專利名稱：有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物，其酯及鹽,以及可用作其中間體的雙環類胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用作抗菌劑的新型化合物以及可用作其合成中間體的雙環類胺。
背景技術：
作為抗菌性吡啶酮羧酸衍生物，已知有許多種。例如，特開昭64-56673號公報中記載了如下通式所示的吡啶酮羧酸，

式中R系指低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、環烷基或也可以有取代基的苯基，X系指氮原子或C-A，其中A系指氫原子或鹵原子，Y系指氫原子或鹵原子，Z系指下式所示的基團，

式中R1或者系指氫原子、低級烷氧羰基，或者系指也可以有鹵原子取代的酰基，R2、R3、R4和R5中有兩個直接或通過低級烷基鏈結合成環，其它系指氫原子，n系指0或1，其中，R2與R3結合的情況是直接結合；但沒有具體公開上述式(A)中R4與R5通過亞乙基鏈結合成環的化合物。
此外，歐洲專利申請公開第0343524號說明書中公開了如下通式所示的吡啶酮羧酸衍生物，但不包括n為0的化合物

式中R1是氫、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氧代、鹵素，或因情況而異，也可以有C1-C4烷基和/或C1-C4鏈烷酰取代的氨基；R2是疊氮基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4鏈烷酰，或因情況而異，也可以有C1-C4烷基和/或C1-C4鏈烷酰取代的氨基；A是

R3是氫或羧基保護基；R4是C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C5環烷基、一或二氟苯基，或因情況而異，也可以有鹵素和/或C1-C4烷基取代的五元或六元雜環基；R5是氫、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R6是鹵素；X是CH-(C1-C4烷基)、C＝CH2、N-H或N-(C1-C4烷基)；Z是CQ或N；Q是氫、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4烷基或氰基；m是0或1的整數；n和p分別是1～3的整數。
此外，Chemical Abstract(化學文摘)，66，37500b(1967)或特開昭56-11729號公報中也公開了下式所示的化合物

式中R系指氫原子或羧基。
像以上通式(A)或(B)所示化合物這樣有雙環氨基取代的先有吡啶酮羧酸衍生物，雖說可作為抗菌劑使用，但其抗菌活性、尤其活體內(invivo)的抗菌活性，不一定能說是令人滿意的。
本發明是由于針對開發抗菌活性、尤其活體內抗菌活性更強的吡啶酮羧酸衍生物而進行了各種研究才完成的。
發明公開按照本發明，提供了如下通式(I)所示的新型有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽A-Pri(I)式中Pri是吡啶酮羧酸殘基，A系指在該吡啶酮羧酸的7位或相當于7位的位置上連接的如下式(C)所示的雙環氨基，

式中R1和R2可以相同或不同，各是氫原子、低級烷基或氨基保護基，R3和R4可以相同或不同，各是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、氧代基、低級烷氧基或低級烷基，n系指0或1的整數。
此外，按照本發明，也提供了可用作通式(I)吡啶酮羧酸衍生物中間體的、通式(III)所示的雙環胺化合物及其鹽

式中R1、R2、R3、R4和n具有上述含義。
在本說明書中“Pri”所示吡啶酮羧酸殘基系指分子中有下式(D)所示結構的基團

式中x、y和z可以相同或不同，各是碳原子或氮原子，w系指碳原子。
而且，“吡啶酮羧酸的7位或相當于7位的位置”，系指上述式(D)的w位置，例如，在具有喹啉結構和1，8-二氮雜萘結構的吡啶酮羧酸中系指其7位，在具有吡啶并[2，3-d]嘧啶結構的吡啶酮羧酸中系指其2位，而在具有オフロキサシン結構的吡啶酮羧酸中系指其10位。
因此，按照本發明，較好的是提供如下通式(I-A)所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽

