專利名稱：新的及改進的無溶劑合成醚取代的被保護的單糖及其選擇性的水解的制作方法
技術領域：
本發明涉及無溶劑合成的醚取代的單糖及其通過選擇性水解形成的衍生物。
本發明涉及經濟的無溶劑合成的醚取代的單糖如阿米勃雷糖(amiprilose)，1，2-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖及其鹽酸鹽(阿米勃雷糖HCl)。
以前已經報導單糖具有免疫調節活性，特別是對于傳染型疾病。請參考Muchmore A.V.等人，Immunobiology 1981;158∶191-206;Rasanen L.，Cell Immunol 1981;58∶19-28;Brunda M.J.等人，Int J Cancer 1983;31∶373-9;和Nencioni L.等人，Infect Immun 1985;47∶534-9。其它幾種具有有效抗炎特性和低毒性的呋喃葡糖苷已被描述。請參考Tannenbaum J.等人，Prostaglandins 1979;17∶337-50;GoiA.等人.，Arzneimittelforschung 1979;29∶986-90;Jaques R.，Pharmacology 1977;15∶445-60;Riesterer L.等人.，Pharmacology 1970;3∶243-51;Jaques R.，Pharmacology 1970;4∶193-202;Kuzuna S.等人，Yakuri to Chiryo Aug 1974;2∶997-1010;Bianchi C.，Agents Actions 1981;11∶750-61;和Di Rosa M.，Arch Int Pharmacodyn Ther 1968;173∶162-72。醚取代的單糖及其治療活性已在U.S專利Nos.Re.30，354和Re.30，379中描述;其中公開的內容在這里合并作為參考。
已經報導醚取代的單糖阿米勃雷糖對于動物模型具有抗炎性質，它預示對人類具有抗風濕性疾病的效能，包括輔助關節炎，實驗性單關節關節炎以及Carageenan footpad edema(Carageenan 腳板水腫)。請參考Gordon P.，Inflammation，Mechanisms and Treatmant，Willoughby DA，Giroud JP，eds.，Baltimore University Park Press;1980∶169-80。其它初步研究表明阿米勃雷糖對Ⅱ型膠原關節炎具有抗風濕效應，并對培養的滑膜細胞有抗增生性能。請參考Kieval R.I.等人，Arthritis Rheum 1988;31∶71N。也已經報導該藥物顯示出免疫調節性能，包括macrophase stimulating effccts(macrophase刺激效應)。Morrison C.J.等人，Antimicrob Agents Chemmother 1984;26∶74-7;Hadden J.W.，Cancer Treat Rep 1978;62∶1981-5;和Hadden J.W.，等人，Int J Immunopharmacol 1979;1∶17-27。阿米勃雷糖也顯示出對于風濕性關節炎病人在T3勒姆氟酒茨(lumpho cytes)循環方面的效應、Weinblatt M.E.等人，J Rheumatol 1987;14∶859-60。近來，用阿米勃雷糖治療的病人表現出血清內白細胞素-2受體水平連續減少，該水平與臨床對疾病活性的測量的改進有關，而該疾病活性的臨床測量顯示了阿米勃雷糖可以減少病人對藥物反應時T細胞活性的可能性。
campen D.H.，等人，Arthritis Rheum.1983;31∶1358-64。最近阿米勃雷糖HCl已表現出治療風濕性關節炎是有效的。Riskin W.G.，等人Ann.Int.Med.1989;111∶455-465。
