觀察到的所謂的TH-2分化的決定因素。在具體的實施方式中，通過測定使用TSLP和本發明的大分子處理過的TSLPR陽性細胞的細胞表面標志物CD40和/或CD80的表達相比單獨用TSLP處理過的TSLPR陽性細胞的增加，可以評估TSLP誘導的樹突細胞成熟的增加。在一個具體實施方式中，與單獨用TSLP(沒有大分子)刺激相比時，不增加TSLP誘導的樹突細胞成熟的大分子，特別是抗體或其片段對CD80的表達的增加沒有超過25％。優選地，CD80的表達的增加沒有超過20％，優選沒有超過10％和甚至更優選沒有超過5％。在一個特定優選的實施方式中，與單獨使用TSLP刺激的細胞相比，使用TSLP和大分子刺激的細胞中的CD80的表達沒有增加或降低。在一個具體實施方式中，與單獨使用TSLP(沒有大分子)刺激相比時，不增加TSLP誘導的樹突細胞的成熟的大分子對CD40的表達的增加沒有超過50％。優選地，CD40表達的增加沒有超過25％，優選沒有超過10％和甚至更優選沒有超過5％。在一個具體的優選實施方式中，與單獨使用TSLP刺激的細胞相比，使用TSLP和大分子刺激的細胞中的CD40的表達沒有增加或降低。樹突細胞成熟的測量如實施例(參見特別是實施例9)所示，并可以根據本領域技術人員已知的任何標準方法進行，特別是根據任何適于測定樹突細胞上作為樹突細胞成熟的標志物的CD80和/或CD40的表達的方法來進行。為了在不存在不需要的TSLP信號傳導的增強作用的情況下測定CD127抗體的性質，可以使用表達TESLPR的細胞，例如哺乳動物原B細胞(例如本文所述的BA/F3細胞)。IL7-誘導的α4，β7和α4/β7整合素的表達的抑制在具體的實施方式中，本發明的抗體(或大分子)抑制IL7-誘導的α4，β7和α4/β7整合素的體外表達。本文所述的IL7-誘導的α4，β7和α4/β7整合素的表達，是指α4和β7整合素表達水平的增加和表達α4，β7和/或α4/β7整合素的T淋巴細胞的數量或比例的增加中的一種或兩者。該抑制可能是部分的，即在抗體存在的情況下，IL7的存在使得α4，β7和α4/β7整合素的表達水平增加超過基線水平(即沒有抗體和IL7的水平)，但是低于沒有抗體的情況；或者該抑制可能是完全的，即在IL7和抗體存在的情況下，α4，β7和α4/β7整合素的表達水平不高于基線水平。在具體的實施方式中，本發明的抗體抑制α4，β7和/或α4/β7整合素的體外表達，即α4，β7和/或α4/β7整合素在使用抗體(和IL7和/或無IL7)處理過的細胞中的表達水平低于未處理的細胞(即沒有抗體或IL7)。抑制程度可能是劑量依賴的。如實施例部分所述測量表達的抑制，根據需要本領域技術人員可使之適應于特定抗體、抗體片段或抗原結合結構域或本文公開的其它大分子和/或使之適應于特定疾病模型。在優選的實施方式中，本發明的抗體(或大分子)抑制α4，β7和/或α4/β7整合素的體內表達。在本文中，該表達意味著，相對于未處理過的動物，源自使用抗體處理過的動物的樣品中的(i)α4，β7和/或α4/β7整合素的表達，(ii)α4，β7和/或α4/β7-陽性T-淋巴細胞的數量和/或比例，和/或(iii)α4，β7和/或α4/β7-陽性T淋巴細胞的移植(engraftment)降低。在本文中，移植是指將移植組織或細胞并入宿主體內，其為通常在幾小時至幾天的時間段內發生的過程。在具體的實施方式中，動物是哺乳動物，特別是非人哺乳動物，特別是小鼠。在具體的實施方式中，動物是人。在具體的實施方式中，在注射到受體動物，優選免疫缺陷小鼠中的人淋巴細胞中觀察到該效應。在具體的實施方式中，在免疫缺陷小鼠中注射人PBMC兩周之后，相對于未處理過的小鼠，抗體處理過的小鼠中的整合素β7-陽性T細胞的平均百分比下降了至少25％，優選至少50％。在具體的實施方式中，在免疫缺陷小鼠中注射人PBMC兩周之后，相對于未處理過的小鼠，抗體處理過的小鼠中的整合素β7-陽性植入T細胞的平均百分比下降了至少25％，優選至少50％，以及更優選至少70％。可以通過以下方法測定本發明的抗體或大分子的效應：實施例部分，特別是實施例16中關于α4/β7-整合素和移植物表達中所述的方法，其中，本領域技術人員可以根據需要使之適應于例如特定抗體、片段或其抗原結合結構域或其它大分子和/或使之適應于特定疾病模型。CD127內化的抑制劑(inhibitor)內化是一種細胞過程，細胞表面的受體例如CD127通過其被運輸到細胞胞質區(可能在胞內隔室或膜的表面內或表面上)，因此不再能從胞外區接近，即胞外區的配體不能直接接觸內化的受體。配體，不論是受體的天然配體或任何人工配體或其它結合受體的分子，可和受體一起被內化。大部分受體都經歷恒定的內化，并且它們的細胞表面表達通過用新合成/成熟的受體取代內化和降解的受體或通過直接回收，即將內化的受體運送回細胞表面而保持恒定。一些刺激物可導致內化速率增加和/或取代/循環速率下降，因此導致受體的細胞表面表達的凈下降。在本文中，IL7誘導的CD127的內化表示，在細胞外基質中由IL7的存在(或在IL-7存在下觀察到的)誘導的CD127的細胞表面表達的下降，如同在有限時間孵育后在體外觀察到的一樣，以排除長期效應如轉錄下調。所述限制時間通常為幾十分鐘，優選小于2小時，更優選小于1小時，甚至更優選45分鐘或更短，30分鐘或更短或15分鐘或更短的數量級。在優選的實施方式中，本發明的抗體抑制IL7-誘導的CD127的內化。因此，當與本發明的抗體一起孵育時，IL7的存在誘導CD127的細胞表面表達沒有降低，或誘導CD127的細胞表面表達比沒有抗體孵育的細胞更低的強度降低。在具體實施方式中，當與本發明的抗體一起孵育時，當細胞與5ng/mLIL7在37℃下孵育15分鐘時，CD127細胞表面表達的水平是不用IL7孵育的細胞的細胞表面表達水平的至少80％，優選至少90％。在體外，優選在如上所述的有限時間后測量細胞表面表達。此外，由于大多數細胞內化過程在低溫下被抑制，通常最好在生理溫度，特別是37℃下觀察到該效應。然而，還預期在低溫，特別是4℃下孵育細胞。已知針對受體的抗體可以誘導受體的內化，這意味著在抗體存在下受體的細胞表面表達降低。這可能特別是通過誘導受體的構象變化而產生，其模擬由天然的、內化誘導的配體所誘導的，并且該效應可取決于由抗體識別的表位。如本文所用，“抗體誘導CD127的內化”是指，與抗體不存在下孵育的細胞相比，在抗體存在下孵育的細胞顯示CD127的細胞表面表達降低。優選在有限的孵育時間段之后和在如上所述的溫度條件下，在體外測量細胞表面表達。在優選的實施方式中，本發明的抗體不誘導CD127的內化。因此，相對于在其它條件相同但是不存在抗體的情況下孵育的細胞中的細胞表面表達，在抗體存在的情況下孵育的細胞中CD127在細胞表面表達沒有降低或沒有顯著降低。在具體實施方式中，當在50ng/mL抗體存在下在37℃孵育30至45分鐘時，CD127細胞表面表達水平為其在不存在抗體的情況下孵育的細胞中的水平的至少80％，優選至少90％。這種效應可以在不存在IL7情況下(在抗體處理和未處理的細胞中)觀察到，在IL7存在情況下觀察到，和/或兩種情況下均可以觀察到。上述兩種CD127內化相關特征(即抑制IL7誘導的內化或非誘導內化)可以有助于提高抗體的效率，而兩種特征的組合可能甚至更有效。本文公開了代表優選實施方式的抗體，其中在IL7和所述抗體這二者的存在下，CD127的細胞表面表達沒有顯著降低。在這樣的優選實施方式中，在50ng/mL抗體存在下在37℃下孵育45分鐘(包括在5ng/mLIL7存在下15分鐘)后，CD127細胞表面表達水平是對照細胞中水平的至少80％，優選至少90％，所述對照細胞在不含抗體或IL7的培養基中孵育。CD127-γc鏈相互作用的破壞根據具體實施方式，本發明的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段可以破壞CD127與IL7-R的γc鏈的結合。這意味著，在CD127和γc鏈在無抗體存在下，特別是在IL7存在下可以結合在一起的條件(特別是化學和物理條件)下，抗體的存在顯著降低所述結合。在具體實施方式中，在抗體和IL7的存在下，CD127不結合γc。特別地，在抗體和IL7的存在下，發現與CD127相關(或結合CD127)的γc鏈的量小于不存在抗體(或在另一抗CD-127抗體如MD707-13的存在下)但其它條件相同情況下，特別是在IL7存在下的結合量的80％，優選小于50％，甚至更優選小于25％或10％。可以特別通過本領域技術人員熟知的用于測試蛋白質相互作用并且如本文實施例21所示的共免疫沉淀方法來評估抗體的這種特征。特別地，細胞可以在存在或不存在測試抗體的情況下孵育，然后在允許保存蛋白質復合物的條件下溶解，并且可以對所得裂解物進行抗CD127免疫沉淀，并且通過使用抗-γc抗體的蛋白質印跡評估γc在含有CD127的免疫沉淀復合物中的存在(相反地，可以使用抗-γc抗體進行免疫沉淀，以及使用抗-CD127抗體評估CD127的存在)。獲得這種抗體的一種方法是產生針對包括來自CD127的2b位點的序列的表位的所述抗體，或選擇識別這種表位的抗體。實際上，抗體與對與γc相互作用關鍵的位點的結合可能會例如通過競爭或空間位阻、γc與CD127的相互作用而被破壞。特別地，還可以從抗-CD127抗體中，例如從抗體庫(包括當該文庫不是通過使用包括2b位點的序列的免疫原獲得時)中，通過本領域技術人員已知的并且容易適應于這種目的常規篩選方法，選擇具有這種所需特征的抗體。具體地，例如，CD127(或其單獨的細胞外結構域)可以與通常用于這種篩選的96孔板或類似基底結合。構成文庫的抗體可以單獨添加，一個孔中一個抗體，并且將γc鏈添加到每個孔中。在洗滌平板(plates)后，例如通過基于熒光的方法可以測試每個孔中γc的存在。在含有具有所需特征的抗體的孔中，將不能檢測到γc(或將檢測到少量的γc)。顯然可以修改這個過程，例如在單個斑點(individualspot)中在固體基底上更確切地識別抗體，允許CD127結合點狀(spotted)抗體，并允許γc鏈結合于如此固定的CD127鏈。針對IL-7-IL-7R相互作用的拮抗劑根據具體實施方式，本發明的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段還具有針對白介素7(IL-7)的拮抗劑性質，從而拮抗IL-7與CD127陽性細胞上CD127結合的途徑。“針對IL-7-IL-7R相互作用的拮抗劑性質”是指本發明的靶向IL-7Rα的抗體或其抗原結合片段具有阻止CD127細胞、特別是人效應T細胞、特別是人記憶性T細胞上表達的IL-7受體接近其結合配偶體IL-7，特別是人IL-7的效應。作為拮抗IL-7的結合的結果，本發明的抗體或其功能片段通過阻止IL-7-依賴性胸腺T細胞的產生導致淋巴細胞減少。特別地，拮抗劑性質可以是針對IL-7誘導的IL-7R信號傳導的拮抗作用。由IL-7誘導的IL-7R信號傳導的拮抗劑可以通過如實施例中所述測量STAT5磷酸化的抑制來鑒定。IL7誘導的STAT5的磷酸化是IL7R活化的標志物，并且預期拮抗IL7-IL7R相互作用的抗體可以降低IL7誘導的STAT5的磷酸化。在具體實施方式中，本發明的大分子是由IL-7誘導的IL-7R信號傳導的拮抗劑。在一個具體的實施方式中，本發明的大分子抑制IL7誘導的STAT5的磷酸化。在優選的實施方式中，在低至50ng/ml的抗體濃度下STAT5磷酸化的抑制大于50％，和/或在低至100ng/ml的抗體濃度下STAT5磷酸化的抑制大于80％。STAT5磷酸化的抑制可以通過本領域技術人員已知的方法，特別是通過在實施例部分(特別是實施例3)中所述的方法來評估。“結合TSLP的拮抗劑”由于本發明的抗體結合IL-7R中的CD127，故它們還可以結合TSLPR中的CD127，并且特別是通過空間位阻和/或通過在共同結合位點上的競爭，它們可以抑制TSLP與TSLPR的結合。換句話說，本發明的抗體可以對TSLP的結合呈現拮抗劑活性。“TSLP誘導的TARC生成的抑制劑”在一個具體的實施方式中，本發明的抗體可以抑制CD127陽性細胞中TSLP誘導的TARC生成。如上所述，TSLP刺激的樹突細胞產生升高水平的TARC。這可能是由于它們與TSLPR的結合及其作為TSLP結合的拮抗劑的潛在作用。在一個具體實施方式中，選擇本發明的抗體及其抗原結合片段是因為它們具有不增加其成熟的能力(例如CD40和/或CD80細胞表面標志物的表達的增加確定成熟)。在使用TSLP連同本文所述的抗CD127的抗體或其片段或嵌合分子處理過的細胞中，TSLP誘導的TARC產生水平低于單獨使用TSLP處理過的細胞。換句話說，本發明的大分子可以是TSLP誘導的TARC生成的抑制劑。在本發明的一個實施方式中，如本文所述的抗體或其片段或嵌合分子降低TARC生成的水平。在本發明的一個具體實施方式中，當抗體濃度低至1μg/ml時，與單獨用TSLP處理的細胞中的水平相比，用TSLP和抗體、片段或嵌合分子處理的細胞中TARC生成水平降低超過10％，優選超過20％。TARC生成的測量如實施例(特別是實施例9)中所述，并且可以使用本領域技術人員已知的任何標準方法對來自血液樣品的CD127陽性免疫細胞、特別是樹突細胞進行。“細胞毒性活性”在本發明的一個具體實施方式中，本發明的針對存在于IL-7受體中的CD127分子的抗體或其抗原結合片段還具有對人細胞、特別是表達所述受體的人T細胞的細胞毒性的性質。表達CD127作為IL-7受體鏈的人細胞(其是本發明的抗體及其片段的靶標)主要是T淋巴細胞，更確切地是效應T淋巴細胞亞群，包括初始和記憶性T細胞，但不是調節性的T細胞(Treg)，特別是不是靜息的天然Treg。記憶性T細胞作為抗原引發的結果產生，并且主要由它們的功能特性限定，所述功能特性包括在重新活化和分化為次級效應細胞和記憶細胞時經歷回憶(recall)增殖的能力。類似地，靶向的TSLP受體(作為包括IL-7-Rα鏈的復合物)調節T輔助淋巴細胞，B細胞和樹突細胞分化。根據本發明的一個實施方式，當給藥時，具有“針對T細胞的細胞毒性活性”或細胞毒性性質(細胞毒性抗體)的抗體及其抗原結合片段通過殺死這些細胞導致效應T細胞群的耗竭，并相應地減少這些細胞的數量。相反，這些抗體不改變調節性T細胞亞群或不顯著改變它以允許Treg細胞執行其功能。在該上下文中，在具體實施方式中，已經觀察到，在施用本發明的抗體后，調節性T(Treg)相對效應T(Teff)細胞的比率升高。在一個具體實施方式中，本發明的抗體能夠提高所述比率約10％或更高。在一個具體實施方式中，Treg與Teff的比率的增加為約20％。根據本發明的具體實施方式，細胞毒性抗體顯示抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。根據另一個實施方式，本發明的抗體沒有ADCC性質。當特異性細胞毒性高于10％時，抗體ADCC電位被認為是陽性的。可以在ADCC測定例如實施例中描述的測試(特別是實施例10)中，評價ADCC性質。當抗體是大鼠抗體時，ADCC測定中使用的效應細胞是大鼠的LAK(淋巴因子激活的殺傷)細胞。當抗體被人源化時，ADCC測定可以在人NK細胞上進行。對于CD127陽性細胞具有細胞毒性和拮抗劑性質的本發明的抗體使得這些性質對于效應T細胞，特別是記憶性T細胞的消耗具有累積效應，從而使得能夠實現更強烈地消耗(耗盡CD127+細胞池)以及目標T細胞數量的相應減少。以上段落以及實施例描述了如何測試這些功能特征。以下部分將詳述抗體或片段或嵌合分子的各種結構特征和可能的修飾。鑒于這些指導，本領域技術人員將能夠獲得具有以下結構特征以及所需功能特征的抗體或片段，特別是從具有所需功能特性的抗體例如N13B2開始，因為在一些情況下可以采用一些不會修改功能特征的結構特征和/或通過在引入新的結構特征之后測試功能特性的損失進行預測。此外，由于本文公開的由抗體識別的表位，共享相同功能特征的其他抗體的開發是常規程序，因為可以根據在結合CD127時引發相似作用的能力，選擇針對相同或相似表位產生的抗體。再次，本文公開了直接測試程序，技術人員可以使用這些測試來選擇合適的抗體。在本發明的一個優選實施方式中，大分子是N13B2或具有N13B2的至少一個CDR的抗體，或片段是N13B2的片段。因此，本發明涉及抗體或其片段，其中VH包括以下氨基酸序列中的至少一個，或下述它們優選的人源化變體之一：·VHCDR1SEQIDNo：10；·VHCDR2SEQIDNo：12；·VHCDR3SEQIDNo：14；和/或，其VL包括以下氨基酸序列中的至少一個，或下述它們優選的人源化變體之一：·VLCDR1SEQIDNo：16；·VLCDR2SEQIDNo：18；·VLCDR3SEQIDNo：20。在一個具體的實施方式中，大分子包括N13B2的CDR序列(即VHCDR1SEQIDNo：10，VHCDR2SEQIDNo：12，VHCDR3SEQIDNo：14，VLCDR1SEQIDNo：16，VLCDR2SEQIDNo：18和VLCDR3SEQIDNo：20)的至少2個、3個、4個或5個，其任何數目可被下文所述的它們的優選人源化變體之一替代。在一個具體實施方式中，大分子包括N13B2的所有六個CDR序列，其任何數目可被下述其優選的人源化變體之一替代。在具體實施方式中，大分子包括具有SEQIDNo：22的氨基酸序列的VH鏈和/或具有SEQIDNo：24的氨基酸序列的VL鏈。在具體實施方式中，大分子包括具有SEQIDNo：2和/或SEQIDNo：6的氨基酸序列的重鏈和/或具有SEQIDNo：4的氨基酸序列的輕鏈。關于VH和VL鏈的其它具體實施方式是下文公開的人源化變體。在一個具體的實施方式中，恒定鏈具有如圖12的大鼠IgG1Fc鏈所示的序列(UniprotP20759)和/或SEQIDNo：34的序列。