式中R5系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環烷基、苯基、雜環基(這些基也可以有進一步取代)；G系指C-E或氮原子，其中E或者系指氫原子，或者與R5一起形成-S-CH(CH3)-所示的交聯；T系指C-Z或氮原子，其中Z或者系指氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基，或者與R5一起形成-O-CH2-CH(CH3)-所示的交聯；X系指氫原子、鹵原子、羥基、低級烷基或也可以有保護的氨基；D系指C-Y或氮原子，其中Y系指氫原子或鹵原子；R1、R2、R3、R4和n有以上所述含義。
本發明化合物(I)的結構特征，是選擇上述式(C)所示的特定雙環氨基作為吡啶酮羧酸的7位或相當于7位位置的取代基。
以下說明本說明書中與取代基等有關的術語。
“鹵原子”沒有特別限定，但較好的是氟、氯和溴。“低級”構成的用語，除非有特別指明，否則系指含有1～7個碳原子的基團。例如，“低級烷基”可以列舉申基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基等直鏈或支鏈烷基，較好的甲基。“低級鏈烯基”可以列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基等，較好的是乙烯基。“低級環烷基”包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，較好的是環丙基。“低級烷氧基”可以列舉甲氧基或乙氧基作為其實例。
R5的定義中“也可以有進一步取代的低級烷基”、“也可以有進一步取代的低級鏈烯基”或“也可以有進一步取代的低級環烷基”中的取代基，可以列舉氟或氯等鹵原子；此外，“也可以有進一步取代的苯基”中的取代基，可以列舉諸如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基等。R5的定義中的“雜環基”，可以列舉諸如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡唑、咪唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等含有N、O或S雜原子的五元或六元雜環基，這些雜環基也可以有諸如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基等進一步取代。
“也可以有保護的氨基”中的“保護基”和“氨基保護基”，凡是通過水解或氫解等通常的脫保護基反應就能容易脫除而不對其它結構部分產生實質性影響的，任何基團均可采用。
通過水解就能容易脫除的易水解型氨基保護基的實例，可以列舉乙氧羰基或簡稱Boc的叔丁氧羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、乙烯基氧羰基、β-(對甲苯磺酰)乙氧羰基等氧羰基；甲酰、乙酰、三氟乙酰等酰基；鄰硝基苯磺酰苯基、三甲基甲硅烷基、四氫吡喃基、二苯膦基等。
而通過氫解就能容易脫除的易氫解型氨基保護基，可以列舉諸如對甲苯磺酰等芳基磺酰基；芐基、三苯甲基、芐氧基甲基等有苯基或芐氧基取代的甲基；芐氧羰基或鄰甲氧基芐氧羰基等芳基甲氧羰基；β，β，β-三氯乙氧羰基、β-碘乙氧羰基等鹵代乙氧羰基等。
“酯”較好的是可利用化學手段或酶學手段脫離而轉變成本發明的游離羧酸化合物(I)的。可利用水解等化學手段轉變成對應游離羧酸化合物的酯，可以列舉諸如甲酯或乙酯等低級烷酯。不僅能用化學手段而且也能用酶學手段轉變成對應游離羧酸形態的酯，可以列舉諸如乙酰氧甲酯或1-乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯等低級鏈烷酰氧低級烷酯；1-乙氧羰氧基乙酯等低級烷氧羰氧基低級烷酯；2-二甲胺基乙酯或2-(1-哌啶基)乙酯等氨基乙酯等，此外，還可列舉3-丁內酯基酯、可啉酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁唑-4-基)甲酯等。
作為本發明化合物(I)的鹽，尤其好的是藥物上可接受的鹽，其實例可列舉與三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、甲磺酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸等有機酸的鹽；與鹽酸、磷酸等無機酸的鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽、銀鹽等金屬鹽；銨鹽；與三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等有機堿的鹽。
此外，作為可用作中間體的本發明化合物(III)的鹽，可列舉與鹽酸或硫酸等無機酸的鹽；與甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸的鹽。
本發明化合物(I)和(III)有時也以水合物或溶劑合物形式存在，而且也以旋光異構體或立體異構體(順式、反式)等形成存在。這些化合物也包括在本發明之內。
本發明化合物(I)中較好的化合物，是如下通式(I-B)所包含的化合物

式中R5、G、T、X、Y和n有如上所述的含義。
更好的本發明化合物(I)是如下通式(I-C)所包含的化合物

式中R5′是也可以有氟取代的環丙基、2，4-二氟苯基或叔丁基，X′是氫原子、鹵原子或氨基，T′是CH、CF、CCl、C-OCH3、C-OCHF2或氮原子。
更具體地，可以列舉以下實施例記載的化合物。
此外，以下化合物及其生理上可接受的鹽也是本發明化合物(I)的較好形式7-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-8-氰基-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-8-溴-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-8-三氟甲基喹啉-3-羧酸。
本發明化合物(I)可以通過諸如以下所述的(a)氨基化反應、(b)水解反應和(c)閉環反應來制備。
(a)氨基化反應本發明化合物(I)、其酯及其鹽可容易地制備如下使以下通式(II)所示化合物、其酯或其鹽與以下通式(III)所示雙環胺化合物反應，當生成物中有硼螯合物部分存在時，使之水解，L-Pri(II)式中Pri有如上所述的含義，L是在Pri的7位或相當于7位的位置上與Pri結合的離去基團，但Pri所示的吡啶酮羧酸殘基中存在的羧基和氧代基也可以在這些基團之間形成硼螯合鍵；