根據U.S.專利No2，715，121的方法，合成醚取代的單糖包括單糖衍生物的反應，該單糖衍生物羥基位置上被一個或多個有機基團保護，該羥基位置鄰接在被取代的位置。將被保護的單糖溶在一種有機溶劑如二噁烷，四氫呋喃或苯中，并與一個含有所需碳鏈長度和構型的鹵代的有機氨基化合物，在一種堿如氫氧化鈉的存在下反應。反應完成后，可以在特定條件下通過水解完成有選擇地除去一個或多個保護基。
用上述方法，通過第一個反應制備阿米勃雷糖HCl，即將1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖(DAG)，氯代-二甲氨基丙烷的鹽酸鹽，和氫氧化鈉的混合物在二噁烷中回流至少9-11小時，產生1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正丙基)-α，D-呋喃葡萄糖。在第一步中從開始反應物的制備到分離最終產物即產生一批二乙縮醛保護的己糖醚的總時間大約50小時。如果產物接著在水環境中水解以得到所需的阿米勃雷糖HCl，還需加上70小時。這樣，整個合成所需總時間約120小時。
U.S.專利No2，715，121的方法有幾個缺點。第一，需要大量時間合成和處理任何所需產品。第二，該方法使用二噁烷作溶劑，事實上該溶劑是有毒的，而且僅在化工廠特定范圍內允許使用它。第三，在合成阿米勃雷糖中使用的氨基取代的烷基鹵化物的鹽酸鹽。如氯代-二甲氨基丙烷鹽酸鹽(DMCPHCl)比相應的游離堿貴得多。最后，現有技術中該方法需要處理含有昂貴二噁烷的廢物，每升大約需花費$1.50-$3.50。
現有技術中的方法選擇水解步驟也增加了大量時間。水解在溶劑中回流一般進行大約2-4小時。該水解的水溶液介質需調節pH，結果產生無機鹽如NaCl，同時沉淀出阿米勃雷糖HCl，和含有雜質的產品。該方法常常需要一系列步驟，其中包括濃縮母液及為了獲得滿意的產量而收集沉淀產品。另外，在作為藥物使用之前，常常需要研磨該產品使其成為粉末。
申請日1990.10.1及共同轉讓Greenwich Parmaceuticals，Inc的懸而未決U.S專利申請號07/433，460公開了一種固相Williamson′s合成二縮醛保護的環己糖醚。該方法包括在固相中，將一種部分縮醛保護的己糖其中在己糖1位羥基未被保護，和過量的無水氫氧化鈉摻合在一起的步驟。將摻合物在一定溫度下和一段時間內反應，以使其形成水和在未保護糖的位上形成一個己糖鈉鹽。事實上通過反應形成的所有水已被除去。將剩下的己糖鈉鹽產物和未反應的，過量的氫氧化鈉摻合物與烷基鹵化物或取代的烷基鹵化物混合以便己糖鈉鹽與烷基鹵化物或取代的烷基鹵化物縮合。縮合反應在一定溫度下進行，足以使其產生醚取代的己糖單糖和一個鹵化鈉。最后，除去鹵化鈉產生純的醚取代的己糖單糖。然后將該產物進行選擇性水解以除去保護基。
本發明目的是提供一種合成醚取代的單糖，特別是二縮醛保護的環己糖醚的經濟方法。該經濟方法不使用有機溶劑，減少了反應時間，去掉了乏味和冗長的處理過程并且也完全消除了在現有技術方法中產生的昂貴的有機溶劑廢物。
本發明目的之二是提供一種生產高產率高純度的醚取代單糖的方法。
本發明的第三個目的是提供一種允許醚取代縮醛保護的單糖合成和選擇水解成為其它有用的治療劑的方法。
本發明前兩個目的和其它優點是通過合成醚取代的縮醛保護的單糖無溶劑方法來實現的，該方法包括下列步驟1)混合，在無溶劑存在下，部分縮醛保護的，1位未保護的單糖，一種烷基鹵化物，和一種無水堿金屬堿(alkali base)。
2)加熱混合物至足以引起混合物反應的溫度;
3)保持該混合物在一個適當溫度一段時間足以使其形成一種醚取代的，縮醛保護的單糖并除去產生任何的水;
4)從該混合物中除去任何未反應的烷基鹵化物;
5)從混合物中回收醚取代的縮醛保護的單糖產品。
