專利名稱：含有唾液酸衍生物的固體分散體的制作方法
技術領域：
本發明是關于含有對起因于膽堿能神經細胞的病變的各種疾病的治療以及/或者預防有用的物質的固體分散體、以及含有該固體分散體的藥物制劑。
背景技術：
在將難溶性以及/或者難吸收性的物質作為藥物使用方面，進行了改善它們的溶解性及吸收性的嘗試。作為如此進行嘗試的物理化學方面的方法已知的有非晶體化。這個方法，是破壞物質的結晶構造，一直微細化到分子水平的方法。作為非晶體化的形態之一，可以舉出固體分散體。固體分散體含有著以分子水平分散在擔體中的物質，即成為固體溶解在固體中的狀態。在固體分散體中，由于被分散了的物質相互之間不接觸，因此難以引起結晶化，一般地是物質的非晶體化狀態，穩定性提高。
已知難溶性的化合物被分散在水溶性高分子中，通過形成非晶體化的固體分散體，能夠改善此化合物的溶解性、吸收性。例如，在特開昭58-77811號公報中，公開了作為心絞痛的治療藥有效的硝苯地平，通過被分散在羥丙基甲基纖維素中形成固體分散體，能夠改善溶解性及吸收性。作為固體分散體的制造方法來說，已知有物質和水溶性高分子溶解在適當的溶劑中，再除去溶劑的溶劑法(化學藥物公報，34(8),3408(1986))；將物質和水溶性高分子熔融，再冷卻固化的熔融法(藥學雜志，59,937(1970))；物質和水溶性高分子用球磨機等進行混合粉碎的混合粉碎法(藥劑學，45(4),291(1985))；將藥物和水溶性高分子的溶液進行噴霧干燥的噴霧干燥法(化學藥物公報，44(3),568(1996))等。
另一方面，含有唾液酸的神經鞘糖脂的神經節苷脂，是生物體膜的構成成分，大量地包含在高等動物的腦中。對于神經節苷脂近年來被報道有各種各樣的功能，但特別是從神經系的膜特定存在的角度，在神經系統方面的作用被特別重視。唾液酸是神經節苷脂的重要組成成分，由其同神經節苷脂的功能的關系，同時從在醫學方面應用的觀點，合成出了各種的衍生物(特開昭55-89298號、同61-243096號、同61-282390號、同63-41492號、同63-41494號、同63-63697號、同63-68526號、同64-52794號、特開平1-190693號、同3-151398號、WO93/10134號、WO94/03469號專利等)，另外在衍生物的活性方面也有幾個報告(特開昭62-265229號、特開平1-93529號、同3-77898號、同3-81287號各專利，腦研究，438,277-285(1988))。
本發明人，首先發現具有將是乙酰膽堿合成酶的膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性賦活活性的唾液酸衍生物(特開平7-228592號專利)。這個唾液酸衍生物，在改善包括阿耳茨海默氏癥的老年癡呆上的記憶障礙等的中樞神經系統障礙及、糖尿病性神經損害等的末稍神經系統障礙方面有作用；作為藥物的有效成分極其有用。本發明的化合物因為在膽堿能神經細胞方面賦活ChAT活性，所以能夠期待對于癡呆、記憶障礙、伴隨它們的癥狀的預防及治療有效果。具體地說，能夠認為在包含阿耳茨海默氏癥的老年癡呆癥，伴隨腦中風、腦出血、腦梗塞等的腦血管性癡呆癥，伴隨頭部外傷、腦膜炎后遺癥、腦性麻痹、杭亭頓氏病、皮克氏病、唐氏綜合癥、帕金森氏綜合癥等的記憶障礙、注意力低下、語言障礙、意欲低下、情緒障礙、幻覺、妄想狀態、行動異常等方面的預防及治療有用。進一步對遲發性運動障礙，青光眼，睡眠障礙，包括外傷性或者炎癥性的神經病變的運動神經、感覺神經、自律神經等的未稍神經障礙，由酒精性神經障礙、經抗癌劑等所致的藥物性神經障礙、糖尿病等引起的代謝性的神經障礙或者特發性的抗癌劑等的未稍神經障礙，面神經麻痹，坐骨神經麻痹，脊髓性肌肉萎縮病，肌肉營養障礙，重癥肌無力癥，多發性硬化癥，肌萎縮性側索硬化癥，急性散在性腦脊髓炎，格、巴二氏綜合癥，疫苗接種后腦炎，亞急性視神經脊髓病等的預防及治療也有用。可是唾液酸衍生物因為在水中難溶，并且難吸收，所以對于采用通常的制劑技術進行制備的藥物，不能充分地發揮其有效性。
發明的公開本發明的課題在于提供包含將記載在特開平7-228592號專利上的唾液酸衍生物作為有效成分，并且能夠充分地發揮其有效性的藥物。更具體地說，本發明的課題是提供上述唾液酸衍生物的溶解性及吸收性優異的藥物。
本發明者們為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現通過讓上述唾液酸衍生物或者其鹽等的有效成分分散在水溶性高分子中，形成固體分散體，能夠解決上述的課題，可以提供溶解性和吸收性優異的、能夠發揮高有效性的藥物。本發明在上述發現的基礎上完成。
即，本發明提供含有水溶性高分子以及分散在該水溶性高分子中的選自用下述通式(Ⅰ)表示的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質的固體分散體，通式(Ⅰ)如下 [上述通式(Ⅰ)中，R1表示甾類化合物殘基；R2表示氫原子或者C1～C4的烷基；R3表示C1～C15的烷基、及下式 {式中，R6以及R7各自獨立，表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、羥基、R8O-(式中R8表示C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)、硝基、氨基、C1～C4的烷氨基、C2～C8的二烷氨基、或者R9OCO-(式中R9表示氫原子、C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)；L表示0～6的整數}、R10O(CH2)m-(式中，R10表示氫原子；C1～C4的烷基；可以具有從C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基中選擇的1個以上的取代基的苯基；或者可以具有從C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基中選擇的1個以上的取代基的苯基-(C1～C3)烷基，m表示2～6的整數)、或者(R11)(R12)N-(CH2)n-{式中，R11表示氫原子或C1～C4的烷基、R12表示氫原子；C1～C4的烷基；C2～C7的酰基；C1～C4的烷基磺酰基；可以具有從C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基中選擇的1個以上的取代基的苯磺酰基；或者R13OCO-(式中，R13表示C1～C4的烷基、苯基或苯-(C1～C3)烷基)，n表示2～6的整數}；R4表示氫原子或C2～C7的酰基；R5表示R14O-(式中，R14表示氫原子或C2～C7的酰基)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C7的酰基；R16O(CH2)p-CO-(式中R16表示氫原子、C1～C6的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基，p表示0～4的整數)；可以具有從C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基中選擇的1個以上的取代基的C7～C11的芳酰基；可以具有從C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基中選擇的1個以上的取代基的苯基(C1～C3)烷基羰基；C1～C4的烷基磺酰基；或者可以具有從C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基中選擇的可以有1個以上的取代基的苯磺酰基}，X表示氧原子或者硫原子。
對于上述發明的優選的形式，可以舉出在由上述唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物組成的組中選擇的物質中，R1是下式(式中，........表示單鍵或者雙鍵)的上述固體分散體； R1是下式的上述固體分散體； 以及R1是下式的上述固體分散體。 對于其它的優選的形式，可以舉出在由上述唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物組成的組中選擇的物質中，R2是氫原子或者甲基的上述固體分散體；R2是氫原子的上述固體分散體；R3是C1～C8的烷基、下式的基團 {式中，R6以及R7各自獨立，表示氫原子、鹵素原子或者R9OCO-(式中R9表示氫原子或C1～C4的烷基)，L表示0～3的整數}、R10O(CH2)m-(式中，R10表示氫原子、C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基，m表示2～4的整數)或者(R11)(R12)N-(CH2)n-{式中，R11表示氫原子，R12表示氫原子、C2～C7的酰基、C1～C4的烷基磺酰基或者R13OCO-(式中，R13表示苯-(C1～C3)烷基)，n表示2～4的整數}的上述固體分散體；以及R3是C1～C8的烷基或下式 (式中，L表示0～3的整數)的上述固體分散體。
進一步對于其它的優選的形式，可以舉出在由上述唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物組成的組中選擇的物質中，R3是C1～C3的烷基的上述固體分散體；R4是氫原子或者乙酰基的上述固體分散體；R4是氫原子的上述固體分散體；R5是R14O-(式中，R14表示氫原子或乙酰基)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C7的酰基、R16O(CH2)p-CO-(式中R16表示氫原子、C1～C4的烷基或苯基(C1～C3)烷基，p表示0～4的整數)、C7～C11的芳酰基、C1～C3的烷基磺酰基或苯磺酰基)}的上述固體分散體；R5是R14O-(式中，R14表示氫原子)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C5的酰基、R16O(CH2)p-CO-(式中R16表示氫原子，p表示1)}的上述固體分散體；R5是R15NH-(式中，R15表示乙酰基)的上述固體分散體；以及X是氧原子的上述固體分散體。
作為最優選的形式，是能夠提供唾液酸衍生物為3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-甲基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯(ノニュロピラノソニル))氨基]膽甾烷)的固體分散體；在實質上含有非結晶狀態的上述物質的上述固體分散體；以及在實質上不含有結晶狀態的上述物質的上述固體分散體。從其它的觀點來看，能夠提供含有上述固體分散體以及在藥學上可以容許的載體的藥物組合物。
附圖