式中R1、R2、R3、R4和n有如上所述的含義。
作為通式(II)中的離去基團L，可以列舉諸如鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、低級烷基磺酰氧基、烯丙基磺酰氧基等，其中較好的是氟或氯等鹵原子。
本反應可通過在惰性溶劑中，在10～180℃、較好在20～130℃，將化合物(II)和化合物(III)攪拌10分鐘～24小時、較好30分鐘～3小時來實施。作為溶劑，可以列舉水、甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。這些溶劑可以單獨使用，也可以混合物形成使用。
本反應一般是在酸受體的存在下，相對于化合物(II)而言使用當量乃至稍微過量的化合物(III)進行的。過量使用化合物(III)也可以兼備酸受體的作用。作為酸受體，較好的是諸如三乙胺或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、喹啉、甲基吡啶等有機堿或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿。
化合物(II)或者是已知的，或者是可以按照已知方法制備的。雙環胺化合物(III)都是新型的，其制備方法在以下敘述。
(b)水解反應本發明化合物(I)中的羧酸形態也可以借助于使以下通式(IV)所示的化合物發生水解反應來制備

式中U系指可通過水解轉變成羧基的基團，R1、R2、R3、R4、R5、n、G、T、X和D有如上所述的含義。
這里，作為可轉變成羧基的基團U的實例，可以列舉諸如酯、氰基、酰胺基、咪基或式-C(＝NH)-O-低級烷基所示的基團。
上述水解反應可以通過使所述化合物(IV)與水在適當溶劑中接觸來實施。本反應，在促進反應的意義上，通常是在酸或堿等催化劑的存在下進行的。作為能使用的酸催化劑，可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸或乙酸、三氟乙酸、甲酸、對甲苯磺酸等有機酸。作為堿催化劑，可以列舉氫氧化鈉或氫氧化鋇等金屬氫氧化物、碳酸鈉或碳酸鉀等碳酸鹽，還有乙酸鈉等。
作為溶劑，通常可以用水、但因化合物(IV)的性質而異，可以將乙醇、乙二醇二甲醚、苯、二噁烷等水混溶性有機溶劑與水一起使用。反應溫度通常可在0～150℃、較好在30～100℃的范圍內選擇。
本反應也可以借助，于在上述酸的存在下直接加熱化合物(IV)、然后加水來實施。
(c)閉環反應本發明化合物(I)還可以借助于使以下通式(V)所示化合物發生閉環反應來制備

式中L′是離去基團，R5″系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環烷基、苯基、雜環基(這些基團上還可以有取代基)，G′系指CH或氮原子，T″系指C-Z或氮原子，其中Z的以上所述的含義，R6系指低級烷基、烯丙基或芐基，R1、R2、R3、R4、n、X和D有以上所述的含義。
這里的離去基團L′，較好的是如以上對離去基團L所述那樣的基團，特別是氟或氯等鹵原子。
本閉環反應可實施如下在相對于化合物(V)而言1～3倍(摩爾)的堿如碳酸鉀或碳酸鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氟化鉀等的存在下，使化合物(V)與溶劑的混合物在30～150℃、較好在30～100℃攪拌1～6小時。作為溶劑，較好的是乙醇和二噁烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。
作為原料使用的化合物(V)同樣也是新型的，這可以按照諸如以下所示的反應式(1)來制備反應式(1)

式中R6′或者是氫原子，或者具有與上述R6相同的含義，R7與R8相同或不同，各系指低級烷基，R1、R2、R3、R4、R5″、R6、n、G′、T″、D、X、L和L′具有以上所述的含義。
用以上(a)、(b)或(c)中任何一種方法制備的本發明化合物(I)，在有氨基保護基的情況下，如果需要，可再進行水解反應或氫解反應以使該氨基保護基轉化成氫原子，從而導致本發明化合物(I)。
水解法氨基保護基脫除反應，可以像上述(b)法中所述的方法那樣實施。
而氫解法氨基保護基脫除反應，較好在溶劑中，在催化劑的存在下，用氫氣處理具有易氫解性氨基保護基的本發明化合物(I)這樣來實施，就可以轉變成該氨基保護基成為氫原子的本發明化合物。能用于本反應的催化劑，可以列舉諸如鉑、鈀、蘭尼鎳等。而作為溶劑，可以使用諸如乙二醇、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸、水等。本反應可以在60℃以下，通常在室溫實施。
當易氫解性氨基保護基是芐基、三苯甲基、芐氧羰基、對甲苯磺酰時，這樣的保護基也可以借助于在液氨中在-50～-20℃進行金屬鈉處理來脫除。
在上述(a)法中，作為原料使用的化合物(III)可制備如下例如，使如下通式(VI)所示化合物的保護基R11脫除而轉化成氫原子，然后，在R9和/或R10是能轉化成R3和/或R4的基團的情況下，使R9和/或R10轉化成R3和/或R4，

