本發明(ming)屬于有(you)機合成(cheng)領域，具體涉及一種2-乙酰氨(an)基-5-氯吡(bi)啶的合成(cheng)方法。
（二）
背景技術：
2-乙酰氨基-5-氯吡(bi)啶作(zuo)為一種(zhong)溴吡(bi)啶類衍生物，是有(you)機(ji)(ji)合(he)成的重要中間體，主要用于(yu)醫藥(yao)中間體，有(you)機(ji)(ji)合(he)成，有(you)機(ji)(ji)溶劑，也可應用于(yu)染料(liao)生產(chan)、農(nong)藥(yao)生產(chan)及(ji)香料(liao)等(deng)方面。
現(xian)有的溴吡(bi)啶的制備存在以下缺點：
（1）副(fu)產(chan)(chan)物(wu)較多(duo)，導致產(chan)(chan)品(pin)(pin)的色澤較深，難以精(jing)制提純。雖然可以用有機溶劑(ji)多(duo)次重(zhong)結晶，但品(pin)(pin)質仍(reng)然無(wu)法滿足高要求，而(er)且反(fan)復結晶導致產(chan)(chan)品(pin)(pin)收(shou)率低(di)，成本增加，操作繁(fan)瑣；
(2) 所使用的(de)化學(xue)還原法對設備的(de)腐(fu)蝕和環境的(de)污(wu)染都(dou)十分嚴重，目前已限制開(kai)發；
(3) 原料(liao)來源有限，價格(ge)昂貴，且操作較為(wei)麻煩(fan)。
上述問題均需(xu)要(yao)改(gai)進(jin)。
（三）
技術實現要素：
本發(fa)明為了彌補現(xian)有技(ji)術的不足，提供了2-乙酰氨(an)基(ji)-5-氯吡啶的合成方法(fa)，該合成方法(fa)操作(zuo)簡(jian)單、產(chan)率高(gao)，適用于實驗室及工業(ye)化生(sheng)產(chan)。
本(ben)發(fa)明是通過(guo)如下技術方案實現的：
一種2-乙酰(xian)氨基-5-氯吡啶(ding)的合(he)成方(fang)法，其特殊(shu)之處在于：包括以下步驟(zou)：
以2-氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶、乙(yi)酸酐為原(yuan)料，2-氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶，乙(yi)酸酐二(er)者物質的量之比為1:1.0-3.2，在適當(dang)的溶劑中，于50-110℃連(lian)續反應(ying)生成2-乙(yi)酰氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶粗產品，經提純后(hou)得到2-乙(yi)酰氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶純品。
本(ben)發明的2-乙(yi)酰氨(an)基-5-氯(lv)(lv)吡啶(ding)的合成方法(fa)，其(qi)特(te)征(zheng)在于：溶劑為異丙醇(chun)，正己烷，水，乙(yi)酸乙(yi)酯，乙(yi)醇(chun)，乙(yi)腈，叔丁(ding)醇(chun)，乙(yi)酸，二(er)氯(lv)(lv)甲烷，氯(lv)(lv)仿中的一種(zhong)或兩種(zhong)。
本發(fa)明(ming)的(de)2-乙(yi)酰氨(an)基-5-氯吡啶的(de)合成方法，其特(te)征在于：反應物(wu)與溶(rong)(rong)劑的(de)投料量為：m（2-氨(an)基-5-氯吡啶）：m（溶(rong)(rong)劑）=1:1.5-13，以上為重量之比。
本發(fa)明(ming)的2-乙酰(xian)氨基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于：提純步驟為(wei)加入萃取(qu)(qu)劑萃取(qu)(qu)，旋(xuan)轉蒸發(fa)濃縮(suo)，重(zhong)結晶(jing)。
本發明的(de)(de)2-乙酰氨基-5-氯吡啶的(de)(de)合成方法，其特征在(zai)于：重結晶(jing)的(de)(de)溶(rong)劑(ji)為所(suo)述重結晶(jing)溶(rong)劑(ji)為乙酸乙酯(zhi)/正己烷混合溶(rong)劑(ji)，乙酸乙酯(zhi)：正己烷=1:4，以上為體積(ji)比。
本發明的2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合(he)成方法，其(qi)特征在(zai)于(yu)：在(zai)50-110℃連續(xu)反應4-15個小時。
本發明2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成工藝及合成步(bu)驟如下：
本(ben)發明的(de)有益效(xiao)果：采用(yong)本(ben)發明制備2-乙酰氨基(ji)-5-氯吡啶，反應條件溫和，易(yi)于(yu)操作，對環境無任何污染，且產品質量穩(wen)定，純度高。
（四）具體實施方式
實施例1：
在50毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（1.29g，10mmol），乙酸酐（1.53g，15mmol）和乙醇12ml，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在75℃下攪拌反應12小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應完全，向反應液中加水，然后將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結晶得到純產品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率65.37%,純度98.61%（HPLC），核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:10.683(s,1H)，8.339(d,1H)，8.097(d,1H)，7.882(dd,1H)，2.095(s,3H)。
實施例2：