片段本發明的抗體的“抗原結合片段”是抗體的一部分，即對應于本發明的抗體的結構的一部分的分子，其顯示對人IL-7的IL-7受體的α鏈的抗原結合能力，可能以其天然形式；與相應的四鏈抗體的抗原結合特異性相比，這種片段對所述抗原特別表現出相同或基本上相同的抗原結合特異性。有利地，該抗原結合片段具有與相應的4鏈抗體相似的結合親和力。然而，相對于相應的4鏈抗體具有降低的抗原結合親和力的抗原結合片段也包括在本發明內。可以通過測量抗體和所考慮的片段的親和力來確定抗原結合能力。這些抗原結合片段也可以被稱為抗體的功能片段。抗體的抗原結合片段是包括其含有抗原識別位點即人IL-7的IL-7Rα的稱為CDR(互補決定區)或其部分的超變區的片段，從而限定抗原識別特異性。四鏈免疫球蛋白的每條輕鏈和重鏈(分別是VL和VH)具有三個CDR，分別稱為VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3和VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3。因此，本發明特別涉及本發明的抗體的片段，其包括以下所有或選擇的CDR，或由以下所有或選擇的CDR構成：VL-CDR1(SEQIDNo：16)、VL-CDR2(SEQIDNo：18)、VL-CDR3(SEQIDNo：20)和VH-CDR1(SEQIDNo：10)、VH-CDR2(SEQIDNo：12)和VH-CDR3(SEQIDNo：14)、如下所述的它們的人源化變體、或其功能部分，即顯示期望的結合特異性的部分，優選對人IL-7的IL-7Rα具有高親和力的部分。本發明的特定抗原結合片段是組合其CDR1、CDR2和CDR3結構域的本發明抗體的VH鏈的片段，特別是具有本文公開的氨基酸序列的那些VH鏈的片段，包括下文公開的人源化變體的那些VH鏈的片段。本發明的其它片段是組合了其CDR1、CDR2和CDR3結構域的本發明抗體的VL鏈的片段，特別是具有本文公開的氨基酸序列的那些VL鏈的片段，包括下文公開的人源化變體的VL鏈的片段。當CDR3區在抗原識別特異性中表現為決定簇時，特別優選包括或由以下構成的片段：VH-CDR3和/或VL-CDR3，特別是具有本文所公開的氨基酸序列(包括下文所公開的人源化變體)或其功能部分的片段。技術人員將能夠通過參考在這方面提出的標準定義，包括參考編號系統(Martin，2001)或通過參考Kabat的編號系統(Kabat等，1992)或通過應用IMGT“collierdeperle”算法(//www.imgt.org/IMGTindex/Colliers.html，Lefranc等，1999)來確定抗體的各個區域/結構域的位置。在這方面，對于本發明的序列的定義，注意，區域/結構域的定界可以從一個參考系統到另一個參考系統而變化。因此，如本發明中所定義的區域/結構域包括在抗體的可變結構域的全長序列內顯示約+/-10％的相關序列的長度或定位的變化的序列。此外，去免疫殘基可以存在于抗體或其抗原結合片段的可變CDR結構域中。在具體實施方式中，抗體或其片段被去免疫。因此，基于四鏈免疫球蛋白的結構，可以通過與可獲得數據庫和現有技術中的抗體序列進行比較(Martin，2001)，以及特別是通過比較功能結構域在這些序列中的位置來定義抗原結合片段，注意到對于各種類型的抗體，尤其是對于IgG，特別是對于哺乳動物IgG，框架和恒定結構域的位置有良好的定義。這種比較還涉及與抗體的3維結構相關的數據。為了說明本發明的具體實施方式的目的，含有包括所述抗體的CDR的可變結構域的抗體的抗原結合片段包括根據(Kabat等，1992)、(Martin，2001)和(Delves等，2011)明確定義的Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab'、F(ab')2，Fv片段由通過疏水相互作用連接在一起的抗體的VL和VH結構域組成；在dsFv片段中，VH：VL異源二聚體通過二硫鍵穩定；在scFv片段中，VL和VH結構域通過柔性肽接頭彼此連接，從而形成單鏈蛋白。Fab片段是可通過木瓜蛋白酶消化抗體獲得的單體片段；它們包括整個L鏈和H鏈的VH-CH1片段，其通過二硫鍵結合在一起。F(ab')2片段可以通過胃蛋白酶消化鉸鏈區二硫鍵以下的抗體(pepsindigestionofanantibodybelowthehingedisulfide)產生；其包括兩個Fab'片段，以及另外的免疫球蛋白分子的鉸鏈區的一部分。通過切割鉸鏈區中的二硫鍵，可從F(ab')2片段獲得Fab'片段。F(ab')2片段是二價的，即它們包括兩個抗原結合位點，如天然免疫球蛋白分子；另一方面，Fv(構成Fab的可變部分的VH-VL二聚體)、dsFv、scFv、Fab和Fab'片段是單價的，即它們包括單個抗原結合位點。嵌合抗體根據本發明的另一個實施方式，所述抗體是被修飾的，并且因此是嵌合抗體，其包括，在功能抗體中結合在一起的不同抗體的氨基酸殘基的結構域或鏈，特別是從不同動物物種獲得的抗體。在一個具體實施方式中，本發明的大分子是嵌合抗體，其包括來自至少兩種不同物種的抗體片段的組合。在一個具體實施方式中，嵌合抗體包括人抗體的恒定區。這些恒定區在實施例中由Fc片段G1(SEQIDNo：26)或Fc片段G4(SEQIDNo：28)或CLκ片段(SEQIDNo：30)舉例說明。或者，可以使用圖12(UniprotP01857、UniprotP01859、UniprotP01861)和/或SEQIDNo：31、SEQIDNo：32、SEQIDNo：33或SEQIDNo：112的序列描述的人Fc片段。在一個具體的實施方式中，嵌合抗體包括嚙齒動物抗體的可變區和人抗體的恒定區。在一個具體的實施方式中，嵌合抗體包括具有SEQIDNo：2(N13B2-G1m-VH-FcG1m(E333A))或SEQIDNo：6(N13B2-G4m-VH-FcG4m(S228P))序列的VH鏈和具有SEQIDNo：4(N13B2-G1m-VL-CLκ)序列的VL鏈。Affitin、Anticalin和其它抗體模擬物本發明的大分子還包括具有結合模擬抗體的抗原(本文也稱為結合抗原的抗體模擬物)的能力的人工蛋白。這樣的蛋白質包括affitin和anticalin。Affitiin是具有選擇性結合抗原的能力的人工蛋白。它們在結構上衍生自在嗜熱硫化葉菌中發現的DNA結合蛋白Sac7d，其是屬于古細菌域的微生物。通過隨機化Sac7d的結合表面上的氨基酸，例如通過產生對應于Sac7d的結合界面的11個殘基的隨機取代的變體，可以產生affitin文庫并將所得蛋白質文庫進行多輪核糖體展示，親和性可以針對各種靶標，例如肽，蛋白質，病毒和細菌。Affitin是抗體模擬物，并且正在被開發為生物技術中的工具。它們也已被用作各種酶的特異性抑制劑(Krehenbrink等，2008)。技術人員可以使用本領域已知的方法，特別是如專利申請WO2008068637和上述引用的出版物中所公開的方法，特別是噬菌體展示和/或核糖體展示文庫的產生及其篩選，使用本文公開的抗原容易地開發具有所需結合性質的affitin。Anticalin是能夠結合抗原(蛋白質或小分子)的人工蛋白質。它們是衍生自作為天然結合蛋白家族的人載脂蛋白(lipocalin)的抗體模擬物。Anticalin約小8倍，大小約180個氨基酸，質量約20kDa(Skerra，2008)。已經產生了可用于篩選和選擇，特別是具有特異性結合特性的Anticalin的Anticalin噬菌體展示文庫。本領域技術人員可以使用本領域已知的方法，特別是如EP專利EP1270725B1、美國專利US8536307B2(Schlehuber和Skerra，2002)和上述引用的出版物中所公開的方法，特別是噬菌體展示和/或核糖體展示文庫的產生及其篩選，使用本文公開的抗原容易地開發具有所需結合性質的affitin。Anticalin和affitin均可以在包括細菌表達系統的多種表達系統中產生。因此，本發明提供了具有本文所述抗體特征的affitin、anticalin和其它類似的抗體模擬物，特別是關于結合CD127，CD127內化的非誘導和/或抑制、DCs的成熟，所有這些都被預期作為本發明的大分子。人源化在具體實施方式中，本發明的大分子是人源化抗體或其抗原結合片段。因此，最初在動物中，特別是在嚙齒類動物中，特別是在大鼠中獲得，接著進行動物免疫和從雜交瘤產生單克隆抗體后，本發明的抗體在其VH和/或VL序列中通過在框架中和任選地在CDR序列中用氨基酸殘基取代進行修飾。人源化可以通過根據已知技術的表面重建或通過CDR移植來進行。尤其通過用嚙齒類殘基取代人氨基酸殘基來實現表面重建。以保持原始抗體的框架結構以及CDR呈遞的方式進行取代，由此使得表面重建的抗體中的框架和CDR相互作用保持接觸抗原的表面的天然構象，使得其保留抗原結合親和力。本發明抗體的優選實施方式由包括以下輕鏈和重鏈的(大鼠)N13B2抗體的人源化形式代表：具有SEQIDNo：36的序列的N13B2-h1的重鏈，其中大鼠N13B2的CDR序列，以及CDR序列外的幾個其它氨基酸是保守的(conserved)；并且其中所有其它氨基酸均匹配人抗體的序列。該重鏈與人抗體重鏈具有87.8％的同一性。CDR序列外的以下殘基是保守的：Kabat位置H24上的V(圖23中的位置24；人序列中的A)，Kabat位置H37上的V(圖23中的位置37；人序列中的I)，Kabat位置H49上的A(圖23中的位置49；人序列中的S)和Kabat位置H73上的D(圖23中的位置74；人序列中的N)；具有SEQIDNo：38的序列的N13B2-h2的重鏈，其中與N13B2-h1的重鏈相比，在CDR序列外的在Kabat位置H37、H49和H73處的氨基酸已經被修飾為匹配人抗體重鏈的序列；具有SEQIDNo：40的序列的N13B2-h3的重鏈，其中與N13B2-h2的重鏈相比，在CDR3序列中Kabat位置H96(圖23中的位置100)處的M，已經突變為L以匹配人抗體重鏈的序列和/或避免翻譯后修飾。該位置的其它可能的殘基特別包括A、F和I，更優選F或I。因此，N13B2VH的CDR3序列的可能的人源化變體具有SEQIDNo：48的序列。具有SEQIDNo：42的序列的N13B2-h1的輕鏈，其中大鼠N13B2的CDR序列以及CDR序列外的幾個其它氨基酸是保守的，并且其中所有其它氨基酸均匹配人抗體的序列。該輕鏈與人抗體輕鏈具有80％同一性。在CDR序列外的以下殘基是保守的：Kabat位置L48的V(圖24中的位置48；人序列中的I)，Kabat位置L71的Y(圖24中的位置71；人序列中的F)和Kabat位置L87的F(圖24中的位置87；人序列中的Y)；具有SEQIDNo：44的序列的N13B2-h2的輕鏈，其中與N13B2-h1的輕鏈相比，CDR序列外的Kabat位置L48、L71和L87處的三個氨基酸已經被修飾以匹配人抗體輕鏈的序列；具有SEQIDNo：46的序列的N13B2-h3的輕鏈，其中與N13B2-h2的輕鏈相比，分別位于CDR1和CDR2序列內的Kabat位置L31(圖24中的位置31)和/或L52(圖24中的位置53)氨基酸分別從N突變為Q和從S突變為T，以匹配人抗體輕鏈的序列和/或避免翻譯后修飾。L31位置的其它可能的氨基酸包括H和R。CDR3序列的其它可能的突變包括保留L52位置的S和將L51位置(圖24中的位置52)上的N突變為Q、H、K或R。因此，N13B2VL的CDR1序列的可能的人源化變體具有SEQIDNo：50的序列，N13B2VL的CDR2序列的可能的人源化變體具有SEQIDNo：52的序列。多功能抗體或片段本發明的這些基本抗原結合片段可以組合在一起以獲得多價抗原結合片段，例如二聚體(Diabodies)、三聚體(Tribodies)或四聚體(tetrabodies)。這些多價抗原結合片段也是本發明的一部分。在相關的情況下可以組合上述修飾。在具體實施方式中，大分子是作為嵌合抗體或人源化抗體和/或解除免疫的抗體的抗體。獲得本發明的抗體的方法本發明的抗體或其抗原結合片段特別有利地針對是由人T細胞表達的CD127的分子而產生，其可能由天然多肽或重組分子形式的免疫產生。免疫可根據以下實施例中公開的方案進行：使用重組CD127Fc嵌合體(10975-H03HSinoBiological，北京，中國)免疫大鼠，例如可從魯汶大學(比利時)獲得的LOU/CIgk1α系的大鼠。或者，包括SEQIDNo：115(特別是包括SEQIDNo：110)和/或SEQIDNo：117(特別是包括SEQIDNo：111)和//或SEQIDNo：116的氨基酸序列的抗原可以用作免疫原，所述抗原另外包括或不包括如上所公開的其它序列、特別是人CD127的其它序列。根據先前所述的方法(Chassoux等，1988)，通過將脾單核細胞與LOU大鼠免疫細胞瘤IR983F(非分泌型和氮鳥嘌呤抗性細胞系)融合獲得雜交瘤。首先根據分泌的單克隆抗體結合重組CD127分子(CD127Fc嵌合體；10975-H03H，SinoBiological，北京，中國)的能力篩選雜交瘤。然后篩選雜交瘤的單克隆抗體結合人T細胞表達的CD127的能力，以及抑制誘導通過人白細胞上IL-7誘導的STAT-5磷酸化的能力，如圖1所示，以及它們不會增加由TSLP誘導的樹突細胞的成熟的能力。根據本發明的具體實施方式，本發明的人源化抗體通過其可變重鏈(VH)和/或其可變輕鏈(VL)的一個以上CDR區的突變衍生自稱為N13B2的抗體，特別是在VH和/或VL任一中的CDR3、CDR2和CDR1區域中保持至少一個或兩個原始CDR區的抗體，相對于原始CDR1、CDR2或CDR3區，在單獨考慮的CDR區中，所述修飾的抗體具有小于10％的突變氨基酸殘基，優選一個或零個突變的氨基酸殘基，其中所述原始CDR區是：i.具有氨基酸序列SEQIDNo10的VHCDR1；ii.具有氨基酸序列SEQIDNo12的VHCDR2；iii.具有氨基酸序列SEQIDNo14的VHCDR3；iv.具有氨基酸序列SEQIDNo：16的VLCDR1；v.具有氨基酸序列SEQIDNo：18的VLCDR2；vi.具有氨基酸序列SEQIDNo：20的VLCDR3；因此，VHCDR3可以具有SEQIDNo：48的氨基酸序列；VLCDR1可以具有SEQIDNo：50的氨基酸序列；VLCDR2可以具有SEQIDNo：52的氨基酸序列。在具體實施方式中，本發明的抗原結合片段是如先前段落中所述進行修飾的N13B2抗體的抗原結合片段，相對于原始抗原結合片段，所述經修飾的抗原結合片段具有小于10％的突變氨基酸殘基。考慮到本發明提供的教導，為了表達本發明的抗體，本領域技術人員將能夠制備雜交瘤或使用替代技術，例如表達文庫和表達系統，隨后選擇具有由雜交瘤分泌的那些的結構和其性質的那些抗體，特別是其結合和中和性質的那些抗體。可以由本發明的雜交瘤中表達的RNA和所選擇和表達的適當序列充分地制備cDNA文庫。或者，通過合成制備編碼本發明的抗體或其片段的cDNA。根據本發明的“雜交瘤細胞”是由抗體產生細胞(B淋巴細胞)(其來自預先用選擇的免疫原進行免疫的動物)和融合配偶體的融合產生的細胞，所述融合配偶體是骨髓瘤細胞，能為得到的融合細胞提供永生性。骨髓瘤細胞和抗體產生細胞(B細胞如脾細胞)可以是相同的來源，并且是真核細胞，特別是同一動物的哺乳動物細胞。它們可以可選地具有不同的來源，因此產生異種雜交瘤。從不能產生免疫球蛋白的細胞中選擇骨髓瘤細胞例如LOU大鼠免疫細胞瘤IR983F(一種非分泌型和氮鳥嘌呤抗性細胞系)，以使所制備的雜交瘤只分泌具有所需特異性的單克隆抗體。可以使用適合于促進ADCC的其它細胞，例如在以下各頁中描述的用于通過在重組細胞中表達制備抗體的細胞，來代替大鼠免疫細胞瘤。這樣的細胞有利地是具有低巖藻糖基化能力或沒有巖藻糖基化能力的細胞。適合于實施本發明的雜交瘤的制備根據常規技術進行。在本申請的實施例中詳細描述了實施方式，其中具體公開的特征可以適用于用作融合配偶體的其它細胞。抗體的抗原結合片段可以從抗體開始獲得，特別是通過使用根據包括木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化的已知技術的酶消化或使用任何適當的剪切技術來獲得。它們可以可選地在通過與編碼所述片段的氨基酸序列的核酸序列重組而修飾的宿主細胞中表達，或者可以合成，特別是化學合成。因此，本發明的抗體，包括修飾的抗體和抗體的抗原結合片段也可以通過經典的遺傳工程技術制備，例如Sambrook等，(Deininger，1990)和更新版本所述的那些技術。因此，本發明涉及包括信號肽或不包括信號肽的VH和VL多肽版本。在細胞中制備多肽期間信號肽可能是必需的。為了使用本發明的抗體或其功能片段用于對人類患者施用，從本發明的抗體(其將是非靈長類動物抗體，例如實施例中所示的那些)衍生人源化單克隆抗體或嵌合單克隆抗體和/或去免疫抗體可能是有益的，特別是降低接受宿主或患者對所述抗體的免疫反應。這些變體抗體的功能片段也可以作為人源化、嵌合或去免疫的變體獲得。也可以通過將本發明的非人抗體的可變鏈(VH和/或VL)的恒定區中存在的氨基酸殘基取代根據標準定義和編號具有人抗體中相應位置的人類氨基酸殘基而衍生成作為人源化抗體的抗體或其抗原結合片段，其中取代水平為所述框架區中殘基的1％至20％，特別是1％至18％。所述恒定區包括在特別通過參考Kabat編號鑒定的四鏈抗體中定義的框架區(FwR)的那些。根據本發明的修飾抗體的具體實例包括嵌合抗體、人源化抗體和/或去免疫抗體。特定的修飾抗體在CDR區中具有修飾的氨基酸殘基，所述修飾是通過缺失非人抗體的可變區中的T細胞表位導致的去免疫。去免疫可以在確定抗體可變結構域中的T細胞表位后進行，特別是通過計算機(insilico)預測，然后在消除功能性T細胞表位的抗體可變鏈序列中進行點突變。在本發明的一個優選實施方式中，CDR區、特別是CDR3區的修飾限于出于對人體施用的目的而進行去免疫所必需的程度，例如降低T細胞受體對HLA-II類/肽復合物的結合親和力。