實現本發明第三個目的是通過利用上述無溶劑合成然后進行有選擇地水解醚取代的縮醛保護的單糖產品，以便除去一個或多個縮醛保護基的方法來完成的。
根據本發明，合成醚取代的單糖，特別是縮醛保護的環己糖醚的方法是一種無溶劑合成法。不用溶劑作為反應介質。如果在室溫反應物之一是液體的，那么該液體僅在開始未加熱的混合物中存在。
將反應物混合，加熱至足以引起反應至發生，反應的溫度，然后由于反應放熱的特點，反應達到第二個溫度。該反應保持在第二個反應溫度一段時間，足以使其形成所要的醚取代的縮醛保護的單糖。該方法的起始原料為部分縮醛保護的，至少在1位未保護的單糖，一種烷基鹵化物和一種無水堿金屬堿。
在本發明中所用單糖可以是以任何已知的醛糖或酮糖衍生而來的。本發明方法可以使用任何含有一個或多個游離羥基的單糖。例如，根據這里公開的方法，任何含有一個或多個游離羥基的戊糖，己糖或庚糖在每個羥基上都將進行醚取代。任何普通技術人員都將理解為了在游離羥基上獲得所需數量的醚取代物如何調節反應物的化學計量。
在本發明方法中，優選使用部分縮醛保護的，僅在1位未保護的，即僅含有一個游離羥基的己糖單糖。然而這個方法的應用完全是一般化的，不限于這些己糖。關于優選的起始原料，將在下面更詳細的描述該方法。
各種己糖的構型是本領域技術人員眾所周知的，有關這個問題可以在多種參考書中得到。例如，請參考Textbook of Biochemistry，4th Edition，West等人著(1966)及the Monosaccharides Stanek Cerny，Kocourek和Pacak著(1963)。例如，現有技術公開了還原己糖的所有八個開鏈異構體。一個己糖單糖也可以選用五元環呋喃糖半縮醛環狀結構或六元環吡喃糖半縮醛環狀結構。在本發明方法中呋喃糖環狀結構一般是優選的。在實現發明中可以使用任何D-型或L-型己糖，但是通常優選使用D-型。
根據本發明的優選方法，己糖可以在任何可得到的羥基基團上被醚單取代并在一個或多個剩下的羥基被衍生。在特定單糖衍生物的某個位置的取代物將產生有治療活性和有用的化合物。例如1，2-O-異亞丙基-D-呋喃葡萄糖的3-O-位取代物和1，2-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖的6-O-位取代物或1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖都產生特定價值的化合物。
在室溫二縮醛保護的己糖一般以固體形式產生。在U.S.專利No2，715，121和4，056，322描述了各種保護方法，其中公開的內容在這里合并作為參考。實際上，其中的醛或酮與相鄰或鄰近單糖碳鏈上羥基反應，己糖可以在許多位被保護，例如，1，2-和/或5，6-位。在1，2∶5，6-保護的己糖中，碳1和碳4形成環，余下碳3游離加以醚化;在1，2∶3，5-保護的己糖中，碳1和碳4形成環，余下碳6游離加以醚化;及在1，2∶4，5-保護的己糖中，碳2和碳6形成環，余下碳3游離加以醚化。這樣，1，2∶5，6-保護的己糖可以形成3-O醚，1，2∶3，5-保護的己糖可以形成6-O醚，及1，2∶4，5-保護的己糖也可以形成3-O醚。盡管為了方便丙酮是優選的，但是所選擇的特別保護的化合物或衍生法并不重要，只要它不影響本發明的合成方法即可。
下列公開的內容即本領域普通技術之一可以作為常規方法測定。
最優選的縮醛保護的己糖單糖起始原料是1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖(DAG)，DAG是在碳3位羥基未被保護。
烷基鹵化物的起始原料可以是含有1-12個碳原子的取代的或未取代的烷基鹵化物，可以是直鏈的或支鏈的，環基或芳基。優選的烷基包括正-丙基、庚基、芐基和苯基丙基。在常溫下鹵化物起始原料一般是液體。含有一個好的鹵化物離去基團的任何烷基鹵化物都可以用于本發明，優選的是氯化物或溴化物。