的簡單的說明第1圖是表示本發明的固體分散體的溶出試驗結果的圖。圖中的結果顯示3次的平均值，■表示本發明的固體分散體(實施例1)；□表示比較例1的固體粉末的結果。
第2圖是表示本發明的固體分散體的吸收試驗結果(大鼠)的圖。圖中的結果顯示3次的平均值，■表示本發明的固體分散體(實施例2)；□表示比較例2的混懸劑的結果。
第3圖是表示本發明的固體分散體的吸收試驗結果(狗)的圖。圖中的結果顯示3次的平均值，■表示本發明的固體分散體(實施例3)；◆表示本發明的固體分散體(實施例4)；●表示本發明的固體分散體(實施例5)；□表示比較例3的膠囊劑(固體粉末)的結果。
另外作為作為C1～C4的烷基氨基可以舉出甲氨基、乙氨基、丁氨基等；作為C2～C8的二烷基氨基可以舉出二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基等。作為C7～C11的芳酰基可以舉出苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基等；作為苯基(C1～C3)烷羰基可以舉出芐基羰基、苯乙羰基、苯丙羰基等。
在(Ⅰ)式中作為被定義為R1的甾類化合物殘基，具體地可以舉出用下式來表示的基團。 (式中，........表示單鍵或者雙鍵，甾類化合物骨架的3位的立體配置表示α體以及β體的任何一種)作為優選的R1，可以舉出用下記的式子來表示的甾類化合物殘基
作為R2優選氫原子或者甲基，最優選氫原子。作為R3優選C1～C8的烷基、下式的基團 {式中，R6以及R7各自獨立，表示氫原子、鹵素原子或者R9OCO-(式中R9表示氫原子或C1～C4的烷基)，L表示0～3的整數}、R10O(CH2)m-(式中，R10表示氫原子、C1～C4的烷基、苯基或苯(C1～C3)烷基，m表示2～4的整數)、或者(R11)(R12)N-(CH2)n-{式中，R11表示氫原子，R12表示氫原子、C2～C7的酰基、C1～C4的烷基磺酰基或R13OCO-(式中，R13表示苯基(C1～C3)烷基)，n表示2～4的整數}，更優選C1～C8的烷基或者下式的基團 (式中，L表示0～3的整數)，最優選C1～C3的烷基。
作為R4優選氫原子或者乙酰基，最優選氫原子。作為R5優選R14O-(式中，R14表示氫原子或乙酰基)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C5的酰基、R16O(CH2)p-CO-(式中，R16表示氫原子、C1～C4的烷基或苯基(C1～C3)烷基，p表示0～4的整數)、C7～C11的芳酰基、C1～C3的烷基磺酰基或苯磺酰基)}，更優選R14O-(式中，R14表示氫原子)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C5的酰基、R16O(CH2)p-CO-(式中，R16表示氫原子，p表示1)}，最優選R15NH-(式中，R15表示乙酰基。作為X最優選的是氧原子。
在上述通式(Ⅰ)中的取代基的具體例子以及用式(Ⅰ)來表示的唾液酸衍生物的具體例子見特開平7-228592號專利。對于本發明的固體分散體，除了在上述例示出的具有取代基的唾液酸衍生物之外，還優選在特開平7-228592號專利中公開的具體地例子。另外在本發明的固體分散體中可以利用的通式(Ⅰ)表示的唾液酸衍生物并不局限在這些之中，包含在通式(Ⅰ)中的衍生物全部均可以利用。
作為最優選的唾液酸衍生物，可以舉出3α-[N-(3-去氧-2-O-甲基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]膽甾烷(特開平7-228592號專利的表-5的化合物No.367的α體)、3α-[N-(3-去氧-2-O-甲基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]-5-膽甾烯(特開平7-228592號專利的表-7的化合物No.507的α體)、3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-甲基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]膽甾烷(特開平7-228592號專利的表-1的化合物No.4的α體)、3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-苯基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]膽甾烷(特開平7-228592號專利的表-1的化合物No.19的α體)、3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-芐基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]膽甾烷(特開平7-228592號專利的表-1的化合物No.21的α體)、3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-甲基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]-5-膽甾烯(特開平7-228592號專利的表-1的化合物No.234的α體)、3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-S-苯基-2-硫-