在一個具體的實施方式中，VH和/或VL的CDR3區不被修飾。在另一個實施方式中，FR區和/或CH區也被修飾，特別是被人源化。因此，本發明范圍內的抗體包括基于上述特征的相應抗體，其是人源化抗體，特別是通過將存在于本發明抗體的框架區中的氨基酸殘基取代根據標準定義和編號在人抗體中具有相應位置的人類氨基酸殘基而獲得的人源化抗體。在用于人源化(包括去免疫)的框架區和/或CDR中的氨基酸殘基的取代水平是所述框架區和/或CDR區中殘基的1％至20％，特別是1％至18％。如上所述，人源化主要靶向原始抗體的框架區。在一些情況下，人源化可以可選地或也涉及CDR區，特別是CDR1和/或CDR2區，并且更具體地稱為去免疫。在具體實施方式中，在每個CDR區中不超過一個氨基酸被修飾。本文公開了源自大鼠抗體N13B2的人源化抗體和/或去免疫化抗體的實例。因此，通過考慮顯示與非人抗體或片段的序列具有最高序列同一性的人種系輕鏈或重鏈框架，以及選擇所述非人抗體或其片段中要被取代的氨基酸殘基、特別是暴露于抗體表面的殘基以符合相應的人殘基，可以實現人源化。在一個具體實施方式中，一些或所有FRL和/或一些或所有FRH區是完全人類的，即是人框架序列的特征。在另一個實施方式中，在一些或所有FR區中選擇的殘基被取代。用于人源化抗體的方法也是本領域公知的，并且例如由Routledege等(EdwardG.Rotledge，1993)所述。這些方法也可以應用于抗原結合片段，例如scFvs。例如，稱為“表面重修”的方法在于用一組人表面殘基替代非人抗體可變區的框架中的一組表面殘基，而稱為CDR移植的方法包括將CDR從非人抗體轉入人抗體的框架區。CDR移植通常通過框架優化完成，包括人框架的一些殘基的置換，以優化結合親和力。框架優化的步驟最近已通過使用組合庫(Rosok等，1996)(Baca等，1997)來簡化。本發明特別涉及通過CDR移植從大鼠N13B2抗體衍生的人源化抗體。在數據庫中選擇具有分別與大鼠N13B2的VH和VL序列具有強同源性的序列的人VH和VL序列。將N13E5的CDR序列移植到這些人序列上。CDR序列外的一些殘基，特別是緊鄰CDR的殘基和稱為Vernier殘基的殘基，可能對抗原識別或親和力具有顯著影響。如上文和實施例部分，特別是實施例12中詳述的，測試了幾種版本的人源化抗體：最保守的版本(其中所有大鼠序列對CDR和上述結構重要的殘基是保守的)、為結構重要的殘基選擇人序列的版本和最接近人序列的版本，其中除了CDR外的結構重要的殘基以外，CDR內部的幾個殘基從初始大鼠序列開始被順序修飾，以便特別地防止翻譯后修飾例如氧化或脫酰胺。另一種可用于抗體人源化的最新策略僅保留輕鏈和重鏈的原始非人CDR3序列，而剩余序列選自天然人V基因文庫(Rader等，1998)。本發明的嵌合的、人源化的和/或去免疫化的抗體可以屬于任何類別的免疫球蛋白，如非修飾的抗體。優選地，它們屬于IgG類的亞類，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。通過將抗體的可變區與合適的接頭或與另一抗體的恒定區組合來制備重組抗原結合片段或嵌合抗體的方法是本領域熟知的。本發明的抗體被稱為單克隆抗體，這意味著就抗原結合特異性和因此就可變區組成而言，這些抗體的組合物是同質的，特別是相同的。因此，即使抗體是通過雜交瘤技術的替代技術獲得的，抗體也可以稱為單克隆抗體。根據另一個實施方式，本發明還涉及嵌合分子，其包括根據本文提供的任何定義的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其功能片段與功能不同的分子結合。本發明的嵌合分子可以是融合嵌合蛋白或由任何合適形式的連接產生的綴合物，所述連接包括與化學或生物基團或與分子例如PEG聚合物或適合于保護免于體內蛋白酶切的另一種保護性基團或分子的共價連接、接枝、化學鍵合，用于改善抗體或功能片段的穩定性和/或半衰期。使用類似的技術，特別是通過化學偶聯或接枝，可以用生物活性分子制備嵌合分子，所述活性分子例如選自毒素，特別是假單胞菌外毒素A(Risberg等，2011)、植物毒素蓖麻毒素的A鏈(vanOosterhout等，2001)或皂草毒素(flaporll等，2006)，特別是治療活性成分，適合于將抗體或功能片段靶向人體的特定細胞或組織的載體(特別包括蛋白質載體)，或者其可以與標記物或與接頭相連，特別是當使用抗體的片段時。抗體或其功能片段的聚乙二醇化(PEG化)是特別感興趣的實施方式，因為其改善活性物質向宿主的遞送條件，特別是用于治療應用。PEG化可以是位點特異性的，以防止干擾抗體或功能片段的識別位點，并且可以用高分子量PEG進行。PEG化可通過存在于抗體或功能片段的序列中的游離半胱氨酸殘基或通過在抗體或功能片段的氨基酸序列中添加游離半胱氨酸殘基來實現。本發明還涉及包括如本文所定義的抗體或其功能片段的組合物，其中所述抗體或其功能片段是抗體或其功能片段的同質群或是單克隆抗體或其功能片段。在一些情況下，可以使用產品的組合物以獲得期望的效果，其中組合物中的每種產品產生至少一種所需效果。在這種情況下，例如，可以組合對IL-7-IL-7R相互作用具有抑制作用的分子和對CD127陽性細胞具有細胞毒性作用的分子。這樣的組合包括在本發明中。重要的是，在本發明中，產物的組合物不應與TSLP協同作用用于樹突細胞的成熟。通常，這涉及將單獨地不與TSLP協同作用用于樹突細胞的成熟的產物進行組合。在具體實施方式中，本發明涉及包括本文所述的抗體、片段或嵌合分子的化合物的組合物或組合體(assembly)，所述組合物包括(i)對CD127陽性細胞、特別是CD127+T細胞具有細胞毒性活性的一組抗體或其抗原結合片段或嵌合分子，和(ii)具有針對人IL-7的拮抗劑性質的一組抗體或其功能片段或嵌合分子，這些組的抗體以混合物組合或分開，并且在后一種選擇中，配制用于組合或順序給藥。抗體和/或功能片段和/或嵌合分子不與TSLP協同作用用于樹突細胞的成熟。本文特別通過參考本發明的抗體提供的定義類似地適用于其抗原結合片段，除非其在技術上顯然不相關。這些定義也適用于本申請中公開的大分子(特別是嵌合抗體或嵌合分子)或包括這些抗體或其抗原結合片段的組合物或衍生自這些抗體的組合物。進一步說明，本發明的抗體的抗原結合片段從概念上或設計的角度來源于抗體，但是可以通過各種技術制備，不一定要求抗體作為產物。本發明還涉及編碼根據本文提供的任何定義的大分子的核酸分子。在具體的實施方式中，本發明的核酸編碼選自由以下構成的組的氨基酸：SEQIDNo：2、SEQIDNo：4、SEQIDNo：6、SEQIDNo：8、SEQIDNo：10、SEQIDNo：12、SEQIDNo：14、SEQIDNo：16、SEQIDNo：18、SEQIDNo：20、SEQIDNo：22、SEQIDNo：24、SEQIDNo：36、SEQIDNo：38、SEQIDNo：40、SEQIDNo：42、SEQIDNo：44、SEQIDNo：46、SEQIDNo：48、SEQIDNo：50、SEQIDNo：52、SEQIDNo：54、SEQIDNo：56、SEQIDNo：110、SEQIDNo：111、SEQIDNo：86、SEQIDNo：115、SEQIDNo：116和SEQIDNo：117。在具體實施方式中，本發明的核酸包括或由以下序列構成：SEQIDNo：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53或55的序列。適合于制備本發明的大分子的這樣的核酸特別選自由以下構成的組：i.編碼VH區且具有SEQIDNo：1或SEQIDNo：5或SEQIDNo：54的序列或編碼VH區的可變區且具有SEQIDNo：21或SEQIDNo：35或SEQIDNo：37或SEQIDNo：39的序列的多核苷酸；ii.編碼VL區且具有SEQIDNo：3或SEQIDNo：7或SEQIDNo：56的序列或編碼VL區的可變區且具有SEQIDNo：23或SEQIDNo：41或SEQIDNo：43或SEQIDNo：45的序列的多核苷酸；iii.編碼具有SEQIDNo：9的序列的VHCDR1區的多核苷酸，iv.編碼具有SEQIDNo：11的序列的VHCDR2區的多核苷酸，v.編碼具有SEQIDNo：13或SEQIDNo：47的序列的VHCDR3區的多核苷酸，vi.編碼具有SEQIDNo：15或SEQIDNo：49的序列的VLCDR1區的多核苷酸，vii.編碼具有SEQIDNo：17或SEQIDNo：51的序列的VLCDR2區的多核苷酸，viii.編碼具有SEQIDNo：19的序列的VLCDR3區的多核苷酸。本發明還涉及關于SEQIDNo：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53或55的序列的經修飾的核苷酸的多核苷酸，以及：(a)所述多核苷酸編碼具有分別為SEQIDNo：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54或56的氨基酸序列的多肽，和/或(b)所述多核苷酸在其全長上與分別具有SEQIDNo：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53或55的序列的多核苷酸中的一個具有至少85％、優選至少90％、更優選至少95％、最優選至少98％或至少99％的同一性，和/或，(c)所述多核苷酸是具有序列SEQIDNo：1、3、5、7、21、23、35、37、39、41、43、45、53或55的序列的多核苷酸的片段，并且編碼包括或由以下組成的多肽：抗原結合片段。本發明的多核苷酸也可以是優化的序列，特別是用于在宿主細胞中表達。該領域中的優化技術是常規技術。本發明的多核苷酸片段有利地具有至少9個核苷酸，特別是至少18個核苷酸的序列，并且短于它們的起始序列，特別是分別短于全長所示的VH或VL序列。根據具體實施方式，除了編碼根據本發明的大分子的序列之外，本發明的多核苷酸可以有利地包括在編碼抗體鏈的序列的上游的編碼信號肽的序列，所述信號肽允許在生產細胞中表達時分泌所述蛋白。它們還可以包括一個或多個編碼一個或多個標記肽的序列，用于檢測和/或促進所述蛋白質的純化。本發明還涉及用于克隆和/或表達本文所公開的多核苷酸的載體。在具體實施方式中，本發明的載體是適于在哺乳動物細胞中克隆和/或表達的質粒，其包括用于轉錄和表達的調節序列。本發明還涉及與本發明的多核苷酸重組的細胞或細胞系，特別是哺乳動物或禽細胞或細胞系。例如中國倉鼠卵巢細胞，進行基因修飾以減少整體(global)巖藻糖基化。事實上，缺乏核心巖藻糖基化的抗體顯示出顯著增強的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)(vonHorsten等，2010)。另一個實例是天然具有低巖藻糖基化性質的EB66細胞系(Olivier等，2010)。因此，本發明還涉及制備抗體或其抗原結合片段的方法，其包括：(a)在用人IL-7受體的人α鏈、優選用包含人CD127序列的其抗原使動物，特別是哺乳動物免疫后獲得雜交瘤，人CD127的序列具有SEQIDNo：115(和/或SEQIDNO：110)和/或SEQIDNo：117(和/或SEQIDNo：111)和/或SEQIDNo：116(和/或SEQIDNo：86)的序列，如上所述，所述抗原含有或不含人CD127的其它序列，并且需要時用相同的免疫原加強所述動物，從響應免疫的動物中回收脾或淋巴結細胞，并將所述細胞與骨髓瘤細胞融合以分離單克隆抗體，和/或(b)在能夠回收抗體的條件下，在細胞中表達編碼此類抗體的多核苷酸，例如本文公開的具有其重組形式的核苷酸序列的多核苷酸，以及(c)回收識別如本文所定義的表位的抗體，所述表位特別地包括來自CD127的2b位點的序列，特別地包括這種序列以及額外的來自CD127的D1結構域的序列，特別是回收具有所需的與人IL-7受體的α鏈的結合親和力的抗體。在本發明的一個具體實施方式中，在呈現低巖藻糖基化性質的細胞如EB66禽類細胞中制備抗體或其片段。本發明還涉及選擇抗體的方法，包括以下步驟：可能通過本文所述的方法之一獲得特異性結合CD127、特別是其上述公開的抗原的抗體或其片段，并從這些抗體中選擇不增加TSLP誘導的免疫細胞特別是樹突細胞成熟的那些抗體、不誘導CD127內化的那些抗體、和/或抑制IL-7誘導的CD127的內化的那些抗體、和/或體外和/或體內抑制α4，β7和/或α4/β7整合素表達的那些抗體。可以使用實施例部分中描述的測試TSLP誘導的細胞表面標志物CD40和/或CD80的表達的增加或降低，或測試對CD127內化的作用或測試對α4，β7和α4/β7整合素的表達的作用的任何方法進行選擇。這樣的測試可以方便地在例如96孔板中進行以允許快速和有效地篩選大量的候選抗體，并且可以通過經典的免疫染色和流式細胞術分析進行讀出。因此，本發明涉及選擇抗體、其抗原結合片段或其它大分子的方法，其包括或由以下步驟中的至少一個組成：a.測試(例如如實施例1、實施例2、實施例6和/或實施例7中所述)具有大分子與CD127、特別是本文公開的其抗原結合能力的大分子；b.測試(例如如圖16和/或實施例5所述)由大分子的存在誘導的CD127在CD127表達細胞中的內化；c.測試(例如如圖16和/或實施例5所述)大分子對CD127表達細胞中IL7誘導的CD127內化的抑制；d.測試(例如如圖5、圖6和/或實施例9中所述)在大分子存在下由TSLP誘導的樹突細胞的成熟的增加；并且任選地包括以下步驟中的至少一個：e.測試(例如如圖1、圖2和/或實施例3中所述)大分子對IL-7誘導的信號傳導、特別是STAT5磷酸化的抑制；f.測試(例如如實施例9、圖5和/或圖6中所述)大分子對TSLP誘導的TARC產生的抑制；g.測試(例如如實施例16、圖19和/或圖20中所述)大分子對α4，β7和/或α4/β7整合素表達、特別是T淋巴細胞上的細胞表面表達的的抑制；h.測試(例如如實施例21、圖28所述)抗體對CD127與γc鏈的結合的破壞，特別是在IL7的存在下。在這些測試步驟中的每一個之后，選擇具有如本文所公開的所需的功能特征的一種或多種大分子。如上所述，當希望抗體識別包括在CD127序列中為不連續的序列的表位時，可以連續地測試由CD127的單一連續序列組成(或基本上由其組成)的表位的片段的識別(或結合)。例如，如果需要獲得識別包括序列SEQIDNo：115、SEQIDNo：116和SEQIDNo：117的表位的抗體，可以首先選擇識別基本上由SEQIDNo：116組成的表位的抗體，然后在這些第一選擇的抗體中選擇識別基本上由SEQIDNo：115組成的表位的抗體，然后在這些第二選擇的抗體中選擇識別基本上由SEQIDNo：117組成的表位的抗體。顯然地，可以相對該順序修改選擇順序，以上僅僅作為一個例子而提供。本發明的另一個目的是包括根據本發明的大分子與藥物載體的藥物組合物，其中所述藥物組合物任選地還包括不同的活性成分。本發明還涉及一種包括本發明的大分子或如上定義的藥物組合物作為活性成分的組合物，其在施用于患者時為適于控制人CD127陽性細胞存活或擴增、特別是人CD127陽性效應細胞、特別是CD127+記憶性T細胞存活或擴增、特別是CD127+和CD8+的記憶性T細胞或是CD127+和CD4+細胞的記憶性T細胞的制劑。在一個具體的實施方式中，包括本發明的大分子作為活性成分的組合物在施用于患者時是適于控制樹突細胞的分化和/或成熟的制劑。本發明的組合物還可以包括具有治療性免疫調節劑作用的另外的化合物，特別是涉及過敏或自身免疫的細胞。為了說明的目的，感興趣的示例性免疫調節劑是靶向T細胞的其他單克隆抗體，例如抗CD3、抗ICOS或抗CD28的抗體或靶向輔助細胞例如CTLA4Ig的重組蛋白或抗體或抗CD40的抗體。本發明還涉及如本文定義或說明的抗體或其抗原結合片段或嵌合分子在有需要的患者中作為組合或附加治療方案中的活性成分的使用。還考慮本發明的大分子、核酸、細胞或細胞系在有需要的患者中作為組合或附加治療方案中的治療活性成分的用途。特別提出如本文所定義的根據本發明的大分子、核酸、載體、細胞、細胞系、藥物組合物或組合物在人類患者中用于治療受免疫應答、特別是受記憶性T細胞應答影響的病理狀況。因此，本發明人提出本文定義的抗體或其抗原結合片段、根據本發明的嵌合分子、藥物組合物或組合物用于治療自身免疫性或過敏性疾病，特別是過敏性皮膚疾病，腸疾病或用于治療移植排斥或用于治療白血病如急性淋巴細胞白血病(例如T-ALL)或淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤，或用于治療癌癥如與CD127+細胞相關的乳腺癌、腎癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌，或用于治療T細胞皮膚淋巴瘤如Sezary淋巴瘤，或用于治療具有IL-7-R/TSLP途徑的功能獲得性突變的急性淋巴細胞白血病。在各種實施方式中，本發明涉及本文定義的大分子的用途，以消耗CD127陽性細胞，同時保留CD127陰性細胞。在各種實施方式中，本發明涉及本文定義的大分子的用途，以防止CD127陽性細胞的分化和/或擴增和/或成熟，特別是由IL-7和/或TSLP誘導的分化、擴增、或成熟，而對CD127陰性細胞幾乎沒有或沒有直接作用。在具體實施方式中，本發明涉及本文定義的大分子的用途，以通過干擾IL-7誘導的信號傳導而保留Treg細胞來消除/中和初始和記憶性T細胞。在一個具體實施方式中，本發明還涉及本文定義的大分子的用途，可能但非排他地通過ADCC(抗體依賴性細胞毒性)和任選地通過CDC(補體依賴性細胞毒性)，從而作為抗體的細胞毒性作用的結果，消耗淋巴細胞亞群或表達CD127(包括正常或病理性T和B淋巴細胞，NK細胞，樹突細胞和包括上皮細胞的其他細胞類型)的其他細胞群。在上述實施方式中，預期用途也適用于本發明的核酸、載體、細胞、細胞系和組合物。