作為選擇性bmp抑制劑的稠合雜環化合物的制作方法
【專利說明】作為選擇性BMP抑制劑的稠合雜環化合物
[0001] 發明背景
[0002] 涉及配體轉化生長因子β (TGF-β )超家族的信號傳導對一系列細胞過程極為重 要，所述細胞過程包括細胞生長、分化和細胞凋亡。TGF-β信號傳導包括TGF-β配體與 募集并將I型受體磷酸化的II型受體（絲氨酸/蘇氨酸激酶）結合。然后I型受體將與 SMAD4 結合的受體調節 SMAD(R-SMAD ;例如 SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8 或 SMAD9)磷 酸化，然后SMD復合物（complex)進入細胞核中，在那里，其發揮轉錄調節作用。配體TGF 超家族包括兩個主要分支，特征在于TGF-β /激活素/節和骨形態發生蛋白（BMP)。
[0003] 由骨形態發生蛋白（BMP)介導的信號在脊椎動物一生中有不同作用。在胚胎 形成期間，背腹側軸通過由配體、受體、共受體以及可溶抗拮劑協調表達形成的BMP信 號傳導梯度而建立（Massague et al. Nat. Rev.Mol. Cell. Biol. 1:169-178,2000)。過 度BMP信號傳導引起腹部化（ventralization)，即以背部結構為代價的腹側膨脹，而 BMP信號傳導減弱引起背部化，即以腹側結構為代價的背部膨脹（Nguyen et al.Dev. Biol. 199:93-110, 1998 ；Furthauer et al.Dev. Biol. 214:181-196, 1999 ；Mintzer et al.Development 128:859-869, 2001 ;Schmid et al. Development 127:957-967,2000)。 BMP是原腸胚形成、中胚層誘導、器官形成以及軟骨內骨形成的關鍵調節劑，調節多能細 胞群的命運（Zhao, Genesis 35:43-56,2003)。BMP信號在生理機能和疾病中也有重要作 用，與原發性肺動脈高壓、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、進行性骨化纖維發育不良以及青 少年息肉綜合征有關（Waite et al.Nat.Rev. Genet.4:763_773, 2003 ;Papanikolaou et al. Nat. Genet. 36:77-82, 2004 ;Shore et al. Nat. Genet. 38:525-527, 2006)〇
[0004] BMP信號傳導家族是TGF-β超家族的不同子集（Sebal et al. Biol. Chem. 385:697-710, 2004)。由三種不同 II 型（BMPRII、ActRIIa 和 ActRIIb)和至少三種 I 型（ALK2、ALK3和ALK6)受體識別20多種已知BMP配體。二聚配體促進受體異聚體的組 裝，允許組成性活性II型受體絲氨酸/蘇氨酸激酶使I型受體絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化。 活化的I型受體將BMP-應答（BR-) SMD效應子（SMAD 1、5和8)磷酸化，以促進復合物中 用也促進TGF信號傳導的一種共SMAD SMAD4的核轉運。另外，BMP信號可以以SMAD-獨立 型方式激活細胞內效應子如 MAPK p38(Nohe et al. Cell Signal 16:291-299,2004)。可 溶BMP抗詰劑如頭蛋白（noggin)、腱蛋白、格里莫林蛋白（gremlin)、卵泡抑素通過配體隱 蔽限制BMP傳遞。
[0005] 也已提出BMP信號在調節系統鐵平衡的肽激素和中心調節劑鐵調素（hepcidin) 的表達中的作用（Pigeonet al.J. Biol. Chem. 276:7811-7819, 2001 ;Fraenkelet al. J. Clin. Invest. 115:1532-1541, 2005 ；Nicolaset al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99:4596-4601, 2002 ;Nicolaset al. Nat. Genet. 34:97-101, 2003)。鐵調素與脊 椎動物中唯一的鐵輸出物質（iron exporter)鐵轉運蛋白結合并促進其降解。鐵轉運蛋 白活性損失防止鐵從腸細胞、巨噬細胞和肝細胞中的細胞內存儲轉移至血液（Nemethet al. Science 306:2090-2093, 2004)。BMP信號傳導和鐵轉移之間的聯系代表治療的潛在靶 標。
[0006] 考慮到BMP和TGF- β超家族在配體（目前>25的不同配體）和受體（識別BMP 的三種I型和三種II型受體）的水平時極大的結構多樣性和受體結合的異四聚體方式，通 過可溶受體、內源抑制劑或中和抗體抑制BMP信號的傳統方法是不實際或沒有效的。內源 抑制劑如頭蛋白和卵泡抑素對配體子類有有限的特異性。單個受體對配體有有限的親和 性，而配體異四聚體表現出對特定配體的相當精確的特異性。中和抗體對特定配體或受體 特異，且也受到該信號傳導體系結構多樣性的限制。因此，本領域需要特異性抗BMP信號傳 導途徑且可用于在治療或實驗應用中操控這些途徑的藥理劑，如上面所列的那些。

【發明內容】

[0007] 根據本發明的目的，如本文具體體現和概括描述的，在一個方面，本發明涉及用作 BMP信號傳導途徑調節劑的化合物、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及治療與 BMP信號傳導有關的病癥的方法。
[0008] 公開了治療個體中與調節BMP信號傳導途徑有關的疾病狀態的方法，包括以有效 治療個體疾病狀態的劑量和量對有需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的 鹽或其藥學上可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的結構：
[0009]
【主權項】
1. 治療個體中與調節BMP信號傳導途徑有關的疾病狀態的方法，包括以有效治療所述 個體中所述疾病狀態的劑量和量對有需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受 的鹽或其藥學上可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的結構：
其中： W、X、Y和Z獨立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基； D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環烷基或(： 3-(：12環雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環烷基或-(CH2)x - C3-C12環雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環烷基或C3-C12環雜烷基。
2. 調節BMP信號傳導途徑的方法，包括以有效調節BMP信號傳導的劑量和量對有需要 的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的衍生物，所述化 合物具有下式（I)所示的結構：
其中： W、X、Y和Z獨立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基； D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環烷基或(： 3-(：12環雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環烷基或-(CH2)x - C3-C12環雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環烷基或C3-C12環雜烷基。
3. 治療貧血包括缺鐵性貧血和慢性疾病貧血中至少一種的方法，包括以有效治療所述 貧血的劑量和量對有需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥學上 可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的結構：
其中： W、X、Y和Z獨立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基； D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環烷基或(： 3-(：12環雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環烷基或-(CH2)x - C3-C12環雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環烷基或C3-C12環雜烷基。
4. 治療進行性骨化纖維發育不良（FOP)的方法，包括以有效治療FOP的劑量和量對有 需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的衍生物，所 述化合物