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]膽甾烷(特開平7-228592號專利的表-2的化合物No.260的α體)、3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-甲基-β-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]膽甾烷(特開平7-228592號專利的表-3的化合物No.268的α體)、以及3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-芐基-β-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯)氨基]膽甾烷(特開平7-228592號專利的表-3的化合物No.281的α體)，但是可以被本發明的固體分散體利用的通式(Ⅰ)的唾液酸衍生物并不局限在這些中。
作為與用上述通式(Ⅰ)來表示的化合物的羧基相對應的鹽類，優選在制藥方面被容許的鹽類，例如可以舉出同鈉、鉀等的堿金屬形成的鹽；同銨、三(羥甲基)氨基甲烷、N,N-二(羥乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、L-谷氨酰胺等的有機氨形成的鹽。
作為用上述通式(Ⅰ)來表示的唾液酸衍生物的鹽，可以舉出例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽，以及草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、安息香酸鹽、甲烷磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等的有機酸鹽，但是可以被本發明的固體分散體利用的鹽并不局限在這些中。只要是在生理上被容許的鹽均可以利用。
上述通式(Ⅰ)的化合物或者它的鹽因為也有以水合物或溶劑合物的形式存在者，所以也可以將水合物或溶劑合物用來制造本發明的固體分散體。形成溶劑合物的溶劑的種類不受特定的限制，可以舉出例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、醋酸乙酯、二氯甲烷等。同時，上述通式(Ⅰ)的化合物具有不對稱碳原子，存在數個異構體，但任何一個的異構體均可以用來制造本發明的固體分散體。另外，包含在上述通式(Ⅰ)中的化合物，按照記載在特開平7-228592號專利的方法，或者以它為基礎的方法可以制造。
能夠用于制造本發明的固體分散體的水溶性高分子的種類不受限制，可以使用在藥學上被容許的任何物質。可以舉出例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等。另外也可以使用溶解性與pH有相關性的高分子，可以舉出例如羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物等。這些水溶性高分子在形成鹽的時候可以使用任意的鹽，也可以將這些水溶性高分子2種以上組合起來使用。這些水溶性高分子的使用量沒有特別地限制，從業者可以任意地選擇，例如占是有效成分的上述物質的從0.5到20重量份均可以，更優選從1到7重量份。
本發明的固體分散體的制造方法沒有特別地限制，作為制造固體分散體的方法可以采用能夠利用的所有的方法。具體地說，可以舉出溶劑法(化學藥物公報，34(8),348(1986))、熔融法(藥學雜志，59,937(1970))、混合粉碎法(藥劑學，45(4),291(1985))、噴霧干燥法(化學藥物公報，44(3),568(1996))等，但這些的方法中優選溶劑法。本發明的固體分散體，是從上述(Ⅰ)式來表示的唾液酸衍生物及它的鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物組成的組中選擇的物質，以分子水平分散在上述水溶性高分子中，希望在實質性地失去結晶狀態。上述物質實際上是否能夠以非結晶的狀態分散，通過例如測定固體分散體的粉末X光衍射來可以容易地得到確定。
在經溶劑法制造本發明的固體分散體時，將從上述(Ⅰ)式來表示的唾液酸衍生物及它的鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物組成的組中選擇的物質溶解在適宜的有機溶劑中，從此溶液中可以用適宜的方法除去溶劑。溶劑的種類只要能夠溶解上述物質均可，沒有特別地限制。但希望使用揮發性大、低毒性的有機溶劑。可以優選使用例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等，也可以將2種以上的這些溶劑組合使用。
從溶解有作為有效成分的上述物質以及水溶性高分子的溶液中除去溶劑的方法沒有特別地限制，可以采用加熱蒸餾或減壓蒸餾等通常使用的手段。除去溶劑后，干固了的殘渣使用篩網粉碎機、錘磨機或噴射粉碎機等進行粉碎以及整粒，進一步地根據需要進行二次干燥之后再進行整粒，可以制造固體分散體。進行干燥時的干燥條件，除了是有效成分的上述物質的種類之外，還根據使用的水溶性高分子、溶劑、機器等的種類的不同而不同，但通常可以在室溫至200℃的加熱下，用常壓至1托(Torr)以下的高真空度進行數秒至10幾個小時的干燥。