“治療”或“治療性處理”是指所進行的施用步驟導致改善有需要的動物或人類患者的臨床病癥，所述動物或人類患者患有與IL-7途徑相關的病癥，即涉及CD127陽性細胞的活化或增殖。這種治療目的在于通過消除或減輕與IL-7途徑相關的病癥相關的癥狀(即涉及CD127陽性細胞的活化或增殖)來改善動物或人類患者的臨床狀態。在優選的實施方式中，根據本發明的治療使恢復健康。在優選的實施方式中，由于免疫細胞、特別是樹突細胞的成熟增加，所述治療沒有不期望的負面效應。本發明包括大分子在治療涉及改變人類患者免疫應答的病理狀態中的用途，導致顯性致耐受狀態或相反缺乏耐受性，其中需要控制免疫應答的水平以及惡性CD127陽性細胞的破壞。本發明提供適用于下述病理學的手段：例如由移植排斥、自身免疫性疾病、過敏性疾病、呼吸道疾病、慢性病毒感染、淋巴瘤、白血病或包括源自實體瘤(例如乳腺癌)的其它癌癥誘發的那些病理學，此時這些病理學與CD127陽性細胞以及IL-7信號傳導途徑相關并且其中必須避免樹突細胞的成熟的增加。在一個具體的實施方式中，本發明涉及本發明的大分子、核酸、細胞、細胞系或組合物在人類患者中的用途，用于治療自身免疫性疾病或過敏性疾病或用于治療白血病，例如急性淋巴細胞白血病或用于治療淋巴瘤，或用于治療癌癥，或用于治療慢性病毒感染，或用于治療炎性疾病，或用于治療呼吸系統疾病，或用于治療與移植相關的癥狀。在一個具體的實施方式中，本發明涉及一種治療方法，包括在人類患者中施用本發明的大分子、核酸、細胞、細胞系或組合物，用于治療自身免疫性疾病或過敏性疾病或治療白血病如急性淋巴細胞白血病或用于治療淋巴瘤，或用于治療癌癥，或用于治療慢性病毒感染，或用于治療炎性疾病，或用于治療呼吸系統疾病，或用于治療與移植相關的癥狀。本發明的其它特征和性質根據從下面的實施例和附圖是明顯的。附圖說明圖1.IL-7R信號傳導的抑制。在對于抗人IL-7Rα單克隆抗體(N13B2(正方形)，N13E5(圓形)和N13K12(三角形))的劑量-應答中抑制IL-7誘導的pSTAT5+T淋巴細胞。pSTAT5(％)：通過FACS測量的磷酸-STAT5陽性細胞的比例(％)。STAT5磷酸化的劑量依賴性抑制對于三種克隆是相似的，全部三種在50ng/ml下有效地抑制磷酸化(約50％抑制)，并且在100至500ng/ml完全抑制磷酸化(>95％抑制)。圖2.通過N13B2mAb對IL-7R信號傳導的抑制。軸如圖1所示。(A)與MD707-3mAb(圓形)相比，在對N13B2mAb(正方形)的劑量-應答中抑制IL-7誘導的pSTAT5+T淋巴細胞，兩者均為嚙齒類。(B)在0.1(空心符號)或5ng/ml(實心符號)重組人IL-7存在下，使用人IgG1(正方形)和人IgG4(圓形)嵌合形式的N13B2進行與(A)相同的實驗。N13B2在抑制STAT5方面比MD707-13更有效(N13B2在100ng/ml下的約50％抑制，對于MD707-13而言需要1000ng/mL)，而N13B2的不同IgG同種型顯示相當的抑制效率。圖3.(A)大鼠N13B2與抗CD127的抗體的結合研究。將N13B2抗體或MD707-1以不同濃度注射到固定有CD127的抗原上。Resp.diff：應答差異。時間：以秒計的時間(總持續時間：20分鐘)。Blk：空白(無抗體)。在BIAeval4軟件上用“二價分析物”模型分析結合和解離曲線。結果示于下表1中。表1.結合研究的結果Ka(1/Ms)Kd(1/s)KA(1/M)KD(M)MD707-12.66E+051.21E-042.19E+094.56E-10N13B22.01E+051.60E-051.26E+107.96E-11表2.在單獨實驗中，(A)中所述N13B2及其嵌合體的Kd圖4.使用重組hCD127抗原通過ELISA測定來測量新抗體N13B2的抗CD127活性。OD450nm：在450nm下的光密度。A.將N13B2(實心圓形)的CD127結合活性與先前抗體代(MD707-1(空心菱形)、3(空心三角形)和6(實心正方形))進行比較。在測定中N13B2表現為最有效的結合物。B.比較不同N13B2形式(大鼠、IgG1(圓形)或IgG4(正方形))之間的CD127活性。沒有觀察到結合活性的顯著差異。表3.所選抗體的ED50圖5.通過髓樣樹突細胞，TSLP誘導的TARC(胸腺和活化調節的趨化因子，CCL17)的產生和CD80細胞表面標志物的表達。無：無刺激。LPS：用脂多糖刺激。TSLP：用TSLP刺激。A)通過ELISA定量上清液中的TARC產生，和B)使用單獨的培養基、1μg/mlLPS或15ng/mlTSLP培養24小時的人血CD1C+樹突細胞，通過其流式細胞術定量CD80細胞表面表達。數據是3次獨立實驗的平均值±標準誤差或平均值(SEM)濃度。圖6.通過抗人CD127的抗體抑制TSLP誘導的TARC生成。通過ELISA對如下條件培養的人血CD1C+樹突細胞的上清液中TARC的生成進行定量：用15ng/mlTSLP和不同濃度的抗人CD127的抗體：N13B2抗體(圓形)、MD707-6(三角形)和作為對照(X)的抗TSLP培養24小時。數據是來自三個不同獻血者的三個獨立實驗的代表值。N13B2僅僅非常溫和地抑制TARC分泌的誘導(在6μg/mL下約20％抑制)，而MD707-13和抗TSLPR則是更有效的抑制劑(分別為約50％和約70％的抑制)。圖7.抗CD127的抗體對TSLP誘導的樹突細胞成熟的CD80和CD40表達標志物的效應。細胞通過15ng/ml的TSLP活化24小時。將6μg/ml的N13B2、MD707-3和MD707-6抗CD127的抗體添加到上清液。通過FACS分析細胞表面的CD80(A)和CD40(B)表達。數據是3個獨立實驗的代表值，并以對照細胞(培養基＝無抗體，使用TSLP)中的表達的百分比表示。被測試的抗體中僅N13B2不增加TSLP處理過的細胞中CD40和CD80的細胞表面表達。圖8.嵌合N13B2(IgG1或igG4)抗人CD127抗體的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。將用作效應物(E)的人NK細胞與作為靶細胞的人CD127轉染的BAF/3細胞系(10效應物對1靶細胞比率)以及與不同濃度的嵌合N13B2IgG1(實心正方形)、N13B-IgG4(空心正方形)或嵌合MD707-3(X)孵育4小時。通過51Cr釋放測定特異性細胞毒性的百分比。圖9.大鼠N13B2抗CD127mAbs改善在人源化免疫缺陷小鼠中化學誘導的結腸炎的功效。從第0天開始每天監測存活(A)和重量變化(B)，在第0天用2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)開始化學處理，在注射PBS(實線/實心三角形)或N13B2抗-IL7Rα抗體(虛線、空心三角形)之后，當直腸給藥時誘導嚴重的結腸炎癥。在(B)中，每個點表示平均重量數據(+/-SEM)；對于Hu-TNBS+PBS組，n＝6，對于TNBS組+抗IL-7Rα，n＝6。在治療組中存活增加并且體重減輕減少。圖10.N13B2_G1M嵌合體VH和VL鏈的核苷酸和氨基酸序列。Fc鏈以小寫字母印刷，每個序列中的三個CDR用下劃線表示。星號(*)表示氨基酸序列中的終止密碼子。圖11.N13B2_G4M嵌合體的核苷酸和氨基酸序列。Fc鏈以小寫字母印刷，每個序列中的三個CDR用下劃線表示。星號(*)表示氨基酸序列中終止密碼子的位置。圖12.三種可選的人Fc鏈(IgG1、IgG2和IgG4)和大鼠N13B2抗體(IgG1)的Fc鏈的氨基酸序列。圖13.抗CD127的ELISA結合測定：包被人CD127Fc并用抗人κ抗體顯示。使用重組hCD127抗原通過ELISA實驗來測量新抗體N13B2的抗CD127活性。比較不同N13B2抗體形式(wt(X)、IgG4人源化h1(實心正方形)、h2(空心圓形)或h3(實心三角形)抗體之間的CD127活性。OD：光密度。表4.所選抗體的ED50圖14.圖14：通過抗CD127抗體對P-STAT5抑制：A.在0.1ng/ml重組人IL-7存在下與大鼠N13B2wt(X)抗體相比，通過T淋巴細胞中人源化N13B2mAb以劑量依賴性方式對IL7誘導的P-STAT5的抑制(N13B2h1(黑色正方形)、h2(空心圓形)和h3(黑色三角形)。B.比較來自先前抗體代的不同抗CD127的抗體抑制IL7依賴性P-STAT5的能力：MD7073(圓形)、MD7074(三角形)和MD70713(正方形)。表5.所選抗體的IC50圖15.人源化抗CD127的抗體相對大鼠抗CD127的抗體的穩定性測定。在37℃下7天后(大鼠N13B2wt(+)或人源化N13B2h3(正方形))和在-80℃下(大鼠N13B2wt(X)或人源化N13B2h3(三角形))和在四次結霜/除霜事件之后(菱形)，通過ELISA測量抗體的濃度。表6.抗體在37℃或-80℃下7天后和4次結霜/除霜事件后的結合活性。表7.人源化抗人CD127的抗體相對大鼠抗人CD127的抗體的穩定性測定：在37℃或-80℃下孵育7天后通過凝膠過濾分析聚集體形成。圖16.通過細胞計數的競爭和內化測定。將人外周血單核細胞與幾種抗CD127mAb在4℃(斜線柱)或37℃(黑色柱)下孵育30分鐘，或在37℃下且不含IL-7的情況下孵育30分鐘然后與5ng/ml重組人IL-7(灰色柱)孵育15分鐘：(A)10μg的克隆MD707-5、MD707-12或MD707-13或嵌合N13B2-G4；(B)50ng的N13B2、HAL克隆H3L4或1A11或作為對照的培養基。然后將細胞在4℃下用市售的抗人CD127mAb染色，以評估細胞膜水平的IL-7受體α鏈表達。在37℃下在IL-7存在或缺失的情況下，MD707-5、MD707-12和MD707-13抗體均誘導了受體的內化，而嵌合N13B2-G4沒有誘導受體的內化。HAL抗體在任何條件下均誘導了CD127的細胞表面表達的減少。4℃下的結果顯示1A11抗體與用于標記的抗體輕微競爭，而HAL顯示出強競爭，N13B2無競爭。在37℃下，在HAL存在下沒有觀察到細胞表面染色，而單獨的1A11誘導CD127的細胞表面表達的強烈降低，并且當與IL-7組合時，細胞表面表達降低約90％。相反，N13B2在4℃下沒有減少CD127的細胞表面表達，單獨使用時它也沒有誘導CD127的細胞表面表達的減少，并且它抑制在IL-7存在下觀察到的降低。圖17.(A)在非人靈長類動物中施用N13B2和MD707-13mAb的藥物動力學和藥效學研究。用10mg/kg的N13B2-IgG1(n＝3，實心正方形)、N13B2-IgG4(n＝3，實心圓形)或MD707-13-IgG4(n＝3，空心圓形)靜脈處理狒狒(東非狒狒)。通過ELISA監測抗CD127mAb的血清濃度。(B)平行地，通過流式細胞術監測CD127在血液T淋巴細胞表面的的表達，并標準化為在注射mAb之前測量的水平(由虛線表示)。*p<0.05。針對所有三種抗體，總血漿水平隨時間具有可比性。在用MD707-13處理～8天后，CD127的細胞表面表達降低，而對于任何測試的N13B2克隆，沒有觀察到這種降低。圖18.用10mg/kg的N13B2-IgG1(n＝3，實心正方形)、N13B2-IgG4(n＝3，實心圓形)或MD707-13-IgG4(n＝3，空心圓形)靜脈內處理狒狒(東非狒狒)。在施用mAbs后第0天和2周后監測血液和淋巴結中調節性T淋巴細胞(CD3+CD4+CD25高Foxp3+)的頻率(表示為CD4陽性T細胞的％)以及調節性T淋巴細胞的絕對計數數目(以細胞/mL表示)。**p<0.01，***p<0.001。所有三種抗體增加調節性T細胞在血液中的總計數和調節性T細胞在血液和淋巴結中的比例。圖19.α4，β7和α4/β7整合素表達的體外抑制。A.用或不用5ng/ml的人IL-7培養9天后，通過FACS測定的α4陽性和α4/β7陽性人T淋巴細胞的百分比。B.與上述相同，在第0天向培養基中加入指定濃度的N13B2mAb。虛線表示對照條件(不含IL-7和N13B2mAb)中的基線水平。人源化N13B2mAb體外防止IL-7誘導的α4，β7和α4/β7整合素表達的增加(其在～2μg/mL抗體下完全被抑制)。圖20.α4，β7和α4/β7整合素表達的體內抑制。在輻照的免疫缺陷小鼠(NOD/SCID/IL-2受體γ鏈敲除小鼠)的腹膜內注射40×106個人外周血單核細胞。在用對照緩沖液(n＝5)或N13B2mAb(5mg/kg，n＝5)治療兩周后，通過FACS評估血液β7-陽性T淋巴細胞(左)和β7-陽性人T淋巴細胞的移植(右)的百分比。**p<0.01。N13B2顯著降低β7陽性T細胞的比例和β7陽性T細胞的移植。圖21.N13B2抗體對DTH模型(體內牛皮癬模型)的影響。通過皮內注射2000(A)或1000(B)單位的純化的結核菌素攻擊BCG-(卡介苗)接種的狒狒(東非狒狒)，以誘導延遲型超敏反應，并且每天記錄紅斑直徑(星號；虛線)。一個月后，用10mg/kg的N13B2-IgG1(n＝3，實心正方形)、N13B2-IgG4(n＝3，實心圓形)或MD707-13-IgG4(n＝3，空心圓形)靜脈處理動物。在施用mAbs后4小時，通過皮內注射2000(A)或1000(B)單位的純化的結核菌素再次攻擊動物以誘導延遲型超敏性反應，并且每天記錄紅斑直徑(實線)。根據第二次攻擊后紅斑直徑的測定可知，N13B2而不是MD707-13抗體，可以抑制記憶性淋巴細胞反應。圖22.用10mg/kg的N13B2-IgG1(n＝3，實心正方形)、N13B2-IgG4(n＝3，實心圓形)或MD707-13-IgG4(n＝3，空心圓形)或對照緩沖液(n＝3，虛線)靜脈內處理狒狒(東非狒狒)。4小時后，動物以10％靜脈內注射1.5ml綿羊紅細胞(SRBC)。在施用SRBC后1周和2周監測特異性抗SRBCIgG滴度，并在第0天標準化為它們的滴度。*p<0.05。根據特異性IgG滴度的測定可知，N13B2而不是MD707-13，可以抑制體液免疫應答。圖23.人源化N13B2VHIgG4的蛋白質序列S228P_h3：灰色的序列是CDR，具有下劃線和加粗的氨基酸是被突變的(V42I、A54S、D82N、M108L)，具有下劃線的序列是突變的IgG4序列(S228P)。圖24.人源化N13B2VL的蛋白質序列Ckappa_h3：灰色序列是CDR，具有下劃線和加粗的氨基酸是被突變的(V54I、Y77F、F93Y+N31Q、S59T)，具有下劃線的序列是突變的IgG4序列(S228P)。圖25.N13B2在炎癥小鼠模型中保護其免于死亡：在人源化小鼠中誘導移植物抗宿主病(參見實施例13)。在未接受治療的第0天注射5千萬個人PBMC(白色正方形，n＝14)或每周三次通過腹膜內注射5mg/kg嵌合N13B2(黑色圓形，n＝19)的NSG小鼠存活的百分比。圖26.N13B2特異性地防止炎癥小鼠模型中的結腸炎癥(參見實施例13)。在安樂死時(即，在25％體重減輕或注射后100天)，炎癥細胞浸潤在第0天注射了5千萬個人PBMC、且每周三次用5mg/kg的N13B2處理(黑色)或不處理(白色)的NSG小鼠的每個組織中，通過組織學在用蘇木素和伊紅染色的10μm載玻片上進行分析。結果如下：A.結腸、B.腸、C.肝臟和D.肺。數據是每組至少n＝8的平均值±SEM。圖27.被N13B2抗體識別的CD127蛋白(UniprotP16871)上的表位結構域。粗體字形的氨基酸對應于形成被N13B2識別的構象表位的序列；灰色背景上的氨基酸對與IL-7的相互作用是重要的；劃刪除線的氨基酸構成CD127的信號肽。圖28.用抗hCD127的抗體對CD127/IL7/CD132復合物進行免疫共沉淀研究(實施例21)。泳道：單獨的1-PBL、2-PBL+IL7、3-PBL+IL7+N13B2、4-PBL+IL7+MD707-13、5-CD132-Fc(72Kda)或CD-127-Fc(80KDa)。在抗hCD127柱(MD707-9)上對樣品進行免疫共沉淀。使用(A)通過過氧化物酶標記的山羊抗兔顯示的兔抗人CD132抗體或使用(B)通過過氧化物酶標記的驢抗大鼠抗體顯示的大鼠抗人CD127抗體，通過蛋白質印跡分析洗脫液。具體實施方式實施例1.新型抗人CD127單克隆抗體(Mabs)的制備和選擇根據常規技術，用重組hCD127-Ig(與免疫球蛋白的恒定片段融合的hCD127(SinoBiologicals，北京，中國；編號10975-H03H))免疫大鼠和衍生單克隆抗體。所用的免疫方案如下所示：使用重組CD127Fc嵌合體(10975-H03HSinoBiological，北京，中國)免疫LOU/CIgk1a菌株的大鼠。將50微克蛋白質懸浮于完全弗氏佐劑中并給予皮下注射。20天后，對懸浮在不完全弗氏佐劑中的蛋白質進行回憶(recall)注射。在第60天進行另一個相似的回憶注射，在第90天用100微克蛋白質進行加強注射(在脾細胞收集前4天)。根據先前所述的方法(Chassoux等，1988)，通過將脾單核細胞與LOU大鼠免疫細胞瘤IR983F(非分泌型和氮鳥嘌呤抗性細胞系)融合獲得雜交瘤。首先根據分泌的單克隆抗體結合重組CD127分子(CD127Fc嵌合體；10975-H03H，北京，中國)的能力篩選雜交瘤。選擇后，將雜交瘤在DMEM完全培養基中培養。上清液通過超濾(Centramate，Pall)而濃縮，并通過蛋白G色譜層析(HiTrap，GeHealthcare)上的親和力而純化。用0.1M、pH2.8的甘氨酸洗脫緩沖液進行洗脫。在針對CD127人的活性ELISA測定中評估所得純化的免疫球蛋白。在基于被重組CD127的分泌抗體識別而選出的第一選擇的克隆中，通過流式細胞術，基于對人T細胞表達的CD127的識別和它們對TSLP的拮抗劑性質，進一步選出2種(克隆)。