用于制備分散體和固體的裝置和方法
【專利說明】用于制備分散體和固體的裝置和方法
[0001] 本發明涉及用于通過受控的沉淀、共沉淀和自組織過程在微射流反應器中制備分 散體和固體的裝置和方法，其中包含至少一種目標分子的溶劑的射流與非溶劑的射流分別 以一定壓力和流速在微射流反應器的反應器室中在碰撞點相遇，其中微射流反應器具有用 于反應器室進氣的氣體進口和用于將反應物輸送到氣體流中的反應物出口。由此實現非常 快的沉淀、共沉淀或化學反應，在其背景下產生微米顆粒或納米顆粒。
[0002] 本發明還涉及用于制備水溶性和水不溶性物質的微米顆粒或納米顆粒的裝置，其 具有至少兩個具有相應的所分配的栗和輸入管道的噴嘴，以分別將液態介質噴射到被反應 器外殼包圍的反應器室中在共同的碰撞點上，其中在反應器外殼中設置第一個孔，通過其 可引導氣體以維持反應器室中，特別是液體射流的碰撞點中的氣體氛圍，或使所產生的產 物冷卻，和設置另一個孔，以從反應器外殼去除所產生的產物和剩余氣體。
[0003] 許多工業行業，特別是醫學和藥學領域，記錄了對大顆粒的微米化和納米化的高 度需求。特別地，在藥學領域，總是經常利用這樣的方法以提高活性物質的生物利用率，或 將一種或多種活性物質有針對性地帶至其作用位點。
[0004] 生物利用率，在此理解為這樣的程度，以該程度可以將活性物質在其施用后提供 給目標組織。已知許多可以影響生物利用率的因素，例如物質在水中的溶解度、釋放速率或 粒度。因此在差的水溶性物質的情況下，可以通過微米化或納米化，通過要么溶解度要么釋 放速率的提高來改善生物利用率。
[0005] 用于提高生物利用率的另一個可能性為所謂的"藥物靶向"或"藥物遞送"，其如此 地基于顆粒在目標組織中根據其粒度或由于顆粒結構的分布，即顆粒擁有適當的表面修 飾，其使顆粒能夠有針對性地到達吸收或作用的位點。
[0006] 此類用于制備微米顆粒和納米顆粒的方法描述于不同的專利申請和專利，例如US 5,833,891 A、US 5、534,270 A、US 6,862,890 B、US 6,177,103 B、DE 10 2005 053 862 A1、US 5,833,891 A、US 5,534,270 A、US 6,862,890 B、US 6,177,103 B、DE 10 2005 017 777 A1 和DE 10 2005 053 862 A1 中。
[0007] 在WO 02/60275 A1中描述了用于制備納米顆粒的方法，其中使兩種不相混溶的液 體荷電以實現包囊。在該情況下，不排除毒性物質的使用，其會導致對產品質量的顯著影 響。此外，用該方法不可能控制粒度。
[0008] 在US 2009/0214655 A1中，再次使用兩種不相混溶的液體并且雖然在那里使用了 微型反應器以制備納米顆粒，但在此僅描述了乳狀的制備。此外，制備在裝滿液體的室內發 生，其中再次不可能的是，控制粒度或顆粒性質，和此外，由于在微管道中進行反應的事實， 容易發生裝置的堵塞。
[0009] 然而，已知的用于制備納米顆粒的技術具有許多缺點。
[0010] 所謂的"自頂向下（Top-down)"技術，其大多數包含機械粉碎方法，如干或濕的研 磨，包含微生物污染，由磨球的磨損或活性物質的降解造成的污染的危險，特別地，因為對 于活性物質的微米化需要非常長的研磨時間。盡管如此，在干研磨的情況下甚至在非常長 的研磨時間后，僅取得大約100微米的最小粒度。
[0011] 給出了一系列用于生產納米顆粒的所謂"自底向上(Bottom-up)"-方法，如鹽析、 乳化、溶劑蒸發或超臨界液體的霧化蒸發。
[0012] 不管遵循這些方法的哪個以制備藥物納米顆粒，在每個情況下，都取得了相比于 具有大約Ιμπι尺寸的顆粒而言的表面放大。
[0013] 表面和表面相互作用的放大可以積極地影響釋放速率并且使得控制藥物的藥代 動力學特性成為可能。盡管如此，這些方法的大多數由此受到限制，即它要求高的能量投 入，卻帶來很小的成效，顯示了"規模化"（從實驗室實驗至工業生產的過渡）中的問題，困難 的是，控制粒度和顆粒特性，必須使用相對毒性的有機溶劑或者方法本身難以施行。這些因 素限制了其用于納米顆粒商業生產的使用。
[0014] 在這些不同的方法之中，在US 5，118,529 Α中描述了納米沉淀或溶劑交換方法。 這些相對簡單的方法包括在一個步驟中借助于溶劑-非溶劑沉淀的納米顆粒形成。在理想 情況下，聚合物和活性物質溶解在自身的溶劑中，以隨后在與非溶劑(大多數為水)相接觸 的情況下析出納米顆粒。
[0015] 納米顆粒的快速形成取決于作為在溶劑與非溶劑的碰撞點上的渦流和溶劑在非 溶劑中的擴散的結果的馬拉高尼(Maragon i)效應。
[0016] 沉淀導致通過使用不同的聚合物，以具有相對狹窄的粒度分布的100至300nm大小 量級納米顆粒的產生。在此在所有情況下都不需要表面修飾。作為溶劑，通常僅使用非毒性 的溶劑。