本發明的固體分散體可以以其本身作為藥物，但通常優選制備成細粒劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、干糖漿劑等的形式的制劑來給藥。例如，將上述的固體分散體通過制劑設備進行混合步驟、制粒步驟、整粒步驟、壓片步驟、包衣步驟、填充膠囊步驟等通常的制劑化步驟，能夠制造上述制劑。根據必要使用適當的制劑用添加物制造藥物組成物，可以將制備成的藥物組成物做成上述形式的制劑。
作為制劑用添加物，可以舉出例如賦形劑(例如乳糖、甘露醇、微晶纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等)、崩解劑(例如羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素等)、助流劑(例如輕質無水硅酸、含水二氧化硅等)、著色劑(例如二氧化鈦、黃色三氧化二鐵等)、矯味劑(例如酒石酸、抗壞血酸、檸檬酸等)、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油等)、分散劑(例如微晶纖維素、羧基乙烯基共聚物等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)，這些的制劑用添加物的使用量從業者可以適宜選擇。這些的制劑用添加物可以用一個或二個以上的適宜步驟進行添加，例如可以在制造固體分散體的時候添加，也可以在由固體分散體制成制劑的步驟中進行添加。
工業上的應用前景利用本發明的固體分散體時，作為藥物可以改善有著優異的有效性的式(Ⅰ)的唾液酸衍生物以及它的鹽的溶解性以及吸收性，可以克服在以前的方法上產生的殘留溶劑、分解、混入異物等的問題。
權利要求
1．一種固體分散體，其含有水溶性高分子以及分散在該水溶性高分子中的選自下述通式(Ⅰ)表示的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質，通式(Ⅰ)如下 上述通式(Ⅰ)中，R1表示甾類化合物殘基；R2表示氫原子或者C1～C4的烷基；R3表示C1～C15的烷基、及下式 {式中，R6以及R7各自獨立，表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、羥基、R8O-(式中R8表示C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)、硝基、氨基、C1～C4的烷氨基、C2～C8的二烷氨基、或者R9OCO-(式中R9表示氫原子、C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)、L表示0～6的整數}、R10O(CH2)m-(式中，R10表示氫原子；C1～C4的烷基；可以有選自C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基的1個以上的取代基的苯基；或者可以有選自C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基的1個以上的取代基的苯基-(C1～C3)烷基，m表示2～6的整數)、或者(R11)(R12)N-(CH2)n-{式中，R11表示氫原子或C1～C4的烷基、R12表示氫原子；C1～C4的烷基；C2～C7的酰基；C1～C4的烷基磺酰基；可以有選自C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基的1個以上的取代基的苯磺酰基；或者R13OCO-(式中，R13表示C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)，n表示2～6的整數}；R4表示氫原子或C2～C7的酰基；R5表示R14O-(式中，R14表示氫原子或C2～C7的酰基)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C7的酰基；R16O(CH2)p-CO-(式中R16表示氫原子、C1～C6的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基，p表示0～4的整數)；可以有選自C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基的1個以上的取代基的C7～C11的芳酰基；可以有選自C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基的1個以上的取代基的苯基(C1～C3)烷基羰基；C1～C4的烷基磺酰基；或者可以有選自C1～C4的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基以及羧基的1個以上的取代基的苯磺酰基}，X表示氧原子或者硫原子。
2．在權利要求第1項記載的固體分散體，含有選自R1是下式 (式中，........表示單鍵或者雙鍵)的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
3．在權利要求第1項記載的固體分散體，含有選自R1是下式 的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
4．在權利要求第1項記載的固體分散體，含有選自R1是下式 的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