優選的取代的烷基鹵化物起始原料是氨基取代的烷基鹵化物。氨基取代物選自仲胺，叔胺和環胺。優選的氨基-取代的烷基鹵化物用作游離堿，使用該游離堿節省了大量成本，因此優于現有技術中使用氨基取代烷基鹵化物的酸式鹽的方法。特別優選的取代的烷基鹵化物是氯代二甲氨基丙烷(DMCP)。
其它優選的取代的烷基鹵化物是含有羥基或氰基的烷基鹵化物。其中特別優選的化合物是氯丙醇和氯丙腈。
無水堿金屬堿可以是任何堿或堿土堿。優選的堿是氫氧化鈉。優選使用堿是干薄片形式。
在本發明實際應用中，優選將一種縮醛保護的單糖與超過化學計量的烷基鹵化物和過量的干堿混合。較優選的，大約使用過量0.1-0.2摩爾的烷基鹵化物和過量2摩爾的堿。過量的烷基鹵化物保證了完全反應，而過量的堿增加了反應速度。例如，根據下列反應進行無溶劑合成
其中R＝被烷基、氨基烷基、芐基或苯丙基取代的烷基X＝Cl或Br。
(Ⅱ)其中R＝被烷基、氨基烷基、芐基或苯丙基取代的烷基。
X＝Cl或Br。
當反應開始時將這些反應混合物加熱至第一個反應溫度。由于反應是放熱的，一旦反應開始則反應溫度將增加到一個水平直到進行反應完全。例如，當單糖是DAG和烷基鹵化物是DMCP時，該反應一般在約80℃開始，然后升溫至約110℃-120℃到反應進行完全。當DAG與溴庚烷反應時，開始溫度大約為110℃，由于反應放熱的特點，反應溫度將達到約135℃。沒有限制確切的起始溫度，它將依賴于特定的反應物，但必須足以使反應開始以便達到第二個反應溫度并且使反應能夠進行完全-即實際上所有的單糖反應點都已經反應。
由于反應放熱的特點，只需加熱反應物至使反應開始的起始溫度，然后反應溫度將自然地升至適合反應進行完全的第二個溫度。對于本領域的普通技術人員，其它的方式和方法，加熱反應物完成所希望反應是很明顯的。
總之，完全轉化所需的反應時間僅約30-120分鐘。反應時間一般依賴批量的大小，但在大規模生產時，反應時間達到某種程度的穩定。例如，將30g DAG，13.2g氫氧化鈉(薄片)和14.8g DMCP游離堿的混合物首先加熱至約80℃，然后升至約120℃需要反應時間約30分鐘。當批量從30g DAG增加到260g DAG時，反應時間增加至約2小時。在同樣條件下，當使用1kg DAG時，發現完全轉化，反應時間是2小時。即使使用4kg DAG，反應時間仍為2小時。因此，本發明方法意味著節省大量時間，而優于現有技術中需要加熱反應物在二噁烷中回流至少9-11小時的方法。
反應式(Ⅰ)和(Ⅱ)說明水也是無溶劑反應的產物。本發明的優點是從所需產品中基本上除去所形成的水，除水方式是通過保持反應產物在反應溫度下以足夠的時間以完成反應和除去水。除去水可以通過簡單蒸發。優選的反應可以在減壓下進行，便于除去水蒸氣。在醚取代產物的分離和進一步反應中除去產生的水是很重要的。
當反應完成后，也可以從反應混合物中除去任何過量的烷基鹵化物。優選在減壓下除去烷基鹵化物。如果需要有效地除去過量的烷基鹵化物，可以利用加熱或不加熱。這種實驗方法在本領域普通技術人員水平之內。
從反應混合物中回收最終醚取代的二縮醛保護的產品優選通過在與水不溶混的有機溶劑中溶解該產品來進行。優選溶劑是己烷。其它適合的溶劑是乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等。所用溶劑量為足以溶解所有醚取代的產品，留下任何未反應的堿和不需要的鹽產品作為固體沉淀。然后可以過濾溶液并向濾液中加入水，以產生一種含有分離的水相和分離的有機相的溶液。任何額外過量的堿或鹽也被除到水相中。然后分離兩相，水相下沉而有機相用干燥劑干燥。使用在有機合成中眾所周知的標準干燥劑。無水MgSO4或Na2SO4是優選的干燥劑。
再過濾所得有機相溶液，以便除去干燥劑，并通過常規技術除去有機溶劑，優選使用在減壓下加熱或不加熱，產生所需產品為粘性液體。
無溶劑合成法的優點在于可以通過氣相色譜法和/或薄層色譜法進行有效地監測。即可以監測起始原料的消失，也可以監測產生產物的量。