在(zai)50毫升(sheng)的(de)單(dan)口(kou)圓底燒瓶中加(jia)(jia)入2-氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)（1.29g，10mmol），乙(yi)酸(suan)(suan)酐(gan)（1.02g，10mmol）和叔丁(ding)醇(chun)10ml，開(kai)動磁力攪(jiao)拌(ban)器，反應(ying)瓶中的(de)混合物(wu)在(zai)75℃下(xia)攪(jiao)拌(ban)反應(ying)12小時。TLC和GC檢測確(que)定原(yuan)料2-氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)反應(ying)完全(quan)，向反應(ying)液(ye)(ye)中加(jia)(jia)水，然后將反應(ying)液(ye)(ye)抽濾(lv)(lv)，濾(lv)(lv)餅用(yong)乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯(zhi)：正己烷=1:4重結晶得到純產(chan)(chan)品2-乙(yi)酰(xian)氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)，濾(lv)(lv)液(ye)(ye)用(yong)乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯(zhi)萃取(qu)，旋(xuan)蒸除去萃取(qu)劑，得到粗產(chan)(chan)品，再用(yong)乙(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)酯(zhi)：正己烷=1:4重結晶得到純產(chan)(chan)品2-乙(yi)酰(xian)氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)，干燥后，計算收(shou)率65.30%,純度99.00 %（HPLC）。
實施例3：
在(zai)500毫(hao)升的單口(kou)圓底燒瓶(ping)中加入2-氨(an)基-5-氯(lv)(lv)吡啶（12.86g，100mmol），乙(yi)(yi)酸酐（15.30g，150mmol）和乙(yi)(yi)醇(chun)160ml，開動磁力攪(jiao)拌(ban)器，反(fan)應(ying)(ying)瓶(ping)中的混合物在(zai)75℃下(xia)攪(jiao)拌(ban)反(fan)應(ying)(ying)11小(xiao)時(shi)。TLC和GC檢測確(que)定原(yuan)料2-氨(an)基-5-氯(lv)(lv)吡啶反(fan)應(ying)(ying)完全，向反(fan)應(ying)(ying)液中加水，然后(hou)(hou)將反(fan)應(ying)(ying)液抽濾，濾餅用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯：正(zheng)(zheng)己烷=1:4重結晶(jing)得(de)到(dao)(dao)純(chun)(chun)產(chan)品(pin)2-乙(yi)(yi)酰(xian)氨(an)基-5-氯(lv)(lv)吡啶，濾液用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯萃(cui)取，旋蒸除去萃(cui)取劑，得(de)到(dao)(dao)粗(cu)產(chan)品(pin)，再用乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯：正(zheng)(zheng)己烷=1:4重結晶(jing)得(de)到(dao)(dao)純(chun)(chun)產(chan)品(pin)2-乙(yi)(yi)酰(xian)氨(an)基-5-氯(lv)(lv)吡啶，干燥后(hou)(hou)，計算收率(lv)70.38%,純(chun)(chun)度(du)99.53 %（HPLC）。
實施例4：
在500毫升的(de)單口圓(yuan)底燒瓶(ping)中(zhong)加(jia)入2-氨基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)（12.86g，100mmol），乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸酐（18.36g，180mmol）和乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)160ml，開動(dong)磁力攪拌(ban)器，反(fan)應(ying)瓶(ping)中(zhong)的(de)混合(he)物在80℃下攪拌(ban)反(fan)應(ying)10小時。TLC和GC檢測確(que)定原料2-氨基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)反(fan)應(ying)完全，向反(fan)應(ying)液中(zhong)加(jia)水，然后將反(fan)應(ying)液抽濾，濾餅用乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)：正(zheng)己(ji)烷=1:4重(zhong)結(jie)晶(jing)得(de)到純(chun)產(chan)品(pin)2-乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰氨基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)，濾液用乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)萃取，旋蒸除去萃取劑，得(de)到粗產(chan)品(pin)，再用乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)：正(zheng)己(ji)烷=1:4重(zhong)結(jie)晶(jing)得(de)到純(chun)產(chan)品(pin)2-乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰氨基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)，干燥(zao)后，計(ji)算收率76.39%,純(chun)度(du)98.74 %（HPLC）。
實施例5：