[0017]所描述的現有技術公開了特別是在制藥工業中需要新型的方法，其避免具有與上 面描述的傳統方法相關的缺點。
[0018] 在DE 10 2009 008 478 A1中，描述了這樣的方法，其中進行在表面活性分子存在 下用原位霧化干燥的溶劑沉淀/抗溶劑沉淀法，其中按照EP 1 165 224 B1，使用微射流反 應器。這樣的微射流反應器具有至少兩個對置的具有相應的所分配的栗和用于噴射的輸入 管道的噴嘴，以分別將液態介質噴射到被反應器外殼包圍的反應器室中在共同的碰撞點 上，其中在反應器外殼中設置第一個孔，通過其引導氣體、蒸發液體、冷卻液體或冷卻氣體 以維持反應器室內部中，特別是液體射流的碰撞點中的氣體氛圍，或使所產生的產物冷卻， 和設置另一個孔，以從反應器外殼移開所產生的產物和剩余氣體。因此，通過一個孔將氣 體、蒸發液體或冷卻氣體引入反應器室中以維持反應器室內部中，特別是液體射流的碰撞 點中的氣體氛圍，或使所產生的產物冷卻，和通過一個孔從反應器外殼通過氣體進口側上 的過壓或通過產物出口側或氣體出口側上的低壓移開所產生的產物和剩余氣體。如果在這 樣的微射流反應器中進行溶劑/非溶劑沉淀，例如在EP 2 550 092 A1中所描述的那樣，那 么可以獲得沉淀顆粒的分散體。用這樣的反應器成功地產生特別小的顆粒。"溶劑/非溶劑 沉淀"，在該背景下理解為，將物質溶解于溶劑中并作為液體射流與第二個液體射流相碰 撞，其中所溶解的物質重新沉淀。在溶劑/非溶劑沉淀的情況下不利的是這樣的事實，所溶 解和重新沉淀的物質在沉淀后特別地存在于溶劑/非溶劑混合物中。在此溶劑份額引起，在 許多顆粒的情況下，時間依賴地出現奧氏熟化，其引起顆粒的生長。
[0019]因此，經常困難的是控制來自溶劑/非溶劑沉淀的分散體的粒度，特別是阻止粒度 的時間依賴性增長。
[0020] 在DE 10 2009 008 478 A1中，活性物質與表面活性分子一起溶解在可水混溶的 有機相中。該有機溶液和用作非溶劑的水，借助于兩個栗通過總是固有的不銹鋼毛細管以 恒定的流速和壓力栗出并在微型反應器(所謂的微射流反應器)中作為"碰撞的射流"（垂直 相遇的射流)相互碰撞。溶劑和非溶劑在這里面非常快地相混合，其中活性物質作為納米顆 粒析出并且如此產生的納米顆粒懸浮液從微射流反應器要么與高度加熱的壓縮空氣要么 與惰性氣體一起排出。
[0021] 在這種情況下，氣體使有機溶劑和水蒸發，其中活性物質-納米顆粒用表面修飾分 子覆蓋，之后兩個液態相蒸發。在過程結束時，納米顆粒以粉末存在。
[0022] 在DE 10 2009 008 478 A1中的基本要素因此是與表面修飾劑一起這樣使用加熱 的空氣或惰性氣體，即在活性物質沉淀期間，使溶劑和非溶劑蒸發并且表面修飾劑包裹納 米顆粒，以如此阻止顆粒的進一步聚集和奧氏(Oswald)生長。
[0023] 雖然通過在DE 10 2009 008 478 A1中描述的方法可以有效地控制粒度，但表面 修飾劑使用的必要性意味著在使用對于微米顆粒或納米顆粒的不同生產策略的技術時的 限制。
[0024] 霧化干燥器是用于從溶液通過溶劑的蒸發來制備固體的廣泛傳播的工具并且例 如從DE 40 28 341 A1已知。用霧化干燥器本身能夠濃縮溶液或分散體或加工干物質，但是 不能進行溶劑/非溶劑-沉淀。
[0025] 本發明的任務在于，提供這樣的裝置，以如此進行溶劑/非溶劑-沉淀，即產生盡可 能小的顆粒，其在所產生的分散體中盡可能地沒有奧氏熟化。
[0026] 該任務在根據本發明的裝置的情況下由此得到解決，即在反應物出口上連接霧化 干燥單元和設置調節回路以優化和維持霧化干燥單元的操作參數。
[0027] 根據微射流反應器的工作原理，這產生氣溶膠-空氣流，其中氣溶膠小滴由溶劑/ 非溶劑混合物和在其中分散的剛沉淀的顆粒組成。沉淀顆粒的陳化，在緊接著氣溶膠從微 射流反應器流出后，為小于100毫秒。
[0028] 與流過的氣體一起，將氣溶膠吹入緊接的具有功率合理地加熱的氣體的側輸入的 蒸發器段，霧化干燥單元中。氣溶膠-空氣流因此緊接著從反應器流出后匯入霧化干燥器單 元中。
[0029] 在本發明的一個優選的實施方案中，將霧化干燥器單元構造為具有一個或多個空 氣流或惰性氣體流的側供應的與微射流反應器的反應物出口相連接的管道段。
[0030] 霧化干燥器單元由具有一個或多個量調節或溫度調節的空氣流或惰性氣體流的 側供應的管道段構成。該氣體流優選地接納氣溶膠小滴的容易蒸發的溶劑部分，從而較容 易沸騰的溶劑從氣溶膠小滴蒸發。余下的氣溶膠以具有大多數在Uim以下粒度的穩定的、精 細的分散體獲得。
[0031] 對于沉淀顆粒的氣溶膠小滴的可溶性隨溶劑組分從溶劑/非溶劑混合物的富集如 此地降