產生抗體并使用BIAcore技術通過表面等離子體共振測量來表征它們的同種型以及它們的親和力。實施例2.通過ELISA評估抗-h-CD127單克隆抗體的rCD127識別將重組hCD127(SinoBiologicals，北京，中國；編號10975-H08H)固定在塑料上，并加入劑量增加的單克隆抗體以測量結合。孵育和洗滌后，加入過氧化物酶標記的小鼠抗大鼠κ鏈(AbdSerotec)，并通過常規方法顯示。證實每種抗體的結合。實施例3.IL7信號傳導的抑制(pSTAT5)通過ficoll梯度從健康志愿者收獲的人外周血單核細胞(PBMC)，在室溫下在含有不同濃度的感興趣的抗體的無血清培養基中孵育15分鐘，然后與0.1或5ng/ml重組人IL-7(rhIL-7；AbDSerotec編號PHP046)在37℃孵育15分鐘。分析未用rhIL-7處理的PBMC作為背景信號，而將不含抗體的且使用IL-7處理的細胞設定為陰性對照。然后將PBMC快速冷卻并用FACS緩沖液洗滌以終止反應。然后將細胞與冷的Cytofix/Cytoperm溶液(BDBioscience，編號554722)孵育15分鐘，用Perm/Wash緩沖液(BdBioscience)洗滌兩次，并用抗人CD3FITC抗體(BdBioscience編號557694)在冰上染色30分鐘。然后用Perm/Wash緩沖液洗滌PBMC兩次，并在BDPermBufferIII(BdBioscience，編號558050)中透化30分鐘。然后將細胞在FACS緩沖液(和/或含有1％BSA和0.1％疊氮化物的PBS)中洗滌兩次，并在室溫下與抗人pSTAT5Alexa647抗體(BDBioscience，編號612599)孵育30分鐘。在BDCANTOIIFACS儀器上分析樣品。如圖1和圖2所示，N13B2和由其衍生的嵌合抗體(N13B2-G1和N13B2-G4)是STAT5磷酸化的強抑制劑；在抗體濃度低至50ng/ml時具有超過50％的抑制，和在抗體濃度低至100ng/ml時具有超過80％(0.1ng/ml的IL-7)或超過90％(5ng/ml的IL-7)的抑制。實施例4.不同的抗人IL-7Rα單克隆抗體的半抑制濃度(IC50)如表1所示。表8.由100pg/mlrhIL7誘導的不同抗CD127抗體對P-STAT5的IC50IC50N13B2N13E5N13K12MD707-3N13B2-G1N13B2-G4pg/ml43506210902837實施例5.通過細胞熒光測定術對IL7R內化的測定內化測定可以使用共焦顯微鏡進行，如Henriques等(2010)和Luo(2011)等的材料和方法中所詳述。為了觀察在不存在IL-7的情況下CD127的內化，將最終濃度為50ng/ml的抗體hN13B2、HAL克隆H3L4(美國專利8,637,27)或1A11(國際專利申請WO2011094259)，或最終濃度為10μg/ml的抗體MD707-5、MD707-12、MD707-13或N13B2-G4與人PBMC(100000細胞/孔)在無血清培養基(TexMACS，MiltenyiBiotec)中在4℃或37℃溫育30分鐘。為了觀察在不存在IL-7的情況下CD127的內化，在37℃下使用與抗體相同的預溫育條件，然后用0.1ng/ml重組IL7(AbDSerotec，編號PHP046)在37℃刺激細胞15分鐘。反應在4℃終止，細胞用PBS-1％BSA-0.1％疊氮化物洗滌3次，然后用PE標記的、且以1/10稀釋在PBS-1％BSA-0.1％疊氮化物中的抗CD127(克隆hlL7R-M21，BDBioscience，編號557938)染色并在4℃下孵育15分鐘。洗滌后，通過用CantoII細胞計數器(BDBiosciences)的細胞熒光測定法分析細胞。圖16中呈現的結果是三個獨立實驗的代表。該方法容易適應于96孔板，以進行篩選并選擇可以阻斷IL7依賴性或IL7非依賴性CD127內化的抗體。實施例6.抗CD127抗體親和力研究通過在Biacore3000(GEHealthcare)上的表面等離子體共振測量抗hCD127抗體的親和力。通過注射NHS/EDC混合物激活CM5芯片(GEhealthcare)7分鐘。在pH6.2的5mM馬來酸鹽緩沖液中稀釋CD-127Fc(500μg/mL)，并注射琥珀酰亞胺酯殘留物直到達到300RU掛鉤信號(ahooking300RUsignal)。通過注射1M乙醇胺(pH8.5)使游離的反應性殘基失活。將抗體以結果部分中指定的濃度范圍注射到固定化的CD127上。注射速率設定為40μL/min，測量結合3分鐘并解離10分鐘。在每個分析循環之間，通過注射5MMgCl2溶液60秒使得芯片再生。使用BIAeval4軟件上的模型“二價分析物”分析所獲得的傳感圖。如圖3和表2所示，來自大鼠的N13B2和嵌合的N13B2對CD127顯示高親和力，其KD范圍為4.9E-11M-8.E-11M(來自大鼠的N13B2)，3.77.E-10(N13B2-G1)和1.70.E-10(N13B2-G4)。來自大鼠的MD707-1抗體顯示對CD127的親和力低于來自大鼠的N13B2。實施例7.抗CD127的抗體的結合活性對于夾心ELISA，將驢抗人IgG(Fc特異性)抗體以1.2μg/ml包被在P96-平板上，加入純化的抗體以測量標準范圍的功能濃度。孵育和洗滌后，添加小鼠抗人輕鏈κ特異性(Abcam，編號ab79115或Effimune，克隆NaM76-5F3)加上過氧化物酶標記的驢抗小鼠(JacksonImmunoresearch，編號715-036-151)抗體并通過常規方法顯示。通過ELISA(酶聯免疫吸附測定)評價抗hCD127抗體的結合活性。對于ELISA測定，將重組hCD127(SinoBiologicals，北京，中國；編號10975-H08H)以1μg/ml固定在塑料上，并加入純化的抗體以測量結合。孵育和洗滌后，加入過氧化物酶標記的小鼠抗大鼠κ鏈(AbdSerotec)，并通過常規方法顯示。如圖4和表3所示，通過ELISA測量的N13B2抗體的結合活性高，對于大鼠N13B2抗hCD127抗體：ED50＝65.6ng/mL(ED50<75ng/ml和ED50<100ng/ml)；對于衍生自N13B2(cN13B2-G1和cN13B2-G4)的兩種嵌合抗體：ED50為12.0ng/ml和12.6ng/ml(ED50<15ng/ml)。實施例8.穩定性測試將人源化和嵌合純化的N13B2-G1在37℃或-80℃下孵育7天。使用兩種測定來測量抗體的穩定性：通過ELISA測定結合抗CD127，通過凝膠過濾測定聚集體的形成。對于ELISA的活性測定，將重組hCD127(SinoBiologicals，北京，中國；編號10975-H08H)以1μg/ml固定在塑料上，并加入上清液的稀釋液以測量結合。孵育和洗滌后，加入小鼠抗人輕鏈(κ特異性)加上過氧化物酶標記的驢抗小鼠抗體，并通過常規方法顯示。為了分析聚集體形成，在凝膠過濾層析柱(Superdex200，10/300GL，GeHealthcare)上分析樣品以從樣品中分離和評估聚集體和單體。實施例9.TSLP誘導的TARC的生成和樹突細胞成熟的標志物CD80和CD40的表達。使用CD1c(BDCA-1)+樹突細胞分離試劑盒(MiltenyiBiotec，貝爾吉施格拉德巴赫，德國)從健康志愿者(EtablissementduSang，南特，法國)的血液中分離出骨髓樹突細胞(DC)。骨髓樹突細胞在含有10％胎牛血清、1％丙酮酸鹽、1％Hepes、1％L-谷氨酰胺和1％青霉素-鏈霉素的RPMI中培養。在TSLP(15ng/ml)、LPS(1μg/ml)或培養基單獨存在下，在平板96孔板中以5.104個細胞/孔接種細胞，并加入不同濃度的大鼠抗人CD127抗體。在培養24小時時，通過流式細胞術分析細胞的成熟CD80細胞表面標志物(抗CD80-V450(BD#560442))，收集上清液并通過ELISA測定(R&D系統，明尼阿波利斯，美國)分析TARC生成。在不存在抗體或在N13B2或MD707-6或商業抗TSLPR抗體(R&D系統參考AF981)以1μg/ml或6μg/ml存在下，通過測量如上所述的所述生成來評估TSLP誘導的TARC生成的抑制。如圖6所示，N13B2在低至1μg/mL的濃度下抑制TSLP誘導的TARC產生超過25％，即在該濃度下與MD707-6一樣有效。在沒有抗體(在該條件下將表達標準化為100％)或在N13B2、MD707-3或MD707-6抗體以6μg/ml存在下，TSLP誘導的CD40和CD80細胞表面標志物的表達的抑制通過測量如上所述的所述表達(對于CD40，在與上述用于CD80相似的條件下使用抗體(來自BecktonDickinson編號555588的抗CD40-FITC))來評估。如圖7所示，MD707-3和MD707-6均誘導了CD40和CD80表達的增加，而MD707-3是STAT5活化的良好抑制劑，并且是CD127的良好結合劑(binder)(圖2和圖4)；以及MD707-6是TSLP誘導的TARC生成的強抑制劑(圖6)。CD80增加至少20％，CD40增加至少50％。相反，本發明的抗體N13B2不增加TSLP誘導的CD40或CD80的表達。相反，在存在TSLP和抗體的情況下，所述表達比僅單獨存在TSLP的情況更低。實施例10.抗人CD127的單克隆抗體的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)ADCC是指抗體與靶細胞上表達的表位的結合，以及隨后的表達Fc受體的效應免疫細胞(基本上是NK細胞和活化的淋巴細胞)的Fc依賴性募集，導致主要通過基于顆粒酶/穿孔素的機制殺死靶細胞。效應細胞是使用磁珠(NK分離試劑盒，MiltenyiBiotec，貝爾吉施格拉德巴赫，德國)和AutoMACS細胞分選儀器通過陰性選擇從外周血單核細胞分離的新鮮原代人NK細胞。在補充有10％FBS(生命科技)、100IU/ml青霉素(生命科技)、0.1mg/ml鏈霉素(生命科技)、2mML-谷氨酰胺(生命科技)和150IU/ml人IL-2(羅氏，巴塞爾，瑞士)的RMPI1640培養基中，在37℃，5％CO2下過夜培養NK細胞。將靶細胞(人CD127轉染的BAF/3細胞系(Park等，2000))用100μCi(3.7MBq)的51Cr(PerkinElmer)在37℃標記1小時，并用培養基洗滌5次。將靶細胞與稀釋的抗體或與賦形劑(培養基)在室溫下孵育15分鐘，并將10000個細胞置于96孔U型底板中。在37℃下4小時孵育期間，以10：1細胞比率(最終體積：200μl)加入效應T細胞。然后收集總共25μl的上清液，并在γ計數器(Packard儀器)中計數。大鼠來源的MD707-3和嵌合N13B2-G1(因此具有IgG1型Fc結構域)的單克隆抗體確實引發了ADCC。嵌合N13B2-G4(具有IgG4型Fc結構域)沒有顯示任何ADCC活性，并用作陰性對照。有趣的是，親和力、結合和ADCC性質之間沒有直接相關性，表明不能從結合分析中預測ADCC性質。實施例11.抗人CD127的單克隆抗體的核苷酸和氨基酸序列使用RACEPCR技術對N13B2克隆的VH和VL區進行測序。簡言之，提取總RNA，逆轉錄，并使用dATP和末端轉移酶在分子的3'末端對所得cDNA進行聚腺苷酸化。使用oligodT錨定引物和Herculease酶(Stratagene)進行第一次35-循環PCR反應。使用巢式PCR錨定引物進行第二個35-循環PCR。然后將所得的PCR產物在大腸桿菌中TA-克隆，并且在氨芐青霉素上選擇后，通過限制性酶譜和所測序的插入cDNA篩選出所得克隆。實施例12.人源化使用標準CDR-移植技術完成大鼠N13B2單克隆抗體的人源化。該方法的原理是重構人抗體，使其僅含有來自大鼠單克隆抗體的互補決定區(CDR)，目的在于不僅降低人的抗體免疫原性，而且改善CDR-移植的分子的生物物理性質。通過CDR移植的人源化要求來自親本大鼠抗體的抗原結合殘基保留在人源化版本中。發現與CDR相鄰的稱為“微調(Vernier)”殘基的殘基影響CDR構象并微調抗原識別。Chothia和Lesk，(1987)根據“經典(canonical)”殘基分離CDR構象，它們中的一些位于CDR本身內，其他位于框架區中。因此，這些“微調(Vernier)”和“經典(canonical)”殘基的鑒定是關鍵步驟。所使用的方案基于GregWinter及其同事(Paus和Winter，2006)在英國劍橋的醫學研究委員會(MedicalResearchCouncil，Cambridge，UK)首創的方法，并使用Kabat定義的CDR殘基。輸入大鼠N13B2VH和VL序列，通過IgBLAST-在NCBI開發的用于促進免疫球蛋白可變區序列分析的工具(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast；Ye等，2013)搜索IMGT大鼠和人V基因數據庫來完成大鼠N13B2CDR區移植在其上的人構架受體區的選擇。此外，這里應用的策略使用人種系序列，其是不含有在蛋白質和cDNA衍生的序列中發現的體細胞超突變的天然人序列。通常選擇與大鼠VL和VH序列最相似的種系基因。通過親本N13B2VH和VL抗體序列比對并基于以下標準鑒定人種系構架受體(acceptor)VH和VL區：1、通過Kabat定義的框架和CDR的序列同一性，2、相同和兼容的鏈間界面殘基，3、支持具有親本CDR經典構象和微調殘基的環(loops)。針對N13B2，測試了幾種不同的人源化序列以選擇最佳的一種，其保持結合和生物活性。對于N13B2的人源化變體，通過EcoRV在含有hIgG1的CH1-CH2-CH3結構域的pFuseCHIg-hG1e4表達質粒(Invivogen，圖盧茲)中克隆N13B2抗體的人源化重鏈(VH)的可變序列，其在E333A突變以增加ADCC。通過BsiWI在含有人CLκ的pFuse2CLIg-hk表達質粒(Invivogen，圖盧茲)中克隆N13B2抗體的人源化輕鏈(VL)的可變序列。在COS細胞中，我們通過脂質體(lipofectamine)方法共轉染含有VH-hFcG1的質粒與含有VL-CLk的質粒。在溫育48-72h后，回收上清液并通過蛋白G色譜層析(HiTrap，GeHealthcare)上的親和力用0.1MpH為2.8的甘氨酸洗脫緩沖液來純化。將純化的抗體在PBS中透析并濃縮。通過夾心ELISA對它們進行定量，并在針對CD127抗原的活性測定中對它們進行測定。實施例13.抗IL7Rα的抗體對IL-7在不同體內炎癥疾病模型中的研究為了檢查拮抗劑抗體在人源化NSG小鼠中誘導結腸炎的效果，我們在TNBS模型中進行了一系列實驗，其顯示出可測量的效果。半抗原例如TNBS(2，4，6，三硝基苯磺酸)的使用允許誘導免疫模型模擬(Nancey等，2008)。通過在第0天在四種人源化小鼠中直腸內施用溶解于乙醇中的TNBS(SigmaChemical，L'Isled'AbeauChesne，法國)在小鼠中誘導結腸炎。最初，通過吸入氣體混合物使小鼠麻醉。在第7天，在麻醉下通過CO2中毒將動物處死用于幾種研究(數據未顯示)。一些動物因其臨床評分差而在第7天之前處死。因此，從TNBS處理前一天開始，每兩天用PBS或用注射的210μL的0.7mg/mL的N13B2抗IL7Rα處理兩組新的小鼠。進行與模型開發中的那些類似的分析。然后我們在人源化移植物抗宿主病(GVHD)小鼠模型中測試N13B2抗體功效。此模型模擬全球性炎癥性疾病。如先前由Poirier等(2012)所述，將約7至12周齡的NOD/scid/IL-2Rγ-/-(NSG)小鼠(CharlesRiver，L'arbresle，法國)進行輻照(3Gy)，并將來自健康供體的5千萬人PBMC進行腹膜內(i.p.)輸注。然后將動物保持在無菌條件下，并每周監測3次用于體重進展和臨床評價。對照組在輸注細胞后保持未處理，并且治療組從第0天開始每周三次接受腹膜內(i.p.)注射5mg/Kg嵌合N13B2mAb。在體重減輕20％后，對小鼠進行GVHD診斷。將發現體重減輕超過25％動物和從第0天開始存活100天的動物安樂死。安樂死后，將結腸、腸、肝和肺組織在液氮和Tissu-tek中冷凍用于組織學分析。將來自這些組織的冷凍切片(10μm)在室溫下風干1小時，然后在室溫下用丙酮固定10分鐘，然后用蘇木精和曙紅溶液染色。結果如圖25和圖26所示。實施例14.各種臨床參數的分析存活(圖9A)：我們根據化學處理和抗IL7Rα抗體的使用評估存活率。相比Hu-TNBS+PBS組，存活百分比趨向于對Hu-TNBS+IL7Rα組更重要(圖9A)。實際上，我們觀察到Hu-TNBS組+IL7Rα的100％的小鼠存活長達5天，而在Hu-TNBS+PBS組中，三只動物在J5之前必須安樂死。重量(圖9B)：在直腸內注射5％TNBS/乙醇50％的第0天的TNBS處理組中，我們觀察到兩組的體重減輕高達20％。然而，在Hu-TNBS+IL7Rα組中，動物從J3開始增加體重，而在Hu-TNBS+PBS組中，體重持續減輕(圖9B)。重要的是要注意，小鼠必須被處死以收集生物學數據，并且在更長時間的方案將確認重量反彈。存活(圖25)：我們根據人PBMC的注射(GvHD發展)和抗IL7Rα抗體N13B2的使用評估存活率。相比對照動物，當用抗體處理動物時動物的存活率高30％(對照動物在60天后的死亡率為100％)。這種結果表明N13B2抗體保護動物免受GvHD和死亡。組織浸潤(圖26)：對來自處理或未處理的死亡和存活動物(未安樂死)的結腸、腸、肝和肺進行組織學分析其炎癥細胞浸潤率(確定組織學評分)。我們觀察到用N13B2處理的動物的結腸含有比對照更少的細胞浸潤。在兩種條件下，在腸、肝和肺中沒有觀察到差異。用N13B2處理的動物與對照相比顯示30％的存活率。