在(zai)1000毫(hao)升的(de)單口圓(yuan)底燒瓶(ping)中(zhong)加入2-氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)（25.71g，200mmol），乙酸(suan)酐（40.80g，400mmol）和(he)乙醇(chun)420ml，開動(dong)磁力(li)攪拌器，反(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)瓶(ping)中(zhong)的(de)混合物(wu)在(zai)80℃下(xia)攪拌反(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)10小時。TLC和(he)GC檢測確定(ding)原料2-氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)反(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)完全，向反(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)液中(zhong)加水，然后將反(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)(ying)液抽濾，濾餅用乙酸(suan)乙酯(zhi)(zhi)：正(zheng)己(ji)烷(wan)(wan)=1:4重結晶得到純產品2-乙酰氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)，濾液用乙酸(suan)乙酯(zhi)(zhi)萃取，旋蒸除去萃取劑(ji)，得到粗產品，再(zai)用乙酸(suan)乙酯(zhi)(zhi)：正(zheng)己(ji)烷(wan)(wan)=1:4重結晶得到純產品2-乙酰氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)，干燥后，計算收率(lv)83.92%,純度98.63 %（HPLC）。
實施例6：
在1000毫升的單口圓底燒瓶(ping)中加入2-氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶（25.71g，200mmol），乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)酐（44.88g，440mmol）和(he)乙(yi)(yi)(yi)(yi)腈420ml，開動磁力攪拌器，反應(ying)(ying)(ying)(ying)瓶(ping)中的混合物在80℃下攪拌反應(ying)(ying)(ying)(ying)10小(xiao)時。TLC和(he)GC檢測確定(ding)原(yuan)料2-氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶反應(ying)(ying)(ying)(ying)完全，向反應(ying)(ying)(ying)(ying)液中加水，然后(hou)將反應(ying)(ying)(ying)(ying)液抽濾(lv)，濾(lv)餅用乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)(yi)(yi)酯(zhi)：正(zheng)己(ji)烷=1:4重(zhong)結(jie)晶得到純產品(pin)2-乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶，濾(lv)液用乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)(yi)(yi)酯(zhi)萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗(cu)產品(pin)，再(zai)用乙(yi)(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)(yi)(yi)酯(zhi)：正(zheng)己(ji)烷=1:4重(zhong)結(jie)晶得到純產品(pin)2-乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)啶，干(gan)燥后(hou)，計算收率79.60%,純度(du)98.85 %（HPLC）。
實施例7：
在2000毫升的(de)(de)單口圓(yuan)底燒瓶中(zhong)加入2-氨(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡啶(ding)(ding)（64.28g，500mmol），乙(yi)(yi)酸(suan)酐（153g，1500mmol）和乙(yi)(yi)酸(suan)750ml，開動磁(ci)力(li)攪(jiao)(jiao)拌器(qi)，反(fan)應(ying)瓶中(zhong)的(de)(de)混合物在100℃下攪(jiao)(jiao)拌反(fan)應(ying)5小時。TLC和GC檢(jian)測確定原料2-氨(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡啶(ding)(ding)反(fan)應(ying)完全，向(xiang)反(fan)應(ying)液(ye)中(zhong)加水(shui)，然后將(jiang)反(fan)應(ying)液(ye)抽濾(lv)，濾(lv)餅用乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)：正己烷(wan)=1:4重(zhong)結晶(jing)得(de)(de)到純(chun)產(chan)品(pin)2-乙(yi)(yi)酰氨(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡啶(ding)(ding)，濾(lv)液(ye)用乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)萃取(qu)，旋(xuan)蒸除去萃取(qu)劑，得(de)(de)到粗產(chan)品(pin)，再用乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)：正己烷(wan)=1:4重(zhong)結晶(jing)得(de)(de)到純(chun)產(chan)品(pin)2-乙(yi)(yi)酰氨(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)吡啶(ding)(ding)，干(gan)燥后，計算收率73.28%,純(chun)度(du)99.17 %（HPLC）。
實施例8：