式中R9和R10或者分別具有與上述R3和R4相同的含義，或者是能轉化成這些基團的基團，R11是氨基保護基，R1、R2和n有以上所述的含義。
這里的氨基保護基R11，可列舉諸如以上所述的易氫解型氨基保護基或易水解型氨基保護基。當化合物(VI)的R1或R2是氨基保護基時，R11的氨基保護基應采用與R1或R2的氨基保護基性質不同的基團，以便于進行后面的反應。例如，當R1或R2的氨基保護基是叔丁氧羰基等易水解型氨基保護基時，R11較好選擇芐基或三苯甲基等易氫解型氨基保護基。
本脫除反應可通過使化合物(VI)發生以上所說明的氫解反應或水解反應來實施。
此外，對于R9和R10來說，作為“能轉化成R3和R4的基團”，可列舉諸如甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基，芐氧基、羧基、氨基甲酰基、羥亞胺甲基、亞芐基、環狀縮醛，二硫代縮醛等。
甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基可通過親核取代反應轉化成作為R3或R4的鹵原子或氰基、低級烷氧基。
芐氧基可通過氫解反應或水解反應轉化成作為R3或R4的羥基，羧基可在衍生成酰鹵化物之后通過用威爾金森復合物{RhCl[P(C6H5)3]3｝處理而轉化成作為R3或R4的鹵原子。
此外，氨基甲酰基或羥亞胺甲基可以通過用亞硫酰二氯或氯磺酰異氰酸酯處理而轉化成作為R3或R4的氰基，亞芐基可通過氧化反應、環狀縮醛可通過酸催化水解反應、二硫代縮醛可通過在氯化汞存在下的水解反應，分別轉化成作為R3或R4的氧代基。
要說明的是，化合物(VI)也是新型的，可通過諸如以下實施例I～III中所述的方法或參照這些方法的方法來制備。
這樣制備的本發明化合物(I)及其中間體化合物(III)可以按常法分離，精制。這些化合物因分離、精制條件而異，可能以鹽形式、游離形式、水合物形式等形態得到，但這些可以根據不同的目的相互轉化，從而制備目標形態的本發明化合物。
本發明的化合物(I)和(III)的立體異構體可以利用通常的方法例如分步結晶法、色譜法等相互分離，而旋光異構體則可以采用其本身已知的光學分離方法進行分離。
這樣得到的本發明化合物(I)及其鹽都是新型化合物，它們顯示優異的抗菌活性，有作為抗菌劑的價值。本發明化合物(I)及其鹽作為人體和動物用醫藥是不言而喻的，也可以作為魚病藥、農藥、食品防腐劑等來使用。
本發明化合物(I)的酯形態，盡管作為本發明化合物(I)中的羧酸形態的合成原料是有價值的，但當酯形態本身在活體內容易轉化成羧酸形態時能發揮與羧酸形態同等的作用效果，因而也可用作抗菌劑。
此外，本發明化合物(III)可用作本發明化合物(I)的直接中間體。
本發明的最佳實施形態然后，列舉以下數據來說明本發明化合物(I)在離體試驗和活體試驗中的抗菌活性。結果如表1中所示。表中數字是按照Chemotherapy，29(1)，76(1981)所述方法測定的，表示最小發育抑制濃度(MIC；μg/ml)。〔〕內的數字表示對小鼠全身感染癥的效果(ED50；mg/kg)。
對小鼠全身感染癥的效果(ED50；mg/kg)是給std-ddy品系雄性小鼠(體重約20g)每一只經腹腔內投入表1中所述的病原菌(活菌)5×103個使之感染，感染后立即及6小時后2次經口給藥試驗化合物的0.4％羧甲基纖維素懸浮液，從感染7日后的小鼠存活率按概率值法計算。
作為對照化合物，采用了市場上已作為優異抗菌劑銷售的吡哌酸和上述特開昭64-56673號公報的實施例6中公開的、如下結構的7-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。