表征炎癥的細胞浸潤在腸、肝和肺組織中的治療沒有改變，表明在該炎癥模型中，N13B2不能阻止這些組織中的炎癥。然而，N13B2誘導了結腸中細胞浸潤減少50％。這種效應可能與N13B2抗體對α4β7整合素表達的活性相關，如圖19和20所示。事實上，已知α4β7整合素在將活化的淋巴細胞歸巢到腸道中起到重要的作用。因此，由N13B2抗體誘導的整合素表達的降低可能是結腸中觀察到的細胞浸潤減少的原因(圖26)。應當強調的是，在其他組織中明顯缺乏的保護可能對本文使用的模型具有特異性，并且不應導致抗體的保護作用限于結腸的結論。特別地，經處理的動物的高得多的存活率顯示抗體的保護作用對動物的整體狀況具有強烈的積極影響。實施例15.非內化CD127抗體的體內效率動物狒狒(東非狒狒，來自CNRSPrimatologyCenter，魯塞，法國)對于所有檢疫試驗都是陰性的，包括結核菌素皮膚試驗。根據法國InstitutNationaldelaSantéEtdelaRechercheMédicale的機構倫理指南的建議，將動物飼養在我們實驗室的大型動物設施中。所有實驗均在使用舒泰(Zoletil)的全身麻醉下進行(Virbac，卡倫，法國)。在接受靜脈注射(i.v.)大劑量10mg/kg的N13B2-IgG1或N13B2-IgG4或MD707-13-IgG4的五只狒狒的DTH實驗中進行藥代動力學和藥效學研究。BCG疫苗接種和DTH測定在DTH皮膚試驗前4周和2周，根據Poirier等(Poirier等，2011)，用卡介苗(BCG)疫苗(0·1ml；2-105UFS；SanofiPasteurMSD，里昂，法國)在腿的上部區域皮內(i.d.)免疫狒狒兩次。為了在DTH皮膚測試前研究抗原特異性T細胞免疫，根據制造商的說明書，通過干擾素(IFN)-g酶聯免疫斑點(ELISPOT)實驗(非人靈長類IFN-gELISPOT試劑盒；R&D系統，明尼阿波利斯，明尼蘇達州，美國)針對新鮮分離的PBMC確定成功的免疫。使用兩次劑量(1000UI或2000UI)的結核菌素純化的蛋白衍生物(PPD；SymbioticsCorporation，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國)以0.1ml在動物右背部的皮膚中兩次皮內注射執行皮內反應(IDR)。鹽水(0.1ml)用作陰性對照。使用游標規(calipersquare)測量注射部位處的皮膚反應。每個硬化紅斑的直徑由兩個觀察者在第3天至第8天期間測量，并且當直徑＞4mm時，其被認為是陽性的。記錄讀數的平均值。在第4天對來自DTH或對照(鹽水)位點的皮膚執行活檢一次，并置于TissueTek最佳切割溫度(OCT)化合物(SakuraFinetek，Villeneuved'Ascq，法國)中用于免疫組織化學分析。在3周的清除期后進行第二次IDR，在用PPD進行第二次攻擊前1天，動物接受一次靜脈內注射10mg/kg嵌合CD127抗體(N13B2-IgG1或N13B2-IgG4或MD707-13-IgG4)。在另外3-6周的清除期后進行第三次IDR，并且動物保持不處理。在一些情況下，在另一個3個月的清除期后進行第四次IDR，并且動物也保持不處理。實施例16.在小鼠模型體外和體內中T細胞表面的α4β7表達：為了測量IL7誘導的α4β7在T細胞表面的表達，用IL7(AbDSerotec，編號PHP046)以5ng/ml在37℃下刺激人T淋巴細胞9天。在4℃下停止反應，洗滌，然后用PerCP/Cy5標記的抗α4(BDBioscience563644克隆9F10)和PE標記的抗β7(BDBioscience，克隆FIB504)染色。通過流式細胞術測量α4整合素和隨后β7陽性細胞的陽性細胞。將N13B2人源化抗體在第0天以0.01至20ug/ml的不同濃度添加至細胞培養物中。在體內，將40×106個人外周血單核細胞腹膜內注射到受照免疫缺陷小鼠(NOD/SCID/IL-2受體γ鏈敲除小鼠)中。在用對照緩沖液(n＝5)或N13B2mAb(5mg/kg，n＝5)處理兩周后，通過流式細胞術來測量血液中β7-陽性T淋巴細胞的百分比，和通過流式細胞術測量β7-陽性人T細胞的移植。通過流式細胞術，使用特異性抗體(來自BD編號57748的PECy7抗-人CD45和來自BD編號550994的PerCPCy5.5抗小鼠CD45)從小鼠CD45陽性細胞中區分出人CD45陽性細胞來測量這種移植，然后分析人β7陽性細胞(BDBioscience，克隆FIB504)。實施例17.使用肽微陣列的抗體譜肽技術的PepStarTM肽微陣列包括來自化學選擇性和共價地固定在玻璃表面上的抗原或其它來源的純化合成肽。優化的親水性連接體部分插入在玻璃表面和抗原衍生的肽序列之間，以避免由空間位阻引起的假陰性。由于技術原因，所有肽含有C末端甘氨酸。對由52個肽組成的肽文庫進行樣品的分析(profiling)實驗。肽的完整列表如下所示：表9.肽微陣列測定中使用的肽列表使用Multiwell格式將總共9個樣品在微陣列載玻片上孵育。對于N13B2抗體和其他樣品，應用4種不同的濃度(10、1、0.1和0.01μg/ml)。平行進行一個陰性對照培養(僅第二抗體)。將人IgG蛋白和小鼠IgG蛋白共同固定在每組肽旁邊作為測定對照。使用兩個載玻片平行進行所有溫育。每個載玻片上的兩個肽-微陣列用作對照孵育，通過單獨施加熒光標記的檢測抗體來評估與肽的假陽性結合。在洗滌和干燥載玻片后，用高分辨率激光掃描儀在635nm下掃描，以獲得熒光強度的圖像。對圖像進行定量以產生每個肽的平均像素值。用1μg/ml的Cy5標記二抗抗大鼠IgG(JIR212-175-082)。緩沖液和溶液。所用的緩沖液是包括0.05％Tween20(JPT)和測定緩沖液T20(Pierce，SuperBlockTBST20，#37536)的TBS緩沖液。采用肽微陣列(JPTPeptideTechnologiesGmbH，柏林，德國；批號2668，Multi-Well溫育室，AxonGenepix掃描儀4200AL，Spot-識別軟件GenePix和MicrosoftExcel、R)進行獲取和分析。實施例18.通過質譜分析進行表位作圖(mapping)使用質譜來鑒定構象表位。使用MALDI質譜儀進行表位的測序。該儀器適于在800和4000Da之間的肽序列。目標蛋白質的消化允許將蛋白質切割成小片段(潛在表位)。理想地，消化酶必須盡可能接近表位的邊界切割。根據重組蛋白序列中的酶截止(cut-off)頻率選擇消化酶。認為第二次消化減少了在第一次消化結束時獲得的表位的大小。根據所選擇的酶，曲線顯著不同。對序列具有最佳消化分布的酶是胰凝乳蛋白酶。對感興趣的序列具有適當截止頻率并且良好分布的第二種酶是GluC。由于表位是構象的，因此親和層析期間優先考慮復合物消化。目的序列的鑒定基于通過形成抗原-抗體復合物保護表位免受酶消化。在通過親和層析和消化后，洗脫表位的片段并通過質譜法(MALDI-TOF-TOFBruker)測序。感興趣的蛋白質的3D結構是可獲得的并且可與獲得的結果進行比較。UniprotP16871[21-239](SeqIDNo：114)：對應于智人白介素-7受體亞單位α的拓撲結構域：ESGYAQNGDLEDAELDDYSFSCYSQLEVNGSQHSLTCAFEDPDVNTTNLEFEICGALVEVKCLNFRKLQEIYFIETKKFLLIGKSNICVKVGEKSLTCKKIDLTTIVKPEAPFDLSVIYREGANDFVVTFNTSHLQKKYVKVLMHDVAYRQEKDENKWTHVNLSSTKLTLLQRKLQPAAMYEIKVRSIPDHYFKGFWSEWSPSYYFRTPEINNSSGEMD在計算機中，CD127消化酶選擇(參見對應于SeqIDNo：114的序列中上述帶下劃線的氨基酸)：選擇胰凝乳蛋白酶作為消化酶。切割位點(粗線)，肽編號，切割的頻率是合適的。選擇Glu-C酶作為第二消化酶。獲得的包括在800和4000Da之間的重量的肽的數量是合適的。Glu-C切割的頻率和切割位點的位置(細線)是合適的。所用的方法是常規的并且是本領域技術人員公知的，并且描述于Suckau等(1990)和Papac等(1994)中。材料和試劑：質譜MALDI-TOF/TOFIIdeBruker；Hi-trapNHS色譜柱(編號：17-0716-01-GEhealthcare)；胰凝乳蛋白酶(編號：-Roche)；GluC(編號：-Roche)；Zip/TIPC18(編號：ZTC18S096-Millipore)；碳酸氫銨(編號：09830-Sigma)；甘氨酸(編號：G7126-Sigma)；NaCl(編號：27800.360-VWR)。階段1：游離蛋白和抗體在溶液中的消化。通過胰凝乳蛋白酶或GluC在室溫或37℃下消化游離抗原和抗體的溶液1小時、2小時、3小時、4小時、5小時和過夜。通過消化的肽的質譜(MS)對消化的肽的進行分析。這些實驗允許建立酶消化(時間和溫度)的合適條件。目的是充分消化抗原，同時盡可能少地影響抗體的結構。最佳條件確定為：胰凝乳蛋白酶消化：在室溫下1小時；Glu-C消化：在37℃過夜。通過質譜MALDI-TOF/TOF分析抗原和抗體的每個消化物。階段2：整體結合的(wholetied)Ac+全抗原的復合物的總消化。按照標準程序，在Hi-TrapNHS柱上進行抗CD127單克隆抗體N13B2-G1(批次210415)的偶聯。柱上的抗原免疫捕獲在1小時期間進行，允許抗原-抗體復合物的形成。N13B2-G1抗體在四個Hi-TrapNHS柱上的偶聯效率如下：84％、84％、83％和83％。獲得了一致和相同的偶聯產率。在由上述對照確定的溫度和持續時間內，以1/50的比例或1mg酶對50mg抗體進行復合物消化。然后用洗滌緩沖液(碳酸氫銨25mM)洗滌柱子以除去和回收未結合的抗原肽。還進行在緩沖鹽水(PBS-2MNaCl)中的洗滌步驟以除去非特異性肽。洗滌后，用洗脫溶劑(50mM甘氨酸pH2)進行洗脫，以特異性提取和回收特異性結合的肽(預測其對應于表位)。MALDI分析：通過疏水色譜在C18基質上濃縮洗滌和洗脫級分。然后通過質譜MALDI-TOF/TOF分析它們。MS分析可以精確測量肽的質量，并將來自游離抗原電腦模擬(insilico)的消化的肽的實驗質量與理論質量進行比較從而允許鑒定肽；如果需要，可以進行MS/MS分析以確認肽的序列。胰凝乳蛋白酶消化后的洗脫液的光譜顯示了具有下述質量的肽的存在：912.49、1086.47、1843.03、2104.16、1944.97、1564.73、1835.97、2022.05、2424.22和2858.42Da，其可以對應于下表10中的抗原肽。表10.胰凝乳蛋白酶消化后獲得的肽(保護免受蛋白水解的序列)Glu-C消化后的洗脫液的譜顯示了我們目標蛋白質的消化肽的存在，其具有對應于下表11中的抗原肽的質量：1200.43、1309.68、2108.97、2191.04、2699.43、3170.68、3264.70Da。表11.在Glu-C消化后獲得的肽(保護免于蛋白水解的序列)這兩種消化使我們能夠鑒定參與hN13B2和CD127抗原之間相互作用的三個位點(下表12)。排除來自鹽緩沖液洗滌的肽以限定(restrict)感興趣的序列。表12.由N13B2保護免遭蛋白水解的人CD127肽的序列N13B2抗體對抗原CD127的表位作圖顯示出對IL7/CD127途徑的抗體活性重要的3種不同序列(圖27)。通過IL7/CD127相互作用的3D晶體學分析(McElroy等，Structure2009，PDB：3DI2)，兩個序列(SeqIDN°115和IDN°117)在結構上是封閉的，并且位于涉及IL7與CD127結合的區域中。第三個鑒定的序列(seqIDN°116)位于受體D2結構域的2b位點中，所述結構域是預測與CD132(受體的γ鏈)相互作用的結構域(Walsh等，2012)。N13B2識別位于抑制IL7-CD127相互作用和CD127-CD132異二聚體形成的2部分蛋白質中的CD127上的構象表位。N13B2的結合必須使WalshST預測的“三元IL7Rα/IL7/g鏈復合物”的形成不穩定，其阻斷復合物的內化。實施例19.結果如先前所述(Henriques等，2010)，單獨的IL-7誘導在T淋巴細胞表面的IL-7受體α鏈(CD127)的快速內化(30-40％)，這是IL-7介導的信號傳導所必需的。在這里我們描述了N13B2mAb阻止IL-7誘導的CD127內化并且自身不誘導這種內化(圖16)。相比之下，我們描述了來自GSK(專利申請WO2011094259)的抗人CD1271A11克隆，在37℃下單獨施用或與IL-7組合施用時，可以顯著降低T淋巴細胞表面的CD127表達(圖16)。使用幾種商業抗IL7R抗體(eBioRDR5和MB15-18C9，數據未顯示)的不同染色觀察到該效應。在非人靈長類動物中以10mg/Kg靜脈內施用嵌合N13B2mAb(用人IgG1或IgG4Fc結構域格式化)后，我們在隨后2周內沒有測量到T淋巴細胞表面的CD127表達的減少(圖17B)。相比之下，在用10mg/kg的抗人CD127MD707-13克隆(用人IgG4Fc結構域進行格式化；WO2013/056984)平行靜脈內處理的其它非人靈長類動物中，我們觀察到CD127在T淋巴細胞表面的顯著降低(60％)(圖17B)。這種在抗-人CD127mAb結合T淋巴細胞后CD127的內化先前也由輝瑞集團發表，其中他們描述了其抗人CD127mAb(克隆HAL-H3L4，美國專利8，637，273)顯著誘導CD127在人和非人靈長類動物血細胞上的活體外內化，以及在靜脈內施用后顯著誘導CD127在非人靈長類動物中的體內內化(Kern等，2013)。在Kern等最近的出版物中，(Kern等，2015)，研究了CD127占用(occupancy)并進行競爭測定。來自BD生物科學的抗CD127HIL-7R-M21克隆顯示與HAL/Ab1抗體(來自Pfizer組)競爭以結合CD127。如本發明的圖16所示，就CD127表達和內化而言，將HAL抗體(克隆H3L4，美國專利8637273)與N13B2和1A11進行比較。這些結果顯示了HAL抗體與HIL-7R-M21之間的競爭，證實了Kern等，2015的數據。然而，N13B2不與HIL-7R-M21競爭。Kern等還顯示HAL/Ab1自身在注射后4至8天誘導細胞表面CD127表達的體內下調。這些結果與本發明的圖17B的具有MD707-13克隆的結果相當。圖17B顯示在注射抗體后4至10天細胞表面的CD127表達的下調。這種體內效應可以與觀察到的CD127體外MD707-13依賴性內化進入到細胞相關。通過肽微陣列和質譜的表位研究鑒定了由CD127上的N13B2識別的構象表位。與識別僅位于D1中的表位的現有技術的抗體(實施例17)相反，該表位位于結構域D1和D2中。此外，圖16顯示現有技術的抗體誘導CD127的內化，而N13B2不誘導。因此，我們得出結論，N13B2不誘導CD127內化的性質與其識別同時位于結構域D1和D2兩者中的表位的性質相關。總之，這些結果和先前的報道顯示，描述阻斷IL-7與IL-7受體結合的抗人CD127mAb(1A11克隆，HAL/Ab1和H3L4克隆和MD707-13克隆)也誘導IL-7受體α鏈內化，其與IL-7受體信號傳導相關并且被IL-7受體信號傳導所需要的。相反并且以令人驚訝的方式，N13B2mAb具有不誘導CD127內化的獨特性質，并且其防止由IL-7誘導的這種內化。這些結果必須與如下觀察有關：在體外有效預防IL-7受體信號傳導(例如STAT5磷酸化，圖14B)的CD127-內化誘導劑mAb(例如MD707-13克隆)不能在體內預防記憶細胞(圖21)或體液(圖22)免疫應答。相比之下，我們描述了N13B2mAb，其有效阻斷IL-7受體信號傳導(STAT5磷酸化)，但不誘導CD127在體外在人T淋巴細胞上內化和不誘導CD127在體內在非人靈長類動物中內化，防止延遲型超敏記憶細胞應答(圖21)以及針對異種綿羊紅細胞的免疫(圖22)。雖然在記憶體液應答的控制上觀察到N13B2的同種型之間沒有差異，但是我們注意到與IgG1相比，IgG4形式的N13B2更有效地防止記憶細胞應答。在MD707-13處理的動物和N13B2處理的動物之間沒有觀察到mAb暴露和血清濃度的差異。類似地，我們還觀察到用N13B2或MD707-13mAb處理的動物中調節性T淋巴細胞的顯著增加(圖22)。人IL-7在體外在人T淋巴細胞上誘導α4和β7整合素的強表達，并且顯著增加表達α4，β7和α4/β7整合素的人T淋巴細胞的頻率(圖19A)，其是T淋巴細胞歸巢和保留在非淋巴組織如腸、腦和皮膚中所必需的(Gorfu等，2009，DeNucci等，2009)。因此，我們觀察到N13B2mAb劑量依賴性地體外抑制α4和β7的表達以及降低α4陽性和α4/β7陽性的人T淋巴細胞的頻率(圖19B)。類似地，在從人外周血單核細胞轉移到免疫缺陷小鼠后，我們觀察到在一周(數據未顯示)和兩周的治療之后，N13B2抗體顯著地和快速地降低β7陽性T淋巴細胞的百分比以及這些細胞的數量(皮內注射(i.d.)移植物)(圖20)。在兩種不同的炎癥模型中獲得的結果顯示，N13B2抗IL7Rα抗體可以是針對炎性疾病，特別是結腸炎的有效治療。實施例20.產生構象表位CLIPS肽可用于充分模擬抗原的天然二級和三級結構，目的是將這些CLIPS肽翻譯成誘導所需抗體的活性和有效免疫原(Boshuizen等，2014)。CLIPS技術包括通過與攜帶2、3或4個錨點的小剛性實體(化學支架)反應的線性肽的(多重)環化。錨僅與肽的一種類型的官能團(即硫醇)反應并通過多個共價鍵連接到肽上。肽折疊在支架周圍并且失去柔性，同時緩慢適應于確定(well-defined)的三維結構，其中支架實體在中心，如“蛛網中的蜘蛛”。該技術利用完全合成的定制支架。