專利名稱：一種雷美替胺關鍵中間體新的制備方法
技術領域：
本發明屬于化工制藥技術領域，涉及一種雷美替胺關鍵中間體鹽酸鹽新的制備方法。雷美替胺(ramelteon)，化學名(S)-N_[2_ (1，2，6，7_ 四氫 _8H_ 茚并[5，4_b]呋喃-8-基)]丙酰胺，結構式如下，由日本Takeda公司研發，2005年9月獲美國FDA批準上市。它是一種新型褪黑素受體激動劑，能選擇性激動褪黑激素1型受體和2型受體(MT1、 MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快動眼睡眠(REW)，有助于調節睡眠周期，改善睡眠質量，是首個不作為特殊管制的非成癮性失眠癥治療藥物。
權利要求
1. 一種雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4_b]呋喃_8_基)乙胺鹽酸鹽⑴的制備方法，其特征在于1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃_8_酮(II)與氰基乙酸(III)在催化劑作用下脫水縮合、受熱脫羧得化合物(IV)；化合物(IV)不經分離純化直接氫化、成鹽得到雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)，其反應式如下
2.根據權利要求1所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5，4_b] 呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽⑴的制備方法，其中化合物(II)與化合物(III)的反應摩爾比為 1 0. 8 3. 5。
3.根據權利要求1所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5，4_b] 呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽⑴的制備方法，其中化合物(II)與化合物(III)反應的催化劑為有機酸如乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、煙酸、異煙酸、脯氨酸，或有機堿如二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪，或鹽類如乙酸銨，磷酸氫二銨、磷酸鉀、氟化鉀。
4.根據權利要求1所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5，4_b] 呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)的制備方法，其中化合物(II)與化合物(III)在溶劑中反應， 所選溶劑為醇類如甲醇、乙醇、異丙醇，或苯類如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚，或其他易溶于水的溶劑如乙腈、丙酮、四氫呋喃、DMF、乙酸。
5.根據權利要求1所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5，4_b] 呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽⑴的制備方法，其中化合物(II)與化合物(III)的反應溫度為 20 150 。
6.根據權利要求1或3所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5， 4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽⑴的制備方法，其中化合物(II)與化合物(III)反應中， 化合物(II)與催化劑的摩爾比為1 0.05^-2 ^
7.根據權利要求1所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5，4_b] 呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)的制備方法，其中化合物(IV)轉化為化合物(I)的反應中，化合物(IV)先在含氨的醇類介質中在阮內鎳的存在下用氫進行還原，然后加鈀碳催化氫化， 最后用鹽酸或通氯化氫氣體將其轉化成鹽。
8.根據權利要求1或7所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5， 4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)的制備方法，其中化合物(IV)氫化在20 80°C進行。
9.根據權利要求1或7所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5， 4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)的制備方法，其中化合物(IV)氫化催化劑為阮內鎳，5% 或10%鈀碳。
10.根據權利要求1或7所述的雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7_四氫-8H-茚并[5， 4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)的制備方法，其中化合物(IV)氫化后用鹽酸或通氯化氫氣體將其轉化成鹽，優選通入氯化氫氣體成鹽。
全文摘要
本發明公開了一種雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)新的制備方法，其特征在于1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)與氰基乙酸(III)在催化劑作用下脫水縮合、受熱脫羧得化合物(IV)；化合物(IV)不經分離純化直接氫化、成鹽得到雷美替胺關鍵中間體2-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺鹽酸鹽(I)。本發明提供了一種雷美替胺關鍵中間體鹽酸鹽(I)新的制備方法，該方法使用價廉易得的氰基乙酸(II)，收率高，操作簡便，成本低，污染少，適合工業化生產。
文檔編號C07D307/93GK102432571SQ20111035783
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月14日 優先權日2011年11月14日
發明者李昂, 江傳亮, 潘瑜群, 鐘永剛, 陳國華 申請人:中國藥科大學