在2000毫升的單口圓底燒瓶中(zhong)(zhong)加入2-氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)(bi)啶（64.28g，500mmol），乙(yi)酸(suan)酐（163.20g，1600mmol）和(he)乙(yi)酸(suan)和(he)乙(yi)腈共(gong)580ml（其(qi)中(zhong)(zhong)乙(yi)酸(suan)300ml），開動磁(ci)力(li)攪(jiao)拌器，反(fan)應(ying)(ying)瓶中(zhong)(zhong)的混合物在100℃下(xia)攪(jiao)拌反(fan)應(ying)(ying)9小時。TLC和(he)GC檢測確定(ding)原(yuan)料2-氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)(bi)啶反(fan)應(ying)(ying)完全(quan)，向反(fan)應(ying)(ying)液(ye)中(zhong)(zhong)加水(shui)，然后將反(fan)應(ying)(ying)液(ye)抽濾，濾餅用(yong)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯：正(zheng)己烷=1:4重(zhong)結晶(jing)得(de)到(dao)純產品(pin)(pin)2-乙(yi)酰(xian)氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)(bi)啶，濾液(ye)用(yong)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得(de)到(dao)粗(cu)產品(pin)(pin)，再用(yong)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯：正(zheng)己烷=1:4重(zhong)結晶(jing)得(de)到(dao)純產品(pin)(pin)2-乙(yi)酰(xian)氨(an)(an)基(ji)(ji)-5-氯(lv)(lv)(lv)吡(bi)(bi)(bi)啶，干燥后，計算收率(lv)62.18%,純度98.72 %（HPLC）。
實施例9：
在(zai)50毫升(sheng)的單口圓底(di)燒瓶(ping)中加(jia)入2-氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)（10mmol），乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)酐(gan)（13mmol）和乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯2ml、乙(yi)(yi)(yi)醇14ml，開動(dong)磁力攪拌器(qi)，反應瓶(ping)中的混合(he)物在(zai)90℃下攪拌反應3小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)反應完全，向(xiang)反應液中加(jia)水(shui)，然后(hou)將反應液抽濾，濾餅用(yong)乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯：正己(ji)烷=1:4重結晶得(de)(de)到(dao)純產品(pin)2-乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)，濾液用(yong)乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯萃取(qu)，旋蒸除去萃取(qu)劑，得(de)(de)到(dao)粗產品(pin)，再用(yong)乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯：正己(ji)烷=1:4重結晶得(de)(de)到(dao)純產品(pin)2-乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)氨(an)基(ji)-5-氯(lv)吡(bi)啶(ding)，干(gan)燥(zao)后(hou)，計算(suan)收率80.5%,純度99.00 %（HPLC）。
實施例10
在50毫升的單(dan)口(kou)圓底燒瓶中加(jia)入2-氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)（10mmol），乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)酐(gan)（13mmol）和二氯(lv)甲烷15ml，開動磁(ci)力攪(jiao)拌器，反應(ying)(ying)瓶中的混合(he)物在50℃下攪(jiao)拌反應(ying)(ying)3小時。TLC和GC檢測(ce)確定原料(liao)2-氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)反應(ying)(ying)完(wan)全，向反應(ying)(ying)液中加(jia)水，然后將反應(ying)(ying)液抽濾(lv)，濾(lv)餅用乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯：正己烷=1:4重(zhong)(zhong)結晶(jing)得到純(chun)產品(pin)2-乙(yi)(yi)酰氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)，濾(lv)液用乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯萃(cui)取，旋蒸除去萃(cui)取劑，得到粗(cu)產品(pin)，再用乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯：正己烷=1:4重(zhong)(zhong)結晶(jing)得到純(chun)產品(pin)2-乙(yi)(yi)酰氨(an)基-5-氯(lv)吡(bi)(bi)啶(ding)，干燥后，計算收率78.1%,純(chun)度99.00 %（HPLC）。
本(ben)發(fa)明(ming)的原料(liao)比較易得，價格合理，同時制備反應(ying)中(zhong)沒(mei)有(you)(you)使用(yong)重金屬和腐蝕性氣(qi)體，反應(ying)溫和，對反映設備沒(mei)有(you)(you)特(te)殊的要(yao)求，普通的耐腐蝕設備即可生產(chan)，另外本(ben)發(fa)明(ming)反應(ying)條(tiao)件適中(zhong)，不會對環(huan)境造成任何污染。