CLIPS支架主要在大小、極性、剛性、溶解度、功能和“SS跨度”距離上變化。這些支架用于固定肽的松散末端。當適當地定位在肽序列內時，與線性序列相比，所得到的CLIPS肽可能與完整蛋白上的相應區域的3D結構更類似。CLIPS環化可以在天然L-半胱氨酸殘基上進行，但也可以在序列中幾乎任何所需位置處人工引入的D-和L-(同型)半胱氨酸上進行。因此，CLIPS化肽的結構和尺寸可以隨意改變。環化反應持續不超過30分鐘，在室溫下進行，不需要任何催化。此外，它可以在完全水性條件和中性pH(7.5-8.0)下應用，因此與高度敏感的生物系統如細菌噬菌體相容。最后，反應可以在高稀釋條件(10-100μM)下進行，這促進了高產率的環狀產物并避免了聚合。這種技術是高度通用的，因其易于應用而獨特。在嘗試重建抗受體抗體的線性和不連續表位的嘗試中，將直鏈多聚體重疊肽直接合成到信用卡大小的聚丙烯板上，其C末端共價偶聯到每個3ul孔的底部(每板455個孔)，每個孔含有不同的肽。在每個單結構域肽內，形成環化的二半胱氨酸橋以在板連接的肽中插入受限環。Teeling等，2006，解釋了如何用感興趣的肽產生環化肽，以重建由感興趣的抗體識別的不連續表位。簡言之，首先用沿著肽間隔在4和13個氨基酸之間的半胱氨酸(例如CXXXXC-平板，XXXCXXXXCXXXXXX平板或CXXXXC-平板等)合成板結合的含二半胱氨酸的肽。然后通過在水溶液中用α,α-二溴二甲苯處理將肽環化，以提供含有不同數目氨基酸的半胱氨酸環。這種化學修飾提供了比二硫鍵更穩定的環。(Niederfellner等，2011)實施例21.CD127和γc的共免疫沉淀為了測試N13B2和現有技術抗體對CD127與γc鏈的結合的影響，在由IL-7刺激的細胞中進行共免疫沉淀實驗，并在不存在抗體或在MD707-13或N13B2抗體存在下溫育。在不存在抗體的情況下，顯示CD127和γC共免疫沉淀。細胞與MD707-13的孵育不防止這種共免疫沉淀，而與N13B2的孵育導致不存在這種共免疫沉淀。因此，我們的抗體能夠破壞CD127與γc鏈的結合，而現有技術的抗體不具有這種特征。為了在抗CD127存在下共免疫沉淀復合物CD127-CD132-IL7，將人PBL與大鼠抗-hCD127抗體(10μg/ml的大鼠N13B2或MD707-13)在37℃孵育30分鐘，然后用IL7(AbDSerotec，編號PHP046)以5ng/ml在37℃刺激15分鐘。在4℃下停止反應，并在加入來自共免疫沉淀試劑盒(PierceDirectIP試劑盒，編號26148)的裂解緩沖液之前，用冷PBS洗滌兩次。使用共免疫沉淀試劑盒(PierceDirectIP試劑盒，編號26148)制備純化柱抗人CD127。根據制造商推薦的程序，將柱與75μg非競爭性大鼠抗人CD127(Effimune，MD707-9)偶聯。裂解物在非偶聯柱上預純化以除去非特異性結合物。然后，將裂解物加入抗CD127柱上，并在滾動攪拌下在4℃溫育2小時。用洗滌緩沖液洗滌柱兩次，然后用洗脫緩沖液洗脫。通過Western印跡分析回收的樣品。對于Western印跡，制備SDS-Page凝膠(10％用于分離，4％用于堆積凝膠，具有1.5mm厚度)，并且將50μl變性的洗脫液(用于變性：DTT0.1M和在95℃下10分鐘)加入每個孔中。加入作為用于western印跡檢測的對照的CD127Fc(SinoBiologicals，北京，中國；編號10975-H08H)和CD132Fc(SinoBiologicals，北京，中國；編號10555-H02H)重組蛋白(5μg/孔)。在200V遷移1小時30分鐘后，在20V下在硝酸纖維素膜上轉移35分鐘，在室溫下在5％牛奶中飽和2小時。開始檢測，在4℃下以1/50加入兔抗人CD132抗體(anticorps-en-ligne，法國，編號ABIN741840)過夜，然后用過氧化物酶標記的山羊抗兔(JacksonImmunoresearch，編號111-035-144)以1/2000在室溫下1小時來顯示。去雜交后，將膜與大鼠抗人CD127抗體(Effimune，MD707-9)以1/200在4℃下溫育過夜，并用過氧化物酶標記的驢抗大鼠抗體(JacksonImmunoresearch，編號712-035-153)以1/1000在室溫下1小時來顯示。對于每個顯示，使用ECL(ThermoScientific，編號34080)通過化學發光檢測過氧化物酶，并且在Fuji4000照相機上讀取結果。圖28顯示CD127/IL7/CD132復合物的共免疫沉淀的結果。我們觀察到，除了當細胞與N13B2抗體(28A)溫育時，CD132鏈(60KDa)在任何條件下均與CD127共免疫沉淀。然而，在每個條件下，CD127(70KDa)被deMD707-9抗體良好地免疫沉淀，如圖28B所示，表明N13B2和MD707-13不與MD707-9競爭識別CD127。N13B2抗體在IL-7存在下抑制CD127/CD132的復合物形成。這些結果與N13B2抗體對CD127的表位作圖是一致的，顯示N13B2結合IL7Rα鏈的結構域D2中的2b位點內的氨基酸序列(Walsh等，Immunolrev.2012)。總之，這些結果表明，在IL-7存在下，N13B2抗體是IL7/CD127相互作用的拮抗劑以及是2b位點處的CD127/CD132相互作用的拮抗劑，這可以解釋用來自現有技術的IL7和/或抗CD127抗體觀察到的抗體對CD127內化的抑制活性。以下編號的實施方式構成本發明的優選實施方式。1.抗體或抗體的抗原結合片段或結合抗原的抗體模擬物，其特異性結合CD127并且不誘導CD127內化。2.抗體或其抗原結合片段或其模擬物，特別是根據實施方式1的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其抑制IL-7誘導的CD127的內化。3.根據實施方式1或2所述的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其中在抗體或片段存在下，IL-7處理過的細胞中CD127的細胞表面表達是不存在抗體下溫育的細胞中的水平的至少80％、優選至少90％。4.抗體或其抗原結合片段，其特異性結合CD127，從而破壞CD127與細胞因子受體的γc共用鏈的結合。5.根據實施方式1至3中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，當與CD127結合時，其破壞CD127與細胞因子受體的γc共用鏈的結合。6.根據實施方式4或5中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，在其存在下，與CD127結合的γc的量小于在除無抗體存在外其它條件相同時測量的所述量的80％，優選小于50％，甚至更優選小于25％或10％，特別是當所述測量針對在存在或不存在所述抗體下溫育的細胞裂解物上進行時，所述細胞裂解物包括來自在細胞表面表達IL7受體的完整細胞的包含CD127的分子復合物。7.根據上述實施方式中任一項所述的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其是由IL-7誘導的IL-7R信號傳導的拮抗劑。8.抗體或其抗原結合片段或其模擬物，特別是根據任何上述實施方式的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其特異性結合和/或針對根據實施方式53至67中任一項的抗原或所述抗原的表位而產生。9.特異性結合CD127的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，特別是根據任何上述實施方式所述的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其不增加由TSLP誘導的樹突細胞的成熟。10.根據上述實施方式中任一項所述的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其抑制α4，β7和/或α4/β7整合素的表達。11.根據實施方式10所述的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其抑制體內α4，β7和/或α4/β7整合素的表達，特別是注射在免疫缺陷小鼠中的人T細胞中α4，β7和/或α4/β7整合素的表達。12.特異性結合CD127的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，特別是根據上述實施方式中任一項所述的抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其包括VH鏈，其含有以下氨基酸序列中的至少一個：·VHCDR1SEQIDNo：10；·VHCDR2SEQIDNo：12；·VHCDR3SEQIDNo：14或SEQIDNo：48；或·VHSEQIDNo：22和/或VL鏈，其含有以下氨基酸序列中的至少一個：·VLCDR1SEQIDNo：16或SEQIDNo：50；·VLCDR2SEQIDNo：18或SEQIDNo：52；·VLCDR3SEQIDNo：20；或·VLSEQIDNo：24。13.根據實施方式12所述的抗體或其片段或其模擬物，其包括選自由以下構成的組的至少兩個、三個、四個或五個CDR序列：VHCDR1SEQIDNo：10、VHCDR2SEQIDNo：12、VHCDR3SEQIDNo：14或SEQIDNo：48、VLCDR1SEQIDNo：16或SEQIDNo：50、VLCDR2SEQIDNo：18或SEQIDNo：52和VLCDR3SEQIDNo：20。14.根據實施方式13所述的抗體或其片段或其模擬物，其包括全部六個CDR序列：VHCDR1SEQIDNo：10、VHCDR2SEQIDNo：12、VHCDR3SEQIDNo：14或SEQIDNo：48、VLCDR1SEQIDNo：16或SEQIDNo：50、VLCDR2SEQIDNo：18或SEQIDNo：52和VLCDR3SEQIDNo：20。15.根據實施方式14所述的抗體，其中-VH鏈為具有SEQIDNo：2的序列或SEQIDNo：6的序列或SEQIDNo：54的序列的VH鏈或包括SEQIDNo：22的序列或SEQIDNo：36的序列或SEQIDNo：38的序列或SEQIDNo：40的序列；和-VL鏈為具有SEQIDNo：4的序列或SEQIDNo：56的序列的VL鏈或包括SEQIDNo：24的序列或SEQIDNo：42的序列或SEQIDNo：44的序列或SEQIDNo：46的序列。16.根據上述實施方式中任一項所述的抗體，其是嵌合抗體或人源化抗體或去免疫化抗體。17.根據實施方式13所述的抗體，其是人源化和去免疫化抗體，其中所述重鏈具有SEQIDNo：52的序列，并且所述輕鏈具有SEQIDNo：54的序列。18.大分子，其是包括根據上述任一項實施方式的抗體或其抗原結合片段或其模擬物的嵌合分子，其中所述抗體與功能不同的分子關聯，所述嵌合分子或者是融合嵌合蛋白、或者是因化學基團或分子(例如PEG聚合物或標記的抗體)的共價連接而得到產生的綴合物。19.根據上述實施方式中任一項所述的大分子，其是affitin或anticalin。20.根據上述實施方式中任一項的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其結合CD127M的Kd低于5E-10M，特別是低于1E-10M，特別是低于5E-11M。21.根據上述實施方式中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其顯示對CD127陽性細胞的細胞毒性活性。22.根據上述實施方式中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其不增加由TSLP誘導的樹突細胞的成熟，其中，通過確定同時使用TSLP和所述大分子處理的TSLP受體陽性細胞中的細胞表面標志物CD40和/或CD80的表達相比單獨使用TSLP處理的細胞中的表達的升高，來評估由TSLP誘導的樹突細胞成熟的增加。23.根據實施方式22的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其中與單獨使用TSLP處理的細胞相比，同時使用TSLP和所述大分子處理的TSLP受體陽性細胞中CD80的表達升高了不超過25％，優選不超過10％。24.根據實施方式23的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其中與單獨使用TSLP處理的細胞相比，同時使用TSLP和所述大分子處理的TSLP受體陽性細胞中的CD80的表達沒有升高或降低。25.根據實施方式22的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其中與單獨使用TSLP處理的細胞相比，同時使用TSLP和所述大分子處理的TSLP受體陽性細胞中CD40的表達升高了不超過50％，優選不超過25％。26.根據實施方式25的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物，其中與單獨使用TSLP處理的細胞相比，同時使用TSLP和所述大分子處理的TSLP受體陽性細胞中CD40的表達沒有升高或降低。27.編碼上述實施方式中任一項所述的抗體或其抗原結合片段或大分子的核酸分子。28.根據實施方式27所述的核酸分子，其編碼選自由以下構成的組的氨基酸：SEQIDNo：2、SEQIDNo：4、SEQIDNo：6、SEQIDNo：8、SEQIDNo：10、SEQIDNo：12、SEQIDNo：14、SEQIDNo：16、SEQIDNo：18、SEQIDNo：22、SEQIDNo：24、SEQIDNo：36、SEQIDNo：38、SEQIDNo：40、SEQIDNo：42、SEQIDNo：44、SEQIDNo：46、SEQIDNo：48、SEQIDNo：50、SEQIDNo：52、SEQIDNo：54和SEQIDNo：56。29.根據實施方式28所述的核酸分子，其選自由以下構成的組：SEQIDNo：1、SEQIDNo：3、SEQIDNo：5、SEQIDNo：7、SEQIDNo：9、SEQIDNo：11、SEQIDNo：13、SEQIDNo：15、SEQIDNo：17、SEQIDNo：19、SEQIDNo：21、SEQIDNo：23、SEQIDNo：35、SEQIDNo：37、SEQIDNo：39、SEQIDNo：41、SEQIDNo：43、SEQIDNo：45、SEQIDNo：47、SEQIDNo：49、SEQIDNo：51、SEQIDNo：53和SEQIDNo：55。30.用于克隆和/或表達實施方式27至29中任一項所述的多核苷酸的載體，特別是適于在哺乳動物細胞中克隆和/或表達的質粒。31.與根據實施方式27至30中任一項所述的多核苷酸重組的細胞或細胞系，特別是哺乳動物細胞或細胞系。32.一種藥物組合物，其包括根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物和藥物載體；其中，所述藥物組合物任選地包括另外不同的活性成分。33.包括作為治療活性成分的根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物的藥物組合物或實施方式32所述的藥物組合物，其為適于在施用于人類患者時控制樹突細胞分化/成熟的制劑。34.實施方式32或33所述的藥物組合物，其還包括特別對涉及以下疾病的細胞具有治療性免疫調節劑作用的另外的化合物：自身免疫疾病或過敏性疾病、白血病如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、癌癥、慢性病毒感染、炎性疾病、移植、呼吸道疾病或自身免疫性疾病。35.根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物或根據實施方式27至30中任一項所述的核酸或根據實施方式31所述的細胞或細胞系，其在需要的患者中作為組合或附加治療方案中的治療活性成分使用。36.根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物或根據實施方式27至30中任一項所述的核酸或根據實施方式31所述的細胞或細胞系或根據實施方式32至34中任一項所述的藥物組合物，其用于治療患有疾病的患者，特別是人類患者。37.根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物或根據實施方式27至30中任一項所述的核酸或根據實施方式31所述的細胞或細胞系或根據實施方式32至34中任一項所述的藥物組合物，其用于治療具有疾病風險的患者，特別是人類患者。38.根據實施方式36和/或實施方式37所述的大分子、核酸、細胞、細胞系或藥物組合物的用途，其中所述疾病是自身免疫性疾病，特別是類風濕性關節炎、多發性硬化、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎和狼瘡。39.根據實施方式36和/或實施方式37所述的大分子、核酸、細胞、細胞系或藥物組合物的用途，其中所述疾病是炎性疾病，特別是IBD和腦脊髓炎。40.根據實施方式36和/或實施方式37所述的大分子、核酸、細胞、細胞系或藥物組合物的用途，其中所述疾病是過敏性疾病。41.根據實施方式36和/或實施方式37所述的大分子、核酸、細胞、細胞系或藥物組合物的用途，其中所述疾病是癌癥。42.根據實施方式36和/或實施方式37所述的大分子、核酸、細胞、細胞系或藥物組合物的用途，其中所述疾病是呼吸道疾病。