表1抗菌活性

Ph-F22，4-二氟苯基 Me甲基如以上表1中所示，本發明化合物(I)無論在試管內(離體試驗)還是在動物實驗(活體試驗)中，都顯示優異的抗菌活性。尤其在活體試驗中，本發明化合物顯示出比對照化合物更優異的抗菌活性。
此外，本發明化合物(I)的毒性也是低的，可作為對包括人類在內的哺乳動物的抗菌劑，用于預防、處置哺乳動物的細菌性疾病。
本發明化合物(I)作為抗菌劑用于人體的情況下，其給藥量因年齡、體重、癥狀、給藥途徑等而異，但一般是每日5mg～5g，可一次或分數次給藥。給藥途徑無論經口還是非經口均可。
本發明化合物(I)可以以原藥形式對人體等給藥，但通常是以與藥物上可接受的添加劑一起配制的制劑形式給藥的。作為這樣的制劑，可以列舉錠劑(片劑)、液劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑等。這些制劑可以用通常的添加劑。按常法制備。例如，作為經口用的添加劑，可以使用淀粉、甘露糖醇、結晶纖維素、羧甲基纖維素Ca、水、乙醇等制劑領域常用且不與本發明化合物反應的載體或稀釋劑。作為注射用添加劑，可以列舉水、生理食鹽水、葡萄糖溶液、輸液劑等注射劑領域常用的添加劑。
此外，上述液劑或軟膏劑也可用于耳鼻咽喉科或眼科中的治療、處置。
以下列舉實施例更具體地說明本發明。實施例I～III涉及中間體(III)的制備方法，實施例1～16涉及目標化合物(I)的制備方法，實施例A是涉及制劑的實施例。
實施例I1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷(A)1-環丁烯-1-羧酸(J.Chem.Soc.，第3002頁，1953年)35.1g溶解在250ml二氯甲烷中，在室溫下向其中滴加二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液，直至紅色不再消失。在室溫攪拌1小時后蒸發出二氯甲烷，向所得到的粗生成物中加入四氫呋喃750ml、N-芐基-N-(甲氧甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(Chem.Pharm.Bull.，第33卷，第2762頁，1985年)93.4g、氟化銫10.9g和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(trimethylsilyltriflate)15.9g，在60℃加熱18小時。反應混合物冷卻到0℃，滴加15％氫氧化鈉水溶液350ml，在同溫度下攪拌30分鐘。分離取出有機層、干燥(無水硫酸鎂)后、減壓蒸出溶劑。所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)和重結晶(二異丙基醚)精制，得到3-芐基-1-二苯基甲氧羰基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷52.1g。熔點96-99℃1H-NMR(CDCl3)δ1.69-2.32(m，4H)，2.40-3.50(m，5H)，3.71(s，2H)，6.87(s，1H)，7.17-7.44(m，15H)IR(KBr)cm-11720MS(m/z)398(MH+)(B)上述(A)得到的化合物45.8g和20％氫氧化鈉水溶液92ml添加到甲醇700ml中，加熱回流5小時。冷卻后添加20％鹽酸中和，減壓濃縮。添加水和二異丙基醚、激烈攪拌，分取水層。用氯仿連續萃取，干燥(無水硫酸鎂)后，蒸出氯仿。所得到的粗生成物溶解在叔丁醇450ml中，添加二苯膦酰疊氮(DPPA)88.2g和三乙胺32.4g，加熱回流15小時。然后，在減壓濃縮之后添加乙酸乙酯，用10％氫氧化鈉水溶液洗滌2次。有機層干燥(無水硫酸鎂)后，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)和重結晶(正己烷)精制，得到3-芐基-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷17.6g。熔點69-70℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.50-1.77(m，1H)，2.03-2.45(m，5H)，2.60-2.80(m，1H)，2.73(d，1H，J＝9Hz)，3.01(d，1H，J＝9Hz)，3.68(s，2H)，4.73(br s，1H)，7.19-7.41(m，5H)IR(KBr)cm-13380，1685MS(m/z)303(MH+)(C)上述(B)得到的化合物5g溶解在乙醇100ml中，添加10％Pd/Clg，添加理論量氫氣。將催化劑濾出后，蒸出溶劑，得到的粗結晶用正己烷-二異丙基醚重結晶，得到1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷3g。熔點113-116℃1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.41(m，1H)，1.45(s，9H)，1.96-2.35(m，4H)，2.65-2.87(m，3H)，2.95-3.15(m，2H)，4.82(br，1H)IR(KBr)cm-13294，3185，2982，1692MS(m/z)213(MH+)實施例II1-甲胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷(A)3-芐基-1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷6.8g溶解在二氯甲烷20ml中，添加三氟乙酸50ml，攪拌3小時。