5．在權利要求第1項到第4項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R2是氫原子或甲基的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
6．在權利要求第1項到第4項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R2是氫原子的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
7．在權利要求第1項到第6項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R3是C1～C8的烷基、下式的基團 {式中，R6以及R7各自獨立，表示氫原子、鹵素原子或者R9OCO-(式中R9表示氫原子或C1～C4的烷基)，L表示0～3的整數}、R10O(CH2)m-(式中，R10表示氫原子、C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基，m表示2～4的整數)或者(R11)(R12)N-(CH2)n-{式中，R11表示氫原子，R12表示氫原子、C2～C7的酰基、C1～C4的烷基磺酰基或者R13OCO-(式中，R13表示苯基-(C1～C3)烷基)，n表示2～4的整數}的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
8．在權利要求第1項到第6項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R3是C1～C8的烷基或下式的基團 (式中，L表示0～3的整數)的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
9．在權利要求第1項到第6項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R3是C1～C3的烷基的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
10．在權利要求第1項到第9項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R4是氫原子或者乙酰基的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
11．在權利要求第1項到第9項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R4是氫原子的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
12．在權利要求第1項到第11項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R5是R14O-(式中，R14表示氫原子或乙酰基)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C7的酰基、R16O(CH2)p-CO-(式中R16表示氫原子、C1～C4的烷基或苯基(C1～C3)烷基，p表示0～4的整數)、C7～C11的芳酰基、C1～C3的烷基磺酰基或苯磺酰基)}的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
13．在權利要求第1項到第11項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R5是R14O-(式中，R14表示氫原子)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C5的酰基、R16O(CH2)p-CO-(式中R16表示氫原子，p表示1)}的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
14．在權利要求第1項到第11項任何一項中記載的固體分散體，含有選自R5是R15NH-(式中，R15表示乙酰基)的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
15．在權利要求第1項到第14項任何一項中記載的固體分散體，含有選自X是氧原子的唾液酸衍生物及其鹽、以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質。
16．在權利要求第1項到第15項任何一項中記載的固體分散體，唾液酸衍生物為3α-[N-(5-乙酰氨基-3,5-雙去氧-2-O-甲基-α-D-甘油-D-半乳糖-2-諾紐羅吡拉諾索尼魯(ノニュロピラノソニル))氨基]膽甾烷)。
17．在權利要求第1項到第16項任何一項中記載的固體分散體，實質上含有以非結晶狀態分散的上述物質。
18．含有在權利要求第1項到第17項任何一項中記載的固體分散體以及制劑用添加物的藥物組合物。
全文摘要
提供含有用下述通式表示的唾液酸衍生物、溶解性以及吸收性優異的藥物。含有羥丙基甲基纖維素等的水溶性高分子以及分散在該水溶性高分子中選自通式(Ⅰ),[R
文檔編號C07J17/00GK1305489SQ99807147
公開日2001年7月25日 申請日期1999年4月9日 優先權日1998年4月10日
發明者稻森武, 高橋千香子, 藤村義幸 申請人:三菱化學株式會社