43.根據實施方式36和/或實施方式37所述的大分子、核酸、細胞、細胞系或藥物組合物的用途，其中所述疾病與移植相關，特別是移植的結果。44.一種治療方法，包括將根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物或根據實施方式27至30中任一項所述的核酸或根據實施方式31所述的細胞或細胞系或根據實施方式32至34所述的藥物組合物施用于患有疾病或處于疾病風險中的患者。45.根據實施方式44所述的治療方法，其中所述疾病是自身免疫疾病，特別是類風濕性關節炎、多發性硬化、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎和狼瘡。46.根據實施方式44所述的治療方法，其中所述疾病是炎性疾病，特別是IBD和腦脊髓炎。47.根據實施方式44所述的治療方法，其中所述疾病是過敏性疾病。48.根據實施方式44所述的治療方法，其中所述疾病是癌癥。49.根據實施方式44所述的治療方法，其中所述疾病是呼吸道疾病。50.根據實施方式44所述的治療方法，其中所述疾病與移植相關，特別是移植的結果。51.根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物或根據實施方式27至30中任一項所述的核酸或根據實施方式31所述的細胞或細胞系或根據實施方式32至34中任一項所述的藥物組合物，其用于治療需要移植和/或即將移植的患者，特別是人類患者和/或移植過的患者。52.一種治療方法，包括將根據實施方式1至26中任一項所述的大分子，特別是抗體或其抗原結合片段或其模擬物或根據實施方式27至30中任一項所述的核酸或根據實施方式31所述的細胞或細胞系或根據實施方式32至34所述的藥物組合物施用于需要移植和/或即將移植的患者和/或移植過的患者。53.抗原，其中所述表位包括來自CD127的2b位點的序列或由來自CD127的2b位點的序列組成，特別是包括來自CD127的2b位點的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸。54.根據實施方式53所述的抗原，其中所述表位包括以下序列或由以下序列構成：來自由SEQIDNo：114的第109至127位氨基酸構成的位點的序列，特別是來自由第110至125位、第112至125位、第112至120位氨基酸構成的位點的序列，特別是來自包括來自所述位點的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸的位點的序列。55.根據實施方式53或54中任一項所述的抗原，其中所述表位包括CD127的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸，所述連續的氨基酸包括P112和/或L115。56.根據實施方式53至55中任一項的抗原，其中所述表位由SEQIDNo：116的序列組成或包括SEQIDNo：116的序列，特別是包括SEQIDNo：86的序列。57.根據實施方式53至56中任一項的抗原，其中所述表位還包括來自CD127的D1結構域的序列(特別是至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸)，特別是來自SEQIDNo：114的第1至98位氨基酸序列的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸。58.根據實施方式57所述的抗原，其中所述表位包括人CD127的序列，該人CD127的序列包括或由以下序列構成：SEQIDNo：115的序列，特別是包括或由以下序列構成：SEQIDNo：110。59.根據實施方式53至58中任一項所述的抗原，其中所述表位還包括來自SEQIDNo：114的第180至220位氨基酸的序列，特別是來自SEQIDNo：114的第180至220位氨基酸的至少3個、4個、5個、6個或7個連續的氨基酸；特別是其中來自SEQIDNo：114的第180至220位氨基酸的所述序列包括或由以下序列構成：SEQIDNo：117的序列，特別是包括或由以下序列構成：SEQIDNo：111。60.根據實施方式53至59中任一項所述的抗原，其中所述表位包括或由以下序列構成：由以下組成的人CD127的序列，SEQIDNo：110的序列或SEQIDNo：115的序列；SEQIDNo：111的序列或SEQIDNo：117的序列；和SEQIDNo：86的序列或SEQIDNo：116的序列。61.根據實施方式53至60中任一項所述的抗原，其中所述表位不包括來自SEQIDNo：114的第99-108位氨基酸的序列的超過3個、4個或5個連續的氨基酸和/或不包括來自SEQIDNo：114的第128-179位氨基酸的序列的超過3個、4個或5個連續的氨基酸，和/或不包括來自SEQIDNo：114的第220-239位氨基酸的序列的超過3個、4個或5個連續的氨基酸，特別是不包括來自SEQIDNo：114的任何所述氨基酸序列的超過3個、4個或5個連續的氨基酸。62.根據實施方式53或60中任一項所述的抗原，其中包括SEQIDNo：110的人CD127的表位序列不延伸至包括超過1個N-端氨基酸或超過7個C端氨基酸的與人CD127的序列中的所述序列相鄰的氨基酸。63.根據實施方式61的抗原，其中包括SEQIDNo：110的人CD127的表位序列不延伸至包括與人CD127的序列中的所述序列相鄰的任何N-端和/或C-端氨基酸。64.根據實施方式53至63中任一項所述的抗原，其中包括SEQIDNo：111的人CD127的表位序列不延伸至包括超過30個N-端氨基酸或超過30個C-端氨基酸的與人CD127的序列中的所述序列相鄰的氨基酸。65.根據實施方式64的抗原，其中包括SEQIDNo：111的人CD127的表位序列不延伸至包括與人CD127的序列中的所述序列相鄰的任何N-端和/或C-端氨基酸。66.根據實施方式53至65中任一項所述的抗原，其中所述表位是構象表位，特別是其中包括在所述表位中的來自CD127的肽處于一種構象中，其模擬在天然CD127或其胞外結構域中的相應肽的構象，特別是在CD127中沒有配體的單體形式的相應肽的構象，結合γc的形式的相應肽的構象和/或結合IL7的形式的相應肽的構象。67.根據實施方式66所述的抗原，其中所述表位是構象表位，其中來自CD127的肽與剛性分子骨架結合，所述剛性分子骨架使它們保持所需的構象，特別是使用CLIPS技術獲得的該抗原。68.根據實施方式53至67中任一項所定義的表位。69.核酸，其編碼如實施方式53至67中任一項所定義的抗原。70.一種制備抗體的方法，包括針對根據實施方式53至67中任一項所定義的抗原對非人動物進行免疫。71.一種選擇抗體，抗體片段或抗體模擬物的方法，特別是選擇如實施方式70中獲得的抗體，其片段或模擬物的方法，包括測定所述抗體與實施方式53至67中任一項所定義的至少一種抗原的結合能力的步驟，特別是其中所述方法包括幾個連續的這種步驟，每個步驟測定與由CD127的單個連續序列構成的不同的肽的結合能力。72.一種選擇大分子，特別是抗體，特別是如實施方式70中獲得的抗體，或該抗體的抗原結合片段或模擬物的方法，包括或者由以下步驟構成：測試大分子與CD127，特別是如實施方式53至67中任一項所定義的抗原的結合能力的步驟，和任選地選擇根據實施方式20所述的大分子的步驟。73.一種選擇根據實施方式71或72中任一項所述的大分子的方法，其中所述抗原包含幾種CD127的非連續肽，并且其中所述方法包括幾個步驟，每個所述步驟由測試所述大分子與所述CD127多個肽中的一個的結合能力組成。74.一種方法，特別是一種根據實施方式71至73中任一項所述的選擇大分子，特別是抗體，特別是如實施方式70中獲得的抗體，或該抗體的抗原結合片段或模擬物的方法，其包括或由以下步驟構成：測試由存在的大分子誘導的CD127表達細胞中CD127的內化的步驟。75.一種方法，特別是一種根據實施方式71至74中任一項所述的選擇大分子，特別是抗體，特別是如實施方式70中獲得的抗體，或該抗體的抗原結合片段或模擬物的方法，其包括或由以下步驟構成：在表達CD127細胞中測試大分子對IL-7誘導的CD127內化的抑制的步驟，和任選地選擇根據實施方式3的大分子的步驟。76.一種方法，特別是一種根據實施方式71至75中任一項所述的選擇大分子，特別是抗體，特別是如實施方式70中獲得的抗體，或該抗體的抗原結合片段或模擬物的方法，其包括或由以下步驟構成：測定所述大分子通過其與CD127的結合破壞CD127與γc鏈的結合能力的步驟。77.一種方法，特別是一種根據實施方式71至76中任一項所述的選擇大分子，特別是抗體，特別是如實施方式70中獲得的抗體，或該抗體的抗原結合片段或模擬物的方法，其包括或由以下步驟構成：測試在大分子存在下由TSLP誘導的樹突細胞(DCs)的成熟的增加，以及任選地選擇根據實施方式22至26中任一項的大分子。78.根據實施方式71至77中任一項所述的方法，還包括以下步驟中的一個或多個：A.測試大分子對IL-7誘導的信號傳導、特別是STAT5磷酸化的抑制；B.測試大分子對由TSLP誘導的TARC生成的抑制；C.測試大分子對α4，β7和/或α4/β7整合素表達、特別是在T淋巴細胞上的細胞表面表達的抑制。參考文獻Adams,A.B.,Pearson,T.C.,andLarsen,C.P.(2003).Heterologousimmunity：anoverlookedbarriertotolerance.Immunol.Rev.196,147–160.Albuquerque,A.S.,C.S.,Foxall,R.B.,Soares,R.S.,Victorino,R.M.M.,andSousa,A.E.(2007).RateofincreaseincirculatingIL-7andlossofIL-7RalphaexpressiondifferinHIV-1andHIV-2infections：twolymphopenicdiseaseswithsimilarhyperimmuneactivationbutdistinctoutcomes.J.Immunol.Baltim.Md1950178,3252–3259.Baca,M.,Presta,L.G.,O’Connor,S.J.,andWells,J.A.(1997).Antibodyhumanizationusingmonovalentphagedisplay.J.Biol.Chem.272,10678–10684.VanBodegom,D.,Zhong,J.,Kopp,N.,Dutta,C.,Kim,M.-S.,Bird,L.,Weigert,O.,Tyner,J.,Pandey,A.,Yoda,A.,etal.(2012).DifferencesinsignalingthroughtheB-cellleukemiaoncoproteinCRLF2inresponsetoTSLPandthroughmutantJAK2.Blood120,2853–2863.Boshuizen,R.S.,Marsden,C.,Turkstra,J.,Rossant,C.J.,Slootstra,J.,Copley,C.,andSchwamborn,K.(2014).AcombinationofinvitrotechniquesforefficientdiscoveryoffunctionalmonoclonalantibodiesagainsthumanCXCchemokinereceptor-2(CXCR2).mAbs6,1415–1424.Bour-Jordan,H.,Esensten,J.H.,Martinez-Llordella,M.,Penaranda,C.,Stumpf,M.,andBluestone,J.A.(2011).IntrinsicandextrinsiccontrolofperipheralT-celltolerancebycostimulatorymoleculesoftheCD28/B7family.Immunol.Rev.241,180–205.Broux,B.,Hellings,N.,Venken,K.,Rummens,J.-L.,Hensen,K.,VanWijmeersch,B.,andStinissen,P.(2010).Haplotype4ofthemultiplesclerosis-associatedinterleukin-7receptoralphageneinfluencesthefrequencyofrecentthymicemigrants.GenesImmun.11,326–333.Chassoux,D.M.,Linares-Cruz,L.G.,Bazin,H.,andStanislawski,M.(1988).K-cell-mediatedcytotoxicityinducedwithratmonoclonalantibodies.I.Antibodiesofvariousisotypesdifferintheirabilitytoinducecytotoxicitymediatedbyratandhumaneffectors.Immunology65,623–628.Chothia,C.,andLesk,A.M.(1987).Canonicalstructuresforthehypervariableregionsofimmunoglobulins.J.Mol.Biol.196,901–917.Deininger,P.(1990).Molecularcloning：Alaboratorymanual：2nded.EditedbyJ.Sambrook,E.F.Fritsch,andT.Maniatis.ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY,1989(in3volumes).Anal.Biochem.186,182–183.Delves,P.J.,Martin,S.J.,Burton,D.R.,andRoitt,I.M.(2011).Roitt’sEssentialImmunology(JohnWiley&Sons).Denucci,C.C.,Mitchell,J.S.,andShimizu,Y.(2009).IntegrinfunctioninT-cellhomingtolymphoidandnonlymphoidsites：gettingthereandstayingthere.Crit.Rev.Immunol.29,87–109.Dustin,M.L.,andShaw,A.S.(1999).Costimulation：buildinganimmunologicalsynapse.Science283,649–650.EdwardG.Routledge,S.D.G.(1993).Reshapingantibodiesfortherapy.13–44.Flavell,D.J.,Warnes,S.L.,Bryson,C.J.,Field,S.A.,Noss,A.L.,Packham,G.,andFlavell,S.U.(2006).Theanti-CD20antibodyrituximabaugmentstheimmunospecifictherapeuticeffectivenessofananti-CD19immunotoxindirectedagainsthumanB-celllymphoma.Br.J.Haematol.134,157–170.Gaseitsiwe,S.,Valentini,D.,Mahdavifar,S.,Reilly,M.,Ehrnst,A.,andMaeurer,M.(2010).Peptidemicroarray-basedidentificationofMycobacteriumtuberculosisepitopebindingtoHLA-DRB1*0101,DRB1*1501,andDRB1*0401.Clin.VaccineImmunol.CVI17,168–175.Gorfu,G.,Rivera-Nieves,J.,andLey,K.(2009).Roleofbeta7integrinsinintestinallymphocytehomingandretention.Curr.Mol.Med.9,836–850.Grakoui,A.,Bromley,S.K.,Sumen,C.,Davis,M.M.,Shaw,A.S.,Allen,P.M.,andDustin,M.L.(1999).Theimmunologicalsynapse：amolecularmachinecontrollingTcellactivation.Science285,221–227.Haas,J.,Korporal,M.,Schwarz,A.,Balint,B.,andWildemann,B.(2011).Theinterleukin-7receptorαchaincontributestoalteredhomeostasisofregulatoryTcellsinmultiplesclerosis.Eur.J.Immunol.41,845–853.Haudebourg,T.,Poirier,N.,andVanhove,B.(2009).DepletingT-cellsubpopulationsinorgantransplantation.Transpl.Int.Off.J.Eur.Soc.OrganTransplant.22,509–518.He,R.,and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