反應液濃縮后，在冰浴冷卻下添加氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，蒸出氯仿。所得到的粗生成物溶解于甲酸47ml中，在冰浴冷卻下，用90分鐘時間滴加乙酸酐17g。加入冰水后，在冰浴冷卻下添加氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到3-芐基-1-甲酰胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷3.1g。1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.82(m，1H)，2.08-2.50(m，5H)，2.61-3.14(m，3H)，3.69(s，2H)，5.90(br，1H)，7.18-7.42(m，5H)，8.05(d，1H，J＝2Hz)IR(neat)cm-13270，3028，2940，2791，1659，1530MS(m/z)231(MH+)(B)上述(A)得到的化合物3.1g溶解在甲苯30ml中，添加氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的70％甲苯溶液20ml，加熱回流2小時。冷卻后，反應液在冰浴冷卻下徐徐添加到20％硫酸中，將不溶物濾出。向濾液中添加20％氫氧化鈉水溶液，使之達到pH11，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)精制，得到3-芐基-1-甲胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷1.97g。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.72(m，2H)，1.89-2.55(m，6H)，2.33(s，3H)，2.79(d，1H，J＝20Hz)，2.83(d，1H，J＝20Hz)，3.66(s，2H)，7.18-7.43(m，5H)IR(neat)cm-13270，2937，2788MS(m/z)217(MH+)，187(C)上述(B)得到的化合物1.95g溶解在乙醇30ml中，添加10％ Pd/C 0.4g、濃鹽酸2ml，在50℃添加理論量的氫氣。濾出催化劑，用乙醇洗滌，蒸出溶劑，殘留物中添加氫氧化鈉水溶液，使之達到pH 11，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到1-甲胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷0.96g。1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.45(m，1H)，1.77-3.00(m，10H)，2.38(s，3H)IR(neat)cm-13270，2942，1692實施例III1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷(A)3-芐基-1-二苯基甲氧羰基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷13g溶解在四氫呋喃100ml中，添加氯化鋰2.8g。分多次每次少量添加硼氫化鈉2.5g，然后徐徐添加甲醇30ml，在室溫下攪拌15小時。反應液減壓濃縮后，添加冰水，用乙酸乙酯萃取。添加10％鹽酸，激烈攪拌，然后分取水層。添加10％氫氧化鈉水溶液調至pH8，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶丙酮＝4∶1)精制，得到3-芐基-1-羥甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷5.4g。1H-NMR(CDCl3)δ1.64-2.19(m，6H)，2.28-2.80(m，4H)，3.52-3.77(m，4H)，7.18-7.43(m，5H)IR(neat)cm-13346，2934，2785MS(m/z)218(MH+)(B)上述(A)得到的化合物5.3g溶解在四氫呋喃200ml中，依次添加三苯膦7.1g、偶氮二羧酸二乙酯5.2g和二苯膦酰疊氮7.4g，在室溫下攪拌48小時。反應液減壓濃縮后，添加乙酸乙酯和10％鹽酸，激烈攪拌后分取水層。添加20％氫氧化鈉水溶液調至pH11，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到1-疊氮甲基-3-芐基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷5.4g。1H-NMR(CDCl3)δ1.65-2.26(m，6H)，2.39-2.52(m，1H)，2.80(d，1H，J＝9Hz)，2.81(d，1H，J＝9Hz)，3.37(d，1H，J＝20Hz)，3.43(d，1H，J＝20Hz)，3.64(d，1H，J＝16.5Hz)，3.71(d，1H，J＝16.5Hz)，7.18-7.44(m，5H)IR(neat)cm-12937，2787，2096MS(m/z)243(MH+)(C)上述(B)得到的化合物3.4g溶解在四氫呋喃70ml中，添加三苯膦5.9g，在50℃攪拌2小時。