本發明無溶劑合成法可用于制備下列化合物，但不僅限于此1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-庚基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-芐基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-(正-丁基)-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-1′-(3′-苯基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基異丁基)-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶3，5-二-O-異亞丙基-6-O-(正-庚基)-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶3，5-二-O-異亞丙基-6-O-芐基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-芐基-α，D-呋喃葡萄糖;
1，2∶4，5-二-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-D-吡喃果糖。
本發明也涉及從部分保護的醚取代的己糖單糖上用約1當量的水和酸化的醇環境中進行選擇性水解以除去1個或多個保護基。可以使用任何醇如甲醇，乙醇或丙醇等。優選的是乙醇。可以使用任何強酸如過氯酸，HClO4或鹽酸HCl。優選的是HCl。酸的用量應該是每體積醇的10-50%，合成阿米勃雷糖HCl優選的是在20%HCl的乙醇中。使用另一種酸應該產生同樣的H+濃度。優選的酸化的醇為乙醇-HCl。
根據一般的已知方法，醚取代的縮醛保護的單糖，其中醚取代基不含氨基的取代物，選擇性水解可以進行。從無溶劑合成中分離產品首先將其溶在醇溶劑，優選乙醇中，并冷卻至約0-10℃。然后將酸化的醇，優選30%HCl的乙醇或30%HClO4的乙醇，加到該溶液中。水解完成之后，中和反應物，優選用碳酸鉀水溶液，除去溶劑，剩下一種固體或一種油。產品用合適的溶劑如乙酸乙酯或乙醚，加入足夠數量的溶劑以便溶解所有水解產品，留下任何不需固體鹽。然后過濾該溶液并除去溶劑，產生所需選擇性水解產品，一般為一種粘性液體。
當選擇性水解包括含氨基的醚取代的縮醛保護的單糖時，首先中和氨基，然后再加入酸以完成水解。水解產生所需產品為酸式鹽形式，然后從溶液中沉淀出來為一種結晶固體。因此，優點是除去每摩爾保護基大約用2摩爾的水。當過量水存在時，選擇性水解增加了產品在酸化的醇介質中的溶解，并且不容易回收。這樣，總產量也會減少。
本發明在水解方面有許多優點，特別是關于含氨基化合物的水解。在現有技術的方法中，反應發生在回流溶劑中，并且反應介質需調節pH。調節pH導致產生無機鹽，如氯化鈉。這些鹽隨著選擇性水解產品一起結晶出來，因此污染產品。相反，本發明水解可以容易地在低溫下如冰浴或室溫進行，比現有技術轉化速度快，而且能夠直接得到所需產品而無需附加處理。用本方法，可以在水解期間從溶液中結晶出選擇性水解產品如阿米勃雷糖HCl，并且容易用過濾收集。所需要的后處理只是用醇洗滌結晶產品并真空干燥。用本發明方法，產品純度一般超過99.4%，產量比其它已知制備法相類似或更好。
這種新水解方法意想不到的效果之一是阿米勃雷糖HCl的結晶是很精細的。現行制備方法在藥用之前需要一個研磨步驟以形成粉末產品。使用本方法可以避免研磨。此外，在現有技術的方法中需要多步處理阿米勃雷糖HCl，獲得90%產率。而在本方法中在第一步處理中就可獲得純阿米勃雷糖HCl的產率為96%。
本發明方法不限于除去單個保護基。如果需要也可以通過進一步水解除去所保留的一個或多個保護基。
用本發明的整個方法，從DAG(包括無溶劑合成及一系列水解)開始到合成醚取代的，單糖阿米勃雷糖HCl的時間從現有技術約120時間減少到48小時。這個時間也包括干燥最終產品的12小時，因此，每批凈節省72小時。根據本發明通過下列反應路線說明阿米勃雷糖HCl的全部合成
用下列實施例說明本發明，但不限于此。
實施例11，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖的無溶劑合成將30g 1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖(DAG)，13.2g無水NaOH薄片14.8g游離堿氯代-二甲氨基丙烷(DMCP)等反應物在燒瓶中一起混合，起始加熱至80℃。然后反應溫度增加至120℃，并保持在該溫度約2小時。通過GC和TLC監測反應程度。反應完成后，在減壓下除去過量的DMCP。將產品殘余物溶在100ml己烷中，并過濾。然后加水(用2次25ml洗滌液)到濾液中，分離兩相并用無水MgSO4干燥有機相。然后除去溶劑得到一種粘性液體。1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙)-α，D-呋喃葡萄糖的產率為85-98%，純度大于97%。該產品可以用實施例2的方式直接進行選擇性水解反應。
實施例2用乙醇-HCl通過選擇性水解合成阿米勃雷糖HCl，1，2-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖鹽酸化物向裝有2.5kg 1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-3-O-3′-(N′，N′-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖(在實施例1中得到的)和5L無水乙醇的燒瓶中加入1250ml 20%HCl的乙醇，以保持反應燒瓶溫度在20-25℃的速度加入。接著中和，加入250ml水并混合物在同樣的溫度下攪拌15分鐘。然后將另外1.8L20%HCl的乙醇加入燒瓶約10-15分鐘后溶液混濁，繼續攪拌1.5-2小時。過濾收集所形成的固體，分批用冷的乙醇洗滌所得固體。從DAG開始(實施例1)，純化合物的總產率為90-96%，純度大于99.4%
權利要求
1.一種無溶劑合成醚取代的，縮醛保護的單糖的方法，包括下列步驟混合，在無溶劑存在下，部分縮醛保護的，1位未保護的單糖，一種烷基鹵化物，和一種無水堿金屬堿；加熱所說混合物至足以使其反應的溫度；保持所說混合物在一個適當的溫度，一段時間足以使其形成一種醚取代的，縮醛保護的單糖并除去產生的任何水；從所說混合物中除去任何未反應的烷基鹵化物；和回收所說醚取代的，縮醛保護的單糖。
2.根據權利要求1的方法，其中在所說混合步驟中的烷基鹵化物的用量超過所說烷基鹵化物的化學計量，所說無水堿金屬堿的用量超過所說無水堿金屬堿的化學計量。
3.根據權利要求2的方法，其中所說烷基鹵化物過量0.1-0.2摩爾，所說無水堿金屬堿過量2摩爾。
4.根據權利要求3的方法，其中所說部分縮醛保護的單糖是1，2∶5.6-二-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖，所說烷基鹵化物是氯代-二甲氨基丙烷，所說無水堿金屬堿是氫氧化鈉;
5.根據權利要求1的方法，其中所說部分縮醛保護的單糖是己糖單糖。
6.根據權利要求5的方法，其中所說部分縮醛保護的單糖是1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖或1，2∶3，5-二-O-異亞丙基α，D-呋喃葡萄糖。
7.根據權利要求1的方法，其中所說部分縮醛保護的單糖是1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖，所說烷基鹵化物是氯代-二甲氨基丙烷，所說無水堿金屬堿是氫氧化鈉;