添加28％氨水溶液55ml，在50℃攪拌3小時。分取有機層，用二乙基醚萃取水層。向合并的有機層中添加1N鹽酸，激烈攪拌，然后分取水層。添加10％氫氧化鈉水溶液，調至pH 11，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物溶解在四氫呋喃100ml中。向其中添加草酸二叔丁酯7.7g，在室溫下攪拌15小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)和重結晶(正己烷)精制，得到3-芐基-1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷3.92g。熔點78-79℃1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.64-2.47(m，7H)，2.72(d，1H，J＝9Hz)，2.74(d，1H，J＝9Hz)，3.20(dd，1H，J＝23Hz，6Hz)，3.28(dd，1H，J＝23Hz，6Hz)IR(KBr)cm-13372，2972，2932，2797，1688，1530MS(m/z)317(MH+)，259(D)上述(C)得到的化合物2.9g溶解在乙醇60ml中，添加10％Pd/C0.6g，在50℃添加理論量的氫氣。濾出催化劑后蒸出溶劑，所得到的粗結晶用正己烷-二異丙基醚重結晶，得到1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷1.58g。熔點83-86℃IR(KBr)cm-13311，3192，2960，1720，1556實施例17-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷1.9g、1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.83g添加到吡啶15ml中，加熱回流4小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重結晶(乙酸乙酯-二異丙基醚)精制，得到0.99g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基〕-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔點211-215℃)。
(B)上述(A)得到的化合物0.97g溶解在35％氯化氫-乙醇溶液20ml中，在80℃加熱10分鐘。反應混合物減壓濃縮，添加乙腈和二乙基醚，濾取所析出的結晶。用CHP-20P柱色譜法(洗脫液水∶乙腈＝7∶3)精制，得到244mg標的物(熔點242-247℃(分解))。
實施例27-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·三氟乙酸鹽(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷1.22g、8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.96g和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯0.58g添加到乙腈20ml中，加熱回流3.5小時。
減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重結晶(乙酸乙酯-二異丙基醚)精制，得到0.96g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基〕-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔點200-202℃)。
(B)上述(A)得到的化合物0.94g溶解在二氯甲烷10ml中，添加三氟乙酸20ml，在室溫攪拌15小時。反應混合物減壓濃縮，添加乙腈和二乙基醚，濾取所析出的結晶。用乙腈洗滌，得到650mg標的物(熔點236-240℃(分解))。
實施例37-(1-氨基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸·三氟乙酸鹽(A)1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷1.07g、1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF2螯合物1.15g和三乙胺0.68g添加到二甲基亞砜18ml中，在室溫攪拌16小時。加水，用氯仿萃取，蒸出溶劑。向所得到的殘留物中添加80％乙醇-水300ml和三乙胺50ml，加熱回流3小時。反應混合物減壓濃縮，向殘留物中加水，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝100∶1)和重結晶(乙酸乙酯-二異丙基醚)精制，得到1.17g 7-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基〕-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(熔點211-213℃)。
(B)同實施例2(B)一樣進行，從上述(A)得到的化合物得到標的物(熔點230-235℃(分解))。
實施例4-11同實施例2一樣進行反應、處理，得到以下表2中所示的化合物。
表2