8.根據權利要求1的方法，其中所說烷基鹵化物是一個氨基取代的烷基鹵化物。
9.根據權利要求1的方法，其中所說烷基鹵化物是溴庚烷，溴丁烷，苯基溴丙烷，氯丙醇或氯丙腈。
10.根據權利要求1的方法，其中從所說混合物中除去任何未反應的烷基鹵化物是在減壓下完成。
11.根據權利要求1的方法，其中所說回收步驟進一步包括下列步驟將所說醚取代的，縮醛保護的單糖溶在一種有機溶劑中，該溶劑是與水不混溶的;從所得溶液中分離所有固體;用水洗滌所說溶液，產生一種含有分離的水相和分離的有機相的溶液;從有機相中分離水相;用干燥劑干燥有機相;除去所說干燥劑;及除去所說有機溶劑。
12.根據權利要求4的方法，其中所說回收步驟進一步包括下列步驟將所說醚取代的，縮醛保護的單糖溶在一種有機溶劑中，該溶劑是與水不混溶的;從所得溶液中分離任何固體;用水洗滌所說溶液，產生一種含有分離的水相和分離的有機相的溶液;從有機相中分離水相;用干燥劑干燥有機相;除去所說干燥劑;及除去所說有機溶劑。
13.一種無溶劑合成醚取代的單糖的方法，包括下列步驟混合，在無溶劑存在下，一種部分縮醛保護的，1位未保護的單糖，一種烷基鹵化物和一種堿金屬堿;加熱所說混合物至足以使其反應的溫度;保護所說混合物在一個適當的溫度一段時間足以使其形成一種醚取代的，縮醛保護的單糖并除去產生的任何水;從所說混合物中除去任何未反應的烷基鹵化物;回收所說醚取代的，縮醛保護的單糖;和有選擇地水解所說醚取代的，縮醛保護的單糖。
14.根據權利要求13的方法，其中所說回收步驟進一步包括下列步驟將所說醚取代的，縮醛保護的單糖溶在一種有機溶劑中，該溶劑與水不混溶;從所得溶液中分離任何固體;用水洗滌所得固體產生一種含有分離的水相和分離的有機相的溶液;從有機相中分離水相;用干燥劑干燥有機相;除去所說干燥劑;及除去有機溶劑。
15.根據權利要求14的方法，其中所說烷基鹵化物是一種氨基取代的烷基鹵化物。
16.根據權利要求15的方法，其中所說有選擇性水解是用2摩爾當量的水在20%HCl的乙醇環境中進行的。
17.根據權利要求16的方法，其中進一步包括用醇洗滌選擇性水解產生的步驟;及干燥所說產物。
18.根據權利要求14的方法，其中在所說混合步驟中的烷基鹵化物的用量超過所說烷基鹵化物的化學計量，所說無水堿金屬堿的用量超過所說無水堿金屬堿的化學計量。
19.根據權利要求14的方法，其中所說烷基鹵化物過量0.1-0.2摩爾，所說無水堿金屬過量2摩爾。
20.根據權利要求19的方法，其中所說部分縮醛保護的單糖是1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖，所說烷基鹵化物是氯代-二甲氨基丙烷，所說無水堿金屬堿是氫氧化鈉。
21.根據權利要求10的方法，其中在所說混合步驟中所說烷基鹵化物的用量是超過所說烷基鹵化物的化學計量，所說無水堿金屬堿的用量超過所說無水堿金屬堿的化學計量。
22.根據權利要求10的方法，其中所說烷基鹵化物過量0.1-0.2摩爾，所說無水堿金屬過量2摩爾。
全文摘要
一種無溶劑合成醚取代的，保護的單糖的方法，包括下列步驟1)混合，在無溶劑存在下，部分保護的，1位未保護的單糖，一種烷基鹵化物或一種取代的烷基鹵化物，和一種無水堿金屬堿；2)加熱混合物至足以使混合物反應的溫度；3)保持混合物在一個適當的溫度下一段時間足以使其形成醚取代的被保護的單糖，并除去產生的任何水；4)從混合物中除去任何未反應的烷基鹵化物或取代的烷基鹵化物；5)從混合物中回收醚取代的，被保護的單糖產物；及任意的，6)有選擇地水解醚取代的被保護的單糖產物以便除去一個或多個縮醛保護基。
文檔編號C07H15/04GK1065068SQ9210142
公開日1992年10月7日 申請日期1992年2月19日 優先權日1991年2月20日
發明者A·K·蘇德山 申請人:格林威治制藥有限公司