Boc叔丁氧羰基Ph-F22，4-二氟苯基Me甲基t-Bu叔丁基實施例12-16同實施例3一樣進行反應、處理，得到以下表3中所示的化合物。
表3

Boc叔丁氧羰基Me甲基實施例A錠劑的制法實施例1或2的化合物 250g玉米淀粉 54g羧甲基纖維素Ca 40g微晶纖維素 50g硬脂酸鎂 6g
上述成分與乙醇一起混合，用常法造粒、壓片，得到400mg重量的錠劑1000片。
產業上利用的可能性以上這樣的本發明化合物(I)可用作包括人類在內的哺乳動物的醫藥品(抗菌劑)，而本發明化合物(III)可用作化合物(I)的直接合成中間體。
權利要求
1.如下通式(I)所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，A-Pri(I)式中Pri是吡啶酮羧酸殘基，A系指在該吡啶酮羧酸的7位或相當于7位的位置上結合的、下式(C)所示的雙環氨基，
其中R1和R2可以相同或不同，各是氫原子、低級烷基或氨基保護基，R3和R4可以相同或不同，各是氫原子、鹵原子、氨基、羥基、氧代基、低級烷氧基或低級烷基，n系指0或1的整數。
2.權利要求1所述的有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，其中Pri是下式所示的吡啶酮羧酸殘基，
式中R5系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環烷基、苯基、雜環基(這些基團也可以有進一步取代)；G系指C-E或氮原子，其中E或者系指氫原子，或者與R5一起形成-S-CH(CH3)-所示的交聯；T系指C-Z或氮原子，其中Z或者系指氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基，或者與R5一起形成-O-CH2-CH(CH3)-所示的交聯；X系指氫原子、鹵原子、羥基、低級烷基或也可以有保護的氨基；D系指C-Y或氮原子，其中Y系指氫原子或鹵原子。
3.如下通式表示的權利要求1或2所述的有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，
式中n有權利要求1中所述的含義，R5、G、T、X和Y有權利要求2中所述的含義。
4.如下通式表示的權利要求1、2或3所述的有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，
式中R5′是也可以有氟取代的環丙基、2，4-二氟苯基或叔丁基，X′是氫原子、鹵原子或氨基，T′是CH、CF、CCl、C-OCH3、C-OCHF2或氮原子。
5.如下通式(III)所示的雙環胺化合物及其鹽，
式中R1、R2、R3、R4和n有權利要求1中所述的含義。
6.權利要求5所述的雙環胺化合物及其鹽，式中R1、R2、R3和R4都是氫原子，n是0。
7.抗菌劑，其特征在于含有如下通式(I)所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽作為有效成分，A-Pri(I)式中Pri和A有權利要求1中所述的含義。
8.抗菌組合物，其組成為如下通式(I)所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽和藥物上可接受的添加劑，A-Pri(I)式中Pri和A有權利要求1中所述的含義。
9.抗菌組合物的制備方法，其特征在于由如下通式(I)所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽和藥物上可接受的添加劑，A-Pri(I)式中Pri和A有權利要求1中所述的含義。
10.治療哺乳動物細菌性疾病的方法，其特征在于對哺乳動物施用如下通式(I)所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽，A-Pri(I)式中Pri和A有權利要求1中所述的含義。
11.權利要求1所述的通式(I)所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽的制備方法，其特征在于(a)使如下通式(II)所示化合物、其酯或其鹽與如下通式(III)所示雙環胺化合物反應，當生成物中有硼螯合部分存在時，使其水解，L-Pri(II)式中Pri有權利要求1中所述的含義，L是在Pri的7位或相當于7位的位置上與Pri結合的離去基團，但Pri所示吡啶酮羧酸殘基中存在的羧基和氧代基也可以在這些基團之間形成硼螯合鍵；
式中R1、R2、R3、R4和n有權利要求1中所述的含義；或者(b)使如下通式(IV)所示化合物水解，以使取代基U轉化成羧基，
式中U系指可通過水解轉化成羧基的基團，R1、R2、R3、R4和n有權利要求1中所述的含義，R5、G、T、X和D有權利要求2中所述的含義，或者(c)使如下通式(V)所示化合物發生閉環反應，
式中L′是離去基團，R5″系指低級烷基、低級鏈烯基、低級環烷基、苯基、雜環基(這些基團也可以有進一步取代)，G′系指CH或氮原子，T″系指C-Z或氮原子，其中Z有權利要求2中所述的含義，R6系指低級烷基、烯丙基或芐基，R1、R2、R3、R4、n、X和D有以上所述含義；然后，(d)當所得到的化合物中有保護基存在時，如愿意，可將其脫除；然后，如有必要，(e)當得到游離形態時使之轉化成鹽，而當得到鹽時使之轉化成游離形態。
12.權利要求5所述的通式(III)所示雙環胺化合物或其鹽的制備方法，其特征在于(a)將如下通式(VI)所示化合物的氨基保護基R11脫除而轉化成氫原子，然后，在R9和/或R10是能轉化成R3和/或R4的基團的情況下，使R9和/或R10轉化成R3和/或R4，
式中R9和R10或者分別具有與權利要求1中所述的R3和R4相同的含義，或者是能轉化成這些基團的基團，R11是氨基保護基，R1、R2和n有權利要求1中所述的含義；然后(b)當所得到的化合物中R1和/或R2是氨基保護基時，如愿意，可使之脫除；然后，如有必要，(c)當得到游離形態時使之轉化成鹽，而當得到鹽時使之轉化成游離形態。
全文摘要
本發明涉及通式A－Pri所示有雙環氨基取代的吡啶酮羧酸衍生物、其酯及其鹽,式中Pri是吡啶酮羧酸殘基,A系指在該吡啶酮羧酸的7位或相當于7位的位置上結合的、下式所示雙環氨基,式中R
文檔編號C07D401/00GK1175251SQ95197535
公開日1998年3月4日 申請日期1995年2月2日 優先權日1995年2月2日
發明者坂本正人, 千葉勝已, 富永幸雄, 南明 